BIOKIMIA SISTEM KARDIOVASKULER by: dr.

Agnes Kwenang TIK: Mahasiswa mampu menjelaskan regulasi metabolic otot jantung Mahasiswa mampu menjelaskan fungsi biomarker jantung dan proses trombosis

Sub pokok bahasan: Mekanisme umum pengaturan metabolic 1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. Regulasi glikolisis Regulasi lipolisis Regulasi turnover protein Regulasi lipoprotein Biomarker enzim jantung Biomarker non enzim jantung Proses terjadinya trombosis asal lesi arterosklerosis

Biomarker jantung dan trombosis

MITOCHONDRIA Organel subseluler dengan membrane berlapis dua Fungsi: mengubah energi makanan energi kimia (ATP) Sintesis ATP : . aerobic melalui reaksi oksidasi sempurna asam-asam

organic CO2 + H2O =derivate senyawa sederhana (hasil metabolisme KH + Lemak) Asam asetat sebagai ACETYL CoA yang oksidasinya memerlukan oksigen molekuler. Jaringan2 berkemampuan oksigenasi yang tinggi = JANTUNG mengandung sel dengan mitokondria berjumlah besar. Di dalam mitokondria berlangsung reaksi biokimia yang kompleks

OTOT JANTUNG: harus bekerja secara tetap dan berirama Beda dengan otot skelet: berfungsi memompa darah Organ Aerobik: metabolisme aerobic: Mt: 40% dari Cytoplasma

lactate. -

Harus mempertaankan aktivitas terus menerus, <bervariasi Dapat memetabolisme fatty acid, keton bodies, glucose, pyruvate dan Konsumsi fatty acid pada jantung dalam suasana istirahat. Tetapi dalam

keadaan beban kerja jantung yang meningkat, jantung meningkatkan konsumsi glucose yang ternyata berasal terutama dari simpanan glycogen yang relative terbatas. suasana aerobic. Otot jantung: mengandung filament myosin & aktin. Tapi beda dengan otot rangka, aktif terus menerus dalam suatu keteraturan irama kontraksi dan relaksasi. Meskipun harus bekerja > keras & > cepat dp biasa, mis: kebutuhan O2 meningkat atau bila di Rangsang oleh Adrenalin, tidak mempunyai kisaran output kerja yang sangat besar seperti pada otot kerangka. 1. Menjalankan metabolisme Aerobik secara penuh pada setiap saat, beda dengan otot kerangka yang dapat berfungsi secara anaerobic untuk waktu yang singkat 2. Mt berliku2 hebat, hampir menyusun isi sel 3. sebagai bahan bakar, menggunakan campuran Glukosa A1-b & B. keton asal dari darah & dioksidasi dalam SAS untuk produksi energi yang dibutuhkan untuk membentuk ATP melalui fos.ox 4. tidak menyimpan lipid/glikogen dalam jumlah banyak=otot rangka. Sejumlah kecil energi cadangan disimpan dalam bentuk fosfokreatin. Setiap kontraksi diawali/dicetuskan oleh impuls2 saraf Pelepasan Ca2+ bebas ke dalam sitosol menggenangi myofibril. Pengenduran dihasilkan oleh masuknya kembali Ca2+ ke dalam sarkoplasmik reticulum yang di D ATP Tidak mengandung cadangan bahan bakar dan harus disuplai terus dengan Jalur utama: Jalur Aerobik: oks, CAC. Substrat utama: FFA, Lactate, Keton bodies, TG-VLDL, TG-Chylomicron, sedikit glukosa. Enzim khusus: Lipoprotein Lipase, Rantai Respirasi (enzim kompleks) Memompa darah kontraksi ritmik konstan, butuh ATP ADP bahan bakar dari DARAH

Keberadaan Mt dalam jumlah besar, menjamin bahwa oksidasi di jantung perlu selalu

Karena jantung bersifat aerobic dan mendapatkan hampir semua energinya melalui fos.ox, kegagalan O2 untuk memenuhi kebutuhan sebagian OTOT JANTUNG bila pembuluh darah dialangi oleh tumpukan lemak dapat menyebabkan daerah otot jantung akan mati disebut infark miokard. Pengendalian Oksidasi Glukosa aktivasi transport glukosa ke dalam OTOT oleh insulin & eksercise hambatan heksokinase oleh produk, glukosa-6-fosfat phosphofructokinase diambat oleh ATP, hambatan dikurangi oleh

AMP dan lebih berkurang lagi oleh adanya produk, Fructose-6-diphosphate. Enzim dihambat oleh CITRATE yang masuk cytosol dari mitokondria dengan mekanisme antiport perubahan triose-phosphate menjadi pyruvate tergantung pada adanya ADP (yang merupakan substrat pula). Kecuali bila ATP digunakan, kadar ADP akan turun dan oksidasi triase-phosphate akan melambat pengendalian pemindahan pyruvate melalui membrane dalam komponen pyruvate decarboxylase dari kompleks pyruvate mitokondria masih belum jelas dehidrogenase diinaktivasi melalui fosforilasi. Fosforilasi ditingkatkan oleh NADH atau Acetyl-CoA dan dihambat oleh ADP citric acid cycle (=Krebs cycle) maupun system rantai respirasi tergantung pada persediaan ADP unutk mempertahankan proses fosforilasi oksidatifnya

Pengendalian KREBS CYCLE tersebut. Acetyl Ko.A Oxaloacetate NADH NAD+ Malate Fumarate QH2 Q Succinate GTP GDP NAD+ NADH Succinyl Ko.A Isocitrate NADH ATP NAD+ NADH -Ketoglutarate CoA-SH Citrate jalur utama pembakaran senyawa penghasil energi pada sebagian besar sel proses pembakaran tidak boleh erlangsung terus saat tidak diperlukan atau

berlangsung terlalu lambat saat diperlukan harus ada cara pengendalian laju siklus

CoA-SH Reaksi butuh koenzim teroksidasi Rasio coenz ox/co enz red dipengaruhi persediaan ADP & Pi untuk fosforilasi oksidatif Pengendalian khusus lainnya mencegah agar rx irreversible tidak berakibat habisnya kofaktor & senyawa antara siklus

Pengendalian Stoikiometrik oleh ADP Siklus dapat berlangsung bila cukup ADP & Pi Istirahat: kebutuhan O2 : penumpukan electron tereduksi Kekurangan ADP : menghambat reoksidasi NADH NAD shg menghambat oksidasi Isocitrate, -ICGlutarate & L-Malate Ubiquinol juga menumpuk karena tidak dapat dioksidasi kembali ubiquinon menghambat oksidasi NADH & succinate Laju pertukaran ATP & ADP melalui membrane dalam Mt bila kadar ADP diluar membran Perubahan laju fosforilasi oksidatif sebanding pangkat perubahan kadar ADP sedikit saja perubahan keseimbangan ATP-ADP Mt sudah cukup untuk mengendalikan metabolisme oksidatif ADP merupakan factor pengendali utama Pengendali lain: Pi Kelemahan otot & gangguan JANTUNG dijumpai pada Hipofosfatemia (pd penggunaan antasida>> fosfat usus penyerapan fosfat) Pengendalian oleh Efektor Keadaan fisiologis: rx irreversible perlu dicegah agar rx stop untuk menghindari substrat & coenzyme habis Mis: rx yang dikatalisis oleh: Citrate synthetase: Keseimbanganya jauh menuju ke pembentukan citrate sehingga semua persediaan acetyl CoA dan OAA akan terpakai walau citrate tetap ada. Hal ini dapat dicegah dengan membuat rx tergantung pada kadar OAA. Karena OAA berada dalam batas kadar fisiologis, selain itu citrate merupakan inhibitor kompetitif bagi OAA pd enzim Ada efek ganda: Penumpukan citrate me=[citrate] sebagai inhibitor, tetapi me [OAA] sebagai substrat. Agar siklus secara keseluruhan harus berlangsung dengan kecepatan sama agar pembentuk kembali OAA =pemakaian langkah awal siklus setiap penumpukan senyawa antar siklus akan berakibat ke<<an OAA.

Pengendalian pergantian LEMAK Diatur o/ hormone insulin, adipose Merangsang penyimpanan TG Menghambat pembebasan As.Lemak(AL) dr TG HATI Merangsang sintesis lemak dr glukosa Memungkinkan pemakaian glukosa o/ OTOT Merangsang pemakaian glukosa & penyimpanan TG Pd kenaikan INSULIN: lama peningkatan jumlah LPL adipose (mungkin akibat banyaknya glukosa yg masuk adiposit) LPL: -otot kapiler (VLDL, chylomicron) -adiposit: affinitas <, (Km nya>) nanti efektif bl kadar TG besar Asam lemak dibebaskan dr adiposit sbg tanggapan trhdp katekolamin Hsl: lipase peka hormone (lph) inaktif TG AL Cara: katekolamin +adenilat siklase pd plasma membran ATP + Protein kinase lph aktif cAMP SARAF Katekolamin Saat mulai kerja OTOT butuh BBM katekolamin dilepas diujung saraf simpatis/masuk darahAL dibebaskan dr adiposit

Insulin dpt menghambat efek dr katekolamin Mengaktifkan enzim fosfodiesterase (menghidrolisis cAMP sAMP) melalui hambatan trhdp pompa kalsium Aktifitas fosfodiesterase perlu kalmodulin yg berikatan kalsium Kadar kalsium dlm sel biasanya rendah ok kalsium yg masuk sel segera dikeluarkan o/ pompa kalsium. Pengeluaran kalsium berlangsung melawan gradient kadar shg butuh ATP. Insulin menghambat pompa kadar kalsium sel tinggi shg memungkinkan kalmodulin meningkat. Kalsium yg selanjutnya meningkatkan fosfodiesterase. Insulin menghambat lpolisis/pergerakan lemak di Adiposit. Pengendalian OKSIDASI ASAM LEMAK

Di dalam mitokondria oksidasi AL Acetyl CoA KREBS butuh ADP u/ dipakai didlm fos.ox Istirahat: kebutuhan ~P mk tidak ada pembentuk ADP, tidak ada pengangkutan elektron, tidak ada oksidasi AL Kebutuhan ~P tertentu, pengendalian oxidasi AL terutama bergantung pd jumlah substrat yang tersedia Senyawa2 3-hidroksi>condong dipakai o/ jaringan perifer bila memang tersedia Kadar AL bebas yg tinggi merangsang pembentukan BENDA KETON di hepar. Pengendalian Cholesterol Tahap I: Acetate Squalene 2 Acetyl-CoA Acetoacetyl-CoA + CoA +Acetyl-CoA HMG-CoA HMG-CoA CH diet reductase 2NADPH + 2H+ 2NADP+

Mevalonic Acid (MVA) squaleneCH 1. penekana sintesis CH baru 2. aktivasi ACAT (Acetyl-CoA Cholesterol acyltransferase): esterifikasi ke> CH CHE (cadangan intraseluler) 3. memodulasi cadangan RESEPTOR di membrane plasma mencegah timbunan CH intravaskuler yg berlebih

Pengendalian Lipoprotein Sel hepatosit VLDL TG darah

LPL

: FA & gliserol

IDL LDL dimetabolisme melalui LDL-reseptor Hepar HDL mengambil CH jaringan Usus
LCAT

CE

(pengangkutan balik CH) Mencerminkan efisiensi pembersihan CH dr jaringan

LPL Jantung: nilai Km rendah u/ TG Adipose: Km 10x > 1. Mekanisme C bebas sel periferesterifikasi (CH)mengangkut dlm inti partikel, mentransfer ke LP lain 2. mempercepat katabolisme LP kaya TG dgn cara mengintensifkan interaksi Apo-C11 dgn LPL 3. menghambat pengambilan LDL & degradasinya di otot polos melalui cara bersaing menghalangi reseptor LDL

Pengendalian Pembakaran Bahan Bakar Makanan pengalihan elektron terkait erat didalam mitokondria oksidasi BBM tergantung ADP & Pi, alasannya: 1. 2. 3. BBM dioksidasi oleh NAD & koenzim Flavin oksidasi mengubah NAD & koenzim Flavin ke bentuk tereduksi bentuk teRed koenz harus kembali ke bentuk ter oks, bila pembakaran harus tetap

berlangsung (jumlah NAD dalam Mt terbatas, bila jumlah NADH meningkat maka jumlah NAD menjadi kurang) 4. Perubahan bentuk teRed ke bentuk terOks koenz memerlukan pengalihan electron melaluio kompleks enzim pemompa proton yang akan meningkatkan gradient elektrokimia. Peningkatan gradient elektrokimia tsb mempunyai batas, pengalihan electron berhenti bila batas ini tercapai. 5. 6. penurunan gradient elektrokimia agar pengaliran electron apat tetap berlangsung pengadaan ATP & Pi bergantung pada pemecahan ATP menjadi ADP & Pi oleh dilakukan dengan pembentukan ATP dari ADP & Pi proses2 lain, seperti kontraksi OTOT, sintesis kimia. Kecepatan penggunaan ATP langsung mengendalikan kecepatan pembakaran BBM dan penggunaan oksigen mitokondria

INFARK MIOKARDIUM Etiology: <<O2 Riwayat Penyakit Lk 46 thn gawat darurat RS Keluhan: nyeri retrosternal berat 2jam pernah ke RS dgn R/ infark miokard ringan&tetap merokok berat Pemeriksaan Jasmani T: 140/80 mmHg N: 60/menit Keringat >> Tanda: gagal jantung Diagnosa dini: Infark miokardium Inj.morfin (nyeri, khawatir hilang pindah Unit Perawatan Koroner, EKG kontinu Pemeriksaan Lab EKG awal: elevasi segmen ST + perubahan lain pd hantaran infark transmural anterior akut ventr.kiri KOLESTEROL Darah 4 jam (6.6 mmol/L) 12 jam Ahli Jantung R/ Katerisasi jantung: tPA (tissue Plasminogen Activator) 4 jam 12 jam nyeri dada + nyeri dada CKMB TRIGLISERIDA N N =alteplase streptokinase

Keluar RS 10 hr kemudian: diet < kol (lemak jenuh), obat inhibitor HMG-CoA reduktase & rokok stop

DISKUSI IMA