TUGAS RANGKUMAN TENTANG SIKLUS KREBS DAN

GLUKONEOGENESIS

Nama : Shelfianti
Nim : 1948311010
Prodi : D3 Farmasi

PROGRAM STUDI D-III FARMASI

POLITEKNIK KESEHATAN GENESIS MEDICARE
TAHUN AJARAN 2021/2022
 SIKLUS KREBS
Siklus krebs merupakan tahap kedua respirasi seluler setelah glikolisis. Glikolisis menghasilkan
piruvat yang kemudian memasuki tahapan siklus krebs. Siklus krebs membutuhkan oksigen
untuk mendorong reaksinya dan menghasilkan lebih banyak energi dalam bentuk ATP. Siklus
krebs juga menggunakan enzim untuk mengkatalis reaksinya. Siklus krebs pada manusia terjadi
di mitokondria bagian matriks mitokondria atau lebih dikenal sebagai membran. Adapun, pada
organisme prokariota siklus krebs terjadi dalam sitoplasma.

Tahap Siklus Krebs

Siklus krebs merupakan reaksi yang terus-menerus dan
dilakukan secara berulang, yang akan dijelaskan secara
rinci sebagai berikut:

1. Tahap pertama adalah proses pembentukan

sitrat. Dalam proses ini, terjadi penggabungan
molekul Asetil ko-A dengan oksaloasetat yang
membentuk asam sitrat, dibantu oleh enzim
asam sitrat sintase.

2. Sitrat yang dihasilkan dari proses sebelumnya

kemudian diubah menjadi isositrat dengan
bantuan enzim akotinase yang mengandung
Fe2+

3. Terjadi proses dekarboksilasi atau perombakan

pertama kali. Isositrat yang terbentuk dari tahapan sebelumnya dioksidasi menjadi
oksalosuksinat yang terikat oleh enzim isositrat dehidrogenase. Pada tahap ini juga,
isositrat diubah menjadi alfa-ketoglutarat oleh enzim yang sama dan dibantu NADH.

4. Terjadi proses pengubahan alfa-ketoglutarat menjadi suksinil ko-A oleh enzim alfa-
ketoglutarat kompleks dan proses oksidasi.

5. Suksinil-koA kemudian diubah menjadi suksinat. Tidak hanya dibantu dengan enzim,
tahap pengubahan ini dibantu juga oleh Mg2+ dan GDP yang dengan fosfat membentuk
GTP. GTP inilah yang diubah menjadi ATP, sehingga menjadi energi yang dibutuhkan
jaringan.

6. Pada tahapan ini, suksinat akan dioksidasi menjadi fumarat dengan bantuan enzim
suksinat dehidrogenase.
7. Tahap ketujuh adalah proses hidrasi. Pada proses ini, terjadi penambahan atom hidrogen
pada ikatan karbon (C=C) sehingga menghasilkan produk berupa malat.

8. Malat kemudian dioksidasi untuk menghasilkan oksaloasetat, yang dibantu dengan enzim
malat dehidrogenase. Oksaloasetat kemudian akan menangkap asetil-koA, sehingga
siklus krebs dapat terus-menerus terjadi. Selain itu, pada tahap ini juga berupa NADH.

Mekanisme reaksi sitrat sintase

Sitroil co A : intermedier reaksi Hidrolisis
senyawa intermedier tioester  menyebabkan
reaksi berikutnya bersifat sangat eksergonik Co A
yang dihasilkan langsung di recycled untuk reaksi
pembentukan Asetil CoA. Dalam keadaan normal
 OAA rendah dimitokondria

Tahap-tahap Daur krebs

Enzim tersedia dalam mitokondria Ada dua macam enzim:
1. memerlukan NAD
2. memerlukan NADP NADP-dependent enzyme : terdapat di matriks mitokondria dan
sitosol

fumarase

CO2 yang hilang pada proses tersebut diatas bukan C yang sama
dengan asetil Co A
Pengaturan Daur Krebs
• Kompleks enzim piruvat dehidrogenase dapat dihambat oleh adanya kelebihan ATP di
dalam sel,yg mengakibatkan menurunnya laju reaksi Daur Krebs
• Tahap reaksi kondensasi antara asetil Koenzim A dengan oksalo asetat merupakan reaksi
kontrol utama dari laju Daur Krebs. Reaksi ini dapat dihambat oleh Suksinil koenzim-A
secara persaingan alosterik terhadap enzim sitrat sintase
• Kontrol lainnya:
• 1)Reaksi isositrat dehidrogenase dapat dirangsang oleh ADP dan dihambat oleh ATP atau
NADH. 2) Suksinat dehidrogenase dapat dihambat oleh oksalo asetat dan dirangsang oleh
suksinat, fosfat,ATP dan ubiquinon.jadi perubahan yg terjadi dalam metabolisme
menyebabkan perubahan laju reaksi Daur Krebs

GLUKONEOGENESIS
Glukoneogenesis adalah istilah yang digunakan untuk mencakup semua mekanisme dan lintasan
yang bertanggung jawab untuk mengubah senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau
glikogen. Substrat utama untuk glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik laktat, gliserol
dan propionat. Hati dan ginjal adalah jaringan utama, karena kedua organ mengandung enzim
yang diperlukan. Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat
karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan. Khusus untuk sistem
saraf dan eritrosit, diperlukan pasokan glukosa secara terus menerus sebagai sumber energi.
Kegagalan glukoneogenesis biasanya berakibat fatal. Tingkat gula darah di bawah tingkat kritis
menyebabkan kerusakan otak yang dapat menyebabkan koma dan kematian. Glukosa juga
dibutuhkan dalam jaringan adiposa sebagai sumber gliserida dan dapat memainkan peran dalam
mempertahankan tingkat menengah dalam siklus asam sitrat di banyak jaringan tubuh. Bahkan
jika lemak menyediakan sebagian besar kebutuhan kalori untuk organisme, selalu ada kebutuhan
dasar tertentu untuk glukosa. Glukosa adalah satu-satunya bahan bakar yang menggerakkan otot
rangka dalam kondisi anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula susu (laktosa) di kelenjar
payudara dan secara aktif diambil oleh janin. Selain itu, mekanisme glukoneogenik digunakan
untuk memurnikan berbagai metabolit jaringan lain dari darah, misalnya, laktat yang diproduksi
oleh otot dan eritrosit dan gliserol, yang terus diproduksi oleh jaringan adiposa. Propionate, asam
lemak glukogenik terpenting yang terbentuk dalam pencernaan karbohidrat ruminansia, adalah
substrat penting untuk glukoneogenesis dalam tubuh spesies ini.
Jalur Glukoneogenesis
Piruvat mengalami karboksilasi oleh piruvat
karboksilase membentuk oksaloasetat. Enzim
ini membutuhkan biotin, katalisis anaplerotik
dalam siklus asam trikarboksilat. Dalam
glukoneogenesis, reaksi ini melengkapi
oksaloasetat yang digunakan untuk sintesis
glukosa. Karbon dioksida yang dilepaskan oleh
fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK)
ditambahkan ke piruvat untuk membentuk
oksaloasetat. Oksaloasetat akan mengalami
dekarboksilasi oleh fosfoenolpiruvat
karboksikinase menghasilkan fosfoenolpiruvat.
Untuk reaksi ini, GTP adalah sumber energi
serta sumber gugus fosfoenolpiruvat. Enzim
yang mengkatalisasi dua langkah ini berada
dalam dua kompartemen yang berbeda. Piruvat
karboksilase ditemukan di mitokondria ketika
fosfoenolpiruvat karboksilase ada dalam sitosol
atau mitokondria. Oksaloasetat tidak mudah
menembus membran mitokondria maka dapat
diubah menjadi malat atau aspartat. Konversi
oksaloasetat menjadi malat membutuhkan
NADH. Fosfoenol piruvat, malat dan aspartat dapat ditransfer ke sitosol. Setelah masuk ke
membran mitokondria dan masuk ke sitosol perubahan malat kembali ke oksaloasetat yang
melepaskan NADH dan mengubah aspartat menjadi oksaloasetat. Dalam sitosol, oksaloasetat
dikonversi kembali menjadi fosfoenolpiruvat oleh sitosol fosfoenolpiruvat karboksinase.
Langkah glukoneogenesis selanjutnya berlangsung di dalam sitosol. Fosfoenol piruvat
membentuk gliseraldehida-3-fosfat yang mengembun menjadi fruktosa-1,6-bifosfat. Enzim
fruktosa 1,6-bifosfotase membebaskan fosfat anorganik dari fruktosa 1,6-bifosfat untuk
membentuk fruktosa 6-fosfat. Dalam reaksi glukoneogenik berikutnya, fruktosa-6-fosfat
dikonversi oleh isomerase menjadi glukosa-6-fosfat.

Pengaturan Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui
glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini
bekerja serentak.

Sistem pengaturan juga harus memastikan bahwa aktivitas metabolisme hati sesuai dengan status
gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan penggunaan glukosa glukosa tinggi.

Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan mengubah jumlah
relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.

Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan jaringan
adipose dan aktivitas-oksidasi dalam hati meningkat.
Hal ini menyebabkan peningkatan kadar asam lemak dan asetil-KoA di hati. Ketika asam amino
secara bersamaan dimobilisasi dari otot, tingkat asam amino, khususnya alanin, juga meningkat.

Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar
asam lemak, alanin dan asetil-KoA semuanya berperan dalam mengarahkan substrat ke dalam
glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat.

Asetil-KoA secara allosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat

dehidrogenase. Oleh karena itu, dijamin piruvat dikonversi menjadi oksalat asetat.

Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, yang menghambat pemecahan PEP yang
baru terbentuk menjadi piruvat.

Tujuan Glukoneogenesis
Karena menghasilkan ketersediaan energi yang meningkat untuk sel, glikolisis meningkat saat
sel membutuhkan energi dan berkurang saat energi tersedia.

Ini dilakukan melalui mekanisme umpan balik yang melibatkan enzim pengatur dalam glikolisis.
Sebaliknya, glukoneogenesis biasanya menghasilkan glukosa untuk diekspor ke sel-sel di bagian
lain tubuh. Sel-sel hati tidak memetabolisme glukosa dari glukoneogenesis.

Tempat terjadinya

Proses glukoneogenesis terjadi di dalam hati, korteks ginjal dan sel-sel enterosit usus kecil.
Sebagian besar langkah dalam glukoneogenesis terjadi di dalam sitosol daripada di mitokondria.

Tahapan

Glukoneogenesis berbeda dari glikolisis oleh tiga reaksi yang tidak dapat diubah, dimediasi oleh
tiga enzim yang berbeda.

Langkah-1:

Konversi piruvat menjadi fosfoenolpiruvat. Ini adalah reaksi pertama yang melewati reaksi
glikolisis ireversibel, dimediasi oleh piruvat kinase. Transformasi piruvat menjadi
fosfoenolpiruvat meliputi dua seri langkah seperti:
Karboksilasi piruvat menjadi oksaloasetat

Piruvat karboksilase memediasi transformasi piruvat menjadi oksaloasetat dengan menambahkan

satu molekul karbon dioksida. Enzim ini pertama kali ditemukan pada tahun 1960, oleh seorang
ilmuwan bernama Merton Utter.

Piruvat karboksilase adalah enzim mitokondria, yang membantu piruvat hadir dalam sitosol
untuk masuk ke dalam matriks mitokondria melalui bantuan kompleks MPC-1 dan MPC-2.

Karboksilasi piruvat menjadi oksaloasetat membutuhkan penggunaan molekul ATP energi tinggi
dan keberadaan ion Mg2 + dan Mn2 +. Sebagai hasil dari karboksilasi piruvat, oksaloasetat dan
satu molekul ADP.

Dekarboksilasi oksaloasetat menjadi Fosfoenolpiruvat

Pengangkutan oksaloasetat dari mitokondria ke sitosol tidak melibatkan kompleks pengangkut
atau pengangkut apa pun. Ini hanya terjadi dengan reduksi oksaloasetat menjadi malat melalui
mitokondria malat dehidrogenase.
Malat kemudian bergerak di luar membran mitokondria bagian dalam melalui shuttle malate
aspartate dengan bantuan transporter α-ketoglutarate malat.

Dalam sitosol, malat direoksidasi menjadi oksaloasetat oleh enzim (sitosolat malat
dehidrogenase).

Fosfoenolpiruvat karboksikinase mengubah oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat dengan

menghilangkan karbon dioksida. Ini adalah isoenzim yang sama-sama hadir di kedua
mitokondria dan sitosol.

Dekarboksilasi oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat membutuhkan molekul ATP berenergi

tinggi dan keberadaan ion Mg2 + dan Mn2 +. Reaksi ini dapat dibalik dalam kondisi seluler
normal.

Langkah-2:

Dephosforilasi fruktosa 1, 6- bifosfat menjadi fruktosa 6-fosfat. Ini adalah

reaksi kedua yang melewati reaksi glikolisis ireversibel, dimediasi oleh enzim fosfofruktokinase.
Dalam glukoneogenesis, enzim fruktosa 1, 6-fosfatase memediasi defosforilasi fruktosa 1, 6-
bifosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, dan membutuhkan ion Mg2 +. Enzim ini menyebabkan
hidrolisis fosfat C-1 dalam molekul fruktosa 1, 6- bifosfat, tanpa pelepasan ATP.

Langkah-3:

Dephosforilasi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa. Ini adalah langkah ketiga, yang melewati
reaksi glikolisis ireversibel, dikatalisis oleh enzim hexokinase. Sebaliknya, glukosa 6-fosfatase
 mempromosikan reaksi ini dalam siklus glukoneogenesis dan mendefosforilasi glukosa 6-fosfat
menjadi glukosa.

Glukosa 6-fosfatase adalah protein kompleks dalam membran retikulum endoplasma. Ini terdiri
dari situs katalitik aktif dan kompleks transporter.
memotong langkah-3 dari neoglukogenesis

Situs katalitik aktif memediasi pelepasan glukosa dalam lumen retikulum endoplasma (bukan
sitosol), oleh kompleks transporter “glukosa 6-fosfat translocase atau T1”.

Glukosa 6-fosfatase tergantung pada ion Mg2 + dan mengkatalisasi langkah terakhir. Molekul
glukosa yang terbentuk setelah defosforilasi glukosa 6-fosfat dimasukkan ke dalam sitoplasma
oleh transporter glukosa dari retikulum endoplasma.

Substrat

Semua zat antara glikolisis dan siklus asam sitrat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.
Substrat seperti gliserol, laktat, asam amino glukogenik dll.

Gliserin

Ini adalah substrat glukoneogenesis sebagai produk yang terbentuk sebagai hasil dari hidrolisis
trigliserida dalam jaringan adiposa dan ditransfer ke hati melalui darah.

Gliserol adalah zat antara yang dapat menghasilkan glukosa hanya dalam sitosol. Memasuki
siklus dengan dua langkah berurutan:

 gliserol sebagai substrat glukoneogenesis

 Gliserol kinase adalah enzim yang ditemukan di hati dan ginjal yang melakukan fosforilasi
gliserol menjadi gliserol 3-fosfat, dengan menggunakan ATP. Kemudian terjadi oksidasi gliserol
fosfat menjadi dihidroksiaseton fosfat, dengan reduksi NAD menjadi NADH. Dihydroxyacetone
adalah perantara dari jalur glikolitik.
 Laktat

Ini adalah substrat glukoneogenesis yaitu produk yang terbentuk sebagai akibat glikolisis
anaerob pada otot rangka dan eritrosit. Laktat ditransfer dari otot ke hati melalui darah. Ini
berubah menjadi piruvat di dalam hati, dan kemudian melakukan produksi glukosa melalui
glukoneogenesis.

Asam amino glukogenik

Ini berasal dari hidrolisis protein jaringan. Asam glukogenik seperti α-ketoglutarate, Suksinil Ko-
A, oksaloasetat dan fumarat adalah satu-satunya prekursor yang dapat menghasilkan glukosa.
Ada dua titik masuk, yaitu piruvat dan oksaloasetat, di mana asam amino glukogenik dapat
memasuki siklus glukoneogenesis.

Fungsi:

 Siklus glukoneogenesis melakukan peran penting dalam homeostasis glukosa darah, selama
kelaparan.
 Glukosa yang diproduksi dalam siklus ini memenuhi kebutuhan energi banyak sel dan jaringan
seperti sel darah merah, neuron, otot rangka, medula ginjal, testis, jaringan embrionik dll.
 Siklus glukoneogenesis membersihkan metabolit yang terakumulasi dalam darah, seperti laktat
(dihasilkan dari otot dan sel darah merah) dan gliserol (dihasilkan dari jaringan adiposa) dll.

Regulasi

Pengaturan glukoneogenesis meliputi faktor-faktor berikut:

Asetil KoA
 Ini adalah semacam peraturan timbal balik, yang mengatur transformasi piruvat menjadi PEP.
Asetil Ko-A terakumulasi dalam hati sebagai akibat dari lipolisis jaringan adiposa yang
berlebihan.

Ketika konsentrasinya lebih, itu menghambat aktivitas enzim glikolitik “Fosfat dehidrogenase”
dan merangsang aktivitas piruvat karboksilase.

Dengan demikian tingkat asetil Co-A yang tinggi mempengaruhi siklus glukoneogenesis. Ini
dapat mengatur jalur baik secara positif maupun negatif.

 Regulasi positif: Asetil Ko-A meningkatkan aktivitas enzimatik oleh piruvat karboksilase, yang
pada gilirannya menghasilkan lebih banyak oksaloasetat dan glukosa produk akhir.
 Regulasi negatif: Asetil Ko-A menghambat aktivitas enzimatik piruvat dehidrogenase, yang
berfungsi untuk mengubah piruvat karboksilase menjadi asetil Co-A.

Glukagon

Ini adalah semacam regulasi hormonal yang dikeluarkan dari sel-sel α pulau pankreas ketika
kadar glukosa darah dalam tubuh mulai menurun.

Glukagon mengatur konversi fruktosa 1, 6-bifosfat menjadi fruktosa 6-fosfat atau mendukung
proses glukoneogenesis dengan dua mekanisme berikut:

Glukagon memediasi AMP siklik yang dapat mengubah piruvat kinase menjadi bentuk tidak
aktif, yang menghasilkan penurunan konversi PEP menjadi piruvat. Akhirnya, ini mengalihkan
siklus untuk sintesis glukosa.

Kedua, glukagon mengurangi konsentrasi fruktosa 2, 6-fosfat yang menghambat aktivitas enzim
fosfofruktokinase dan mengaktifkan fruktosa 1, 6-bifosfat untuk mendorong sintesis glukosa.

Asam amino glukogenik

Ini adalah semacam pengaturan tingkat substrat, yang mengatur konversi glukosa 6-fosfat
menjadi glukosa. Substrat seperti asam glukogenik mempengaruhi proses neoglukogenesis pada
saat kadar insulin menurun. Ketika konsentrasi insulin menurun, protein otot memetabolisme
menjadi asam amino untuk tujuan glukoneogenesis.