Reaksi tahap pertama glukoneogenesis merupakan suatu reaksi

kompleks yang melibatkan beberapa enzim dan organel sel (mitokondrion),

yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malat sebelum terbentuk
fosfoenolpiruvat.

Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi

fosfoenolpiruvat (PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat
kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah:
1. piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk
oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan
dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya
yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan biotin
untuk aktivitasnya.
2. Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase
mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat
mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat.
3. Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi
membentuk kembali oksaloasetat
4. Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi
membentuk PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin
trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase.
Fruktosa-1,6-bisfosfatase mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi
fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh
fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan
metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan
mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.

1
 Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara
termodinamika ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika
seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan yang menghasilkan
energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi
tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan
digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-
bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-
bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat
digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap molekul glukosa yang
disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP dan 2 NADH.
Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yang sama.
Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis
harus berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak.
Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk
glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom
karbon yang digunakan sebagai substrat. Ini sebagai akibat struktur siklus
asam sitrat.Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu asam
lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasi
menjadi asetil-KoA.Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke
siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai
CO2.
Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan
jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat
dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas pembentukan ATP dari
sel akan segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak terganggu selama
glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi
piruvat karboksilase.

2
 Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa
disediakan oleh katabolisme asam amino.Beberapa asam amino yang
umum ditemukan mengalami degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu
masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat karboksilase.
Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus
asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan
oksaloasetat dan malat mitokondria.Dari 20 asam amino yang sering
ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya
didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat
menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.

Jalur Glukoneogenesis

Proses glukoneogenesis dengan siklus asam sitrat berhubungan, yaitu

suatu reaksi kimia yang mengubah asam piruvat menjadi CO_2 + H_2O dan
menghasilkan energi dalam bentuk ATP, dengan proses oksidasi aerob.
Apabila aerob otot berkontraksi karena digunakan untuk bekerja, maka asam
piruvat dan asam laktat dihasilkan oleh proses glikolisis. Asam piruvat
digunakan dalam siklus asam sitrat. Ketika otot digunakan, jumlah asam
piruvat yang dihasilkan melebihi jumlah asam piruvat yang digunakan dalam
siklus asam sitrat. Dalam keadaan demikian sejumlah asam piruvat diubah
menjadi asam laktat dengan proses reduksi. Reaksi ini akan menghasilkan
NAD+ + dari NADH. Pada proses glikolisis, asam laktat adalah hasil yang
terakhir. Untuk metabolisme lebih lanjut, asam laktat harus diubah kembali
menjadi asam piruvat terlebih dahulu. Demikian pula untuk proses
glukoneogenesis.
Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak
tersedia lagi. Maka tubuh menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika
lemak juga tak tersedia, barulah memecah protein untuk energi yang

3
 sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh. Jadi bisa
disimpulkan bahwa glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa dari
senyawa-senyawa non karbohidrat, bisa dari lipid maupun protein. Secara
ringkas, jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan
sebagai berikut:
a. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan
gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya
asetil KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk dalam
jalur glikolisis.
b. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam
siklus Krebs.

A. Piruvat dan Fosfoenolpiruvat

Di dalam mitokondria terdapat
1. Enzim Piruvat karboksilase, yang dengan adanya ATP, Vitamin B biotin
dan CO2akan mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin berfungsi
untuk mengikat CO2 dari bikarbonat pada enzim sebelum penambahan
CO2 pada piruvat.
2. Enzim fosfoenolpiruvat karboksinase, mengatalisis konversi oksaloasetat
menjadi fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam bentuk GTP atau ITP
diperlukan dalam reaksi ini, dan CO 2 dibebaskan. Jadi, dengan bantuan
dua enzim yang mengatalisis transformasi endergonik ini dan laktat
dehidrogenase, maka laktat dapat diubah menjadi fosfoenolpiruvat
sehingga mengatasi penghalang energi antara piruvat dan
fosfoenolpiruvat.
B. Fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat
Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, yang
diperlukan untuk mencapai pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh suatu enzim

4
 spesifik, yaitu fruktosa 1,6-bisfosfatase. Enzim ini sangat penting bila dilihat
dari sudut pandang lain, karena keberadaanya menentukan dapat-tidaknya
suatu jaringan menyintesis glikogen bukan saja dari piruvat tetapi juga dari
triosafosfat. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase terdapat di hati dan ginjal dan
juga telah diperlihatkan di dalam otot lurik. Enzim tersebut diperkirakan tidak
terdapat dalam otot jantung dan otot polos.
C. Glukosa 6-fosfat dan glukosa
Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh enzim
fosfatase yang spesifik lainnya, yaitu glukosa 6-fosfatase.Enzim ini terdapat
di hati dan ginjal tetapi tidak ditemukan di jaringa adipose serta
otot.Keberadaanya memungkinkan jaringan untuk menambah glukosa ke
dalam darah.
D. Glukosa 1-Fosfat dan Glukogen
Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dilaksanakan oleh
enzim fosforilase Sintesis glikogen melibatkan lintasan yang sama sekali
berbeda melalui pembentukan uridin disfosfat glukosa dan aktivitas enzim
glikogen sintase.
Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan glikolisis
memainkan peran utama di dalam glukoneogenesis. Hubungan antara
glukoneogenesis dan lintasan glikolisis. setelah transminasi atau deaminasi,
asam amino glukogenik membentuk piruvat atau anggota lain siklus asam
sitrat. Dengan demikian, reaksi yang diuraikan di atas dapat menjelaskan
proses konversi baik asam amino glukogenik maupun laktat menjadi glukosa
atau glikogen. Jadi, senyawa laktat membentuk piruvat dan harus memasuki
mitokondria sebelum konversi menjadi oksaloasetat serta konversi akhir
menjadi glukosa langsung.
Propionat merupakan sumber utama glukosa pada hewan pemamah-
biak, dan memasuki lintasa glukogenesis utama lewat siklus asam sitrat

5
setelah proses konversi menjadi suksinil KoA. Propionat pertama-tama
diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA sintetaseyang tepat.
Propionil-KoA, yaitu produk reaksi ini, menjalani reaksi fiksasi CO 2 untuk
membentuk D-metilmaloni-KoA, dan reaksi ini dikatalis oleh enzim
propionil-KoA karboksilase. Reaksi fiksasi ini analog dengan fiksasi CO 2
dalam asetil-KoA oleh enzim asetil KoA karboksilase, yaitu sama-sama
membentuk derivat malonil dan memerlukan vitamin biotinsebagai
koenzim.D-Metilmalonil KoA harus diubah menjadi bentuk stereoisomernya,
yakni L-metilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonil-KoA rasemase,sebelum
langsung isomerisasi akhir senyawa tersebut menjadi suksinil KoA oleh
enzim metilmalonil-KoA isomerase yang memerlukan vitamin B12 sebagai
koenzim. Definisi vitami B12 pada manusia dan hewan akan mengakibatkan
ekskresi sejumlah besar metil malonat (Basiduria metilmalonat).
Meskipun lintasan ke arah suksinat merupakan jalur utama
metabolisme, propionat dapat pula digunakan sebagai molekul yang
mempersiapkan proses sintesis asam lemak di jaringan adipose dan kelnjar
payudara dengan jumlah atom karbon ganjil pada molekul tersebut. Asam
lemak C15 dan C17 terutama ditemukan di dalam lemak hewan pemamah-biak.
Dalam bentuk seperti itu, lemak tersebut merupakan sumber asam lemak yang
penting di dalam makanan manusia dan akhirnya akan dipecah menjadi
propionat di jaringan tubuh.
Gliserol merupakan produk metabolisme jaringan adipose dan hanya
jaringan yang mempunyai enzim pengaktifnya, gliserolkinase,yang dapat
menggunakan senyawa gliserol.Enzim ini, yang memerlukan ATP, ditemukan
di hati dan ginjal di antara jaringan lainya. Gliserol kinase mengatalis proses
konversi gliserol menjadi gliserol 3-fosfat. Lintasan ini berhubungan dengan
tahap triosafosfat pada lintasan glikolisis, karena gliserol 3-fosfat dapat
dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh NAD+ dengan adanya enzim

6
 gliserol 3-fosfat dehidrogenase. Hati dan ginjal mampu mengubah gliserol
menjadi glukosa darah dengan menggunakan enzim di atas, beberapa enzim
glikolisis dan enzim spesifik pada lintasan glukoneogenesis, yaitu fruktosa-
1,6-biofosfatase serta glukosa–6-fosfata
DAFTAR PUSTAKA

Jawetz,M.&Adelberg. 2017.Mikrobiologi Kedokteran edisi 27. EGC : Jakarta.