METABOLISME ENERGI JANTUNG

25-06-2019
FK UNIBOS

DR. dr. Agnes Kwenang SpBiok

Bagian Biokimia FK UNIBOS
Tujuan umum:

- mahasiswa mampu menjelaskan metabolisme

normal/abnormal energi otot jantung dan
regulasinya , hubungan metabolisme kolesterol dan
aterosklerosis, termasuk pembentukan trombus
patologis asal lesi aterosklerotik.
Tujuan khusus:
1.1. mengetahui jantung sebagai organ aerobik.
1.2. mengetahui mekanisme metabolime energy (glikolisis, lipolisis)
otot jantung serta regulasinya pada keadaan normal, dibawah
kondisi dan iskemik.
1.3. mengetahui hubungan metabolisme kolesterol dan kejadian
aterosklerosis.
1.4. mengetahui terjadinya trombosis asal lesi aterosklerotik
Topik
I. Pendahuluan.
II. Jantung organ aerobik.
III. Metabolisme energi otot jantung, Normal (sehat)
IV. Metabolisme energi otot jantung, Normal (dibawah
kondisi)
V. Metabolisme energi otot jantung. Abnormal (iskemik).
VI. Metabolisme kolesterol dan terjadinya aterosklerosis.
VII. Pembentukan Trombus asal lesi aterosklerotik.
VIII. Kesimpulan
IX. Kepustakaan.
I. PENDAHULUAN.
Pemahaman mengenai aspek biokimia jantung sangat penting;
agar kita; * memiliki kemampuan dalam menganalisis komponen
biokimia sehubungan dengan proses kerja mekanik
organ jantung yang terus-menerus memompa darah
untuk kelangsungan proses kehidupan normal.
* memerlukan pengertian mengenai peristiwa² proses
biokimia yg dapat berubah ke mekanisme terbentuknya
penyakit jantung.

Berarti; adanya hubungan antara komponen biokimia suatu organ

jantung dengan fungsi jantung.
Perlunya mahasiswa memiliki pengetahuan
prerekuisit mengenai konsep dasar :
enzim,
bioenergetika, peran ATP
fosforilasi oksidatif
kontraksi otot, peran kanal ion.
lipolisis dan glikolisis,
metabolisme kolesterol serta
pembentukan trombus.
II. JANTUNG ORGAN AEROBIK.
Kontraksi jantung terus menerus memompa darah perlu
kemampuan oksigenasi tinggi (organ erobik) karenanya
mengandung sel-sel (kardiomiosit) dengan
Jumlah mitokondria > jaringan lain,
menempati 40-50% sitoplasma sel.

FUNGSI MITOKONDRIA
terutama untuk mengubah energi makanan menjadi energy
kimia untuk sel, ATP. (Pernapasan sel)
Proses kimia kerja mekanik otot
Sintesis ATP terutama terjadi dalam
keadaan erobik melalui serangkaian reaksi
yang sangat erat berkaitan dengan oksidasi
sempurna asam-asam organik tertentu
menjadi CO2 dan H2O.
Organ jantung merupakan jaringan yang
memiliki kemampuan oksigenasi yang
tinggi.
Jantung dapat memetabolisme:
asam lemak, benda keton, glukosa, piruvat
dan laktat.
Otot jantung dapat menggunakan:
asam lemak (terutama) dan laktat sebagai
sumber energy sedang glukosa menyertainya,
untuk benda keton sebagai tambahan jikalau
keadaan kelaparan.
 Oksidasi badan keton di jaringan ekstrahepatik

3-hidroksi butirat Asetil-KoA

NAD+
Tiolase
NADH + H+
KoA transferase
Asetoasetat Asetoasetil KoA

Suksinil KoA Suksinat OAA

Siklus Asam Sitrat

Sitrat
UMUMNYA METABOLISME ENERGI MIOKARD ;
Pengaturannya berhubungan dengan:
* substrat carbon darah arteri
* kadar hormon
* aliran darah koroner
* status inotropik
* status nutrisi jaringan

Tenaga mekanik miokard ditunjang:

* Asam Lemak(AL)
* Glukosa (Gluk)
 Oksidasi melepas energi dikonversi ke ATP
ke
elemen kontraktil kardiomiosit.

Laju pembentukan tenaga mekanik sebanding :

* Laju metabolisme AL
* Konsumsi Oksigen
 Metabolisme karbohidrat dan lemak

Asam-asam organik
(derivat senyawa sederhana  asam asetat)
bentuk terpenting
asetil-KoA. 1 mol

oks perlu O2 molekuler

CO2 dan H2O. 3 mol NADH dan 2 mol FADH.

Pernapasan sel.

Pembentukan ATP jantung

Asal: * > 95% Fosforilasi Oksidatif (FosOks)
* 1-5% Glikolisis, GTP SAS, laktat.

Kontraksi miokard
butuh: Laju pemecahan ATP yang tinggi,
ditunjang sirkulasi koroner yang cukup
menunjang: * oksidasi bahan bakar karbon
* resintesis ATP erobik
Fungsi kardiomiosit:

* kontraksi
* asupan kalsium kedalam retikulum sarkoplasma
* mempertahankan gradient ion sarkolemma.

Kebutuhan ATP miokard mamalia dewasa:

* 60-90% oksidasi AL
* 10-40% oksidasi glukosa, laktat.

Resintesis ATP
melalui Fosforilasi Oksidatif.
Kandungan ATP jantung:
relatif sedikit (5 µmol/g)

Laju pemecahan ATP  ADP + Pi:

sangat tinggi, kecepatan penggantian
sempurna setiap 10-15 detik.
Pemecahan ATP
berperan:
* 60-70% untuk kontraksi
* 40% untuk menunjang pompa ion:
 terutama pompa retikulum sarkoplasma
(Ca++ ATP-ase) yang memungkinkan fase
relaksasi (diastol)
 menunjang pertukaran ion Na+ /K+
Fosforilasi oksidatif
Mengambil energi dari transfer
elektron (2H+) pada pembakaran
(oksidasi = dehidrogenasi): mengonversi
enzim dehidrogenase, koenzim:
melibatkan:
* -oks AL NAD+  NADH + H+
* glikolisis FAD  FADH2
* piruvat
* SAS
Koenzim mengantar elektron ke rantai transpor
elektron pada membran dalam mitokondria
 translokasi proton dari matriks keruang
intermembran dst.
 Fosforilasi ADP + Pi  ATP.
Sementara konsumsi oksigen di terminal rantai
respirasi
 Oksidasi (2H+ + O2  H2O)
1). Proses pembentukan ATP intra mitokondria melalui Fosforilasi
oksidatif yang terangkai dengan rantai transpor elektron.
Laju pemecahan dan resintesa ATP
(Siklus ATP-ADP)
setara dengan resintesis ATP, tergantung:
* kebutuhan oksigen miokard dan
* pembentukan NADH oleh proses oksidas
substrat karbon.
Jantung mempunyai suatu:
* ketersediaan gas karbon berlebihan
dan
* hantaran oksigen yang cukup secara normal
dengan demikian
laju pembentukan ATP dapat memenuhi
kebutuhan pemecahan ATP,
bahkan selama laju maksimal dari
pembentukan tenaga jantung.
III. Metabolisme energy jantung normal
(sehat) selalu terjadi:

* Peningkatan aliran darah miokard dan

konsumsi O2 disertai denyut nadi dan tensi.

* Konsentrasi ATP & ADP stabil.

Metabolisme energi miokard kondisi normal (sehat)
Metabolisme bahan bakar energetik miokard.

A. Metabolisme asam lemak

B. Metabolisme karbohidrat
•A. Metabolisme Asam Lemak

Siklus karnitin

β-oksidasi Knoop
Siklus karnitin
Asam lemak didalam mitokondria mengalami
β-oksidasi  asetil-KoA (2C)  SAS.

Regulator utama laju β-oksidasi :

* kadar asam lemak plasma.
* aktivitas CPT-I
* aktivitas sejumlah enzim tahapan β-oksidasi
 Kadar AL turun pada keadaan makan 
Insulin/niasin oral oks AL menurun menyolok.

Lipolisis
Triasilgliserol (TG)  asam lemak
dibawah kontrol hormonal:

* dirangsang: * dihambat:
adrenalin insulin.
noradrenalin

•
Kontrol
lipolysis
jaringan
adipose
Urutan
reaksi
kaskade
berupa
amplifikasi
tiap
langkah
Peralihan rangsangan lipolitik oleh aksi dari
rangsangan hormon sensitive lipase dan adenilil siklase
oleh tingginya konsentrasi FFA, melalui hambatan
adenosin adenilil siklase dan berubahnya cAMP oleh
aksi fosfodiesterase.

Efek regulator Insulin, adrenalin dan noradrenalin

pos - neg, terlihat pd garis putus-putus dan
aliran substrat oleh garis utuh.
Contractility and
Norepinephrine

 Sympathetic stimulation
releases norepinephrine
and initiates a cyclic AMP
second-messenger
system

Figure 18.22
B. Metabolisme Karbohidrat

Homeostasis glukose darah penting bagi

kelangsungan hidup.
Kadar glukose kisaran sempit  substrat
terpercaya untuk menghasilkan energi jantung.
Asal glukosa:
* sirkulasi
* glikogen intra sel (terbatas).

Transpor glukosa ke kardiomiosit berlangsung terus

melalui:
* perbedaan gradien besar
* regulasi transporter spesifik
Jalur alternatif glikolisis
Jaringan yang memiliki mitokondria, agar jalur
glikolitik berjalan terus, NADH yg dihasilkan oleh
gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase harus
direoksidasi menjadi NAD+
(NADH tak tembus membran mitokondria bagian
dalam).
Reoksidasi NADH bisa sempurna melalui:
a). Melalui reaksi yg dikatalisa LDH,
merubah piruvat  laktat.
b). Elektron dapat dipindahkan ke dalam mitokondria
melalui :
1). sistem ulang-alik gliserol 3- fosfat
2). sistem ulang-alik malat aspartat
Sistem ulang alik
Sistem ulang alik malat aspartate (jantung, ginjal, hati)
Sistem ulang-alik glycerol 3-fosfat (otot skelet, otak)
Adanya 2 sistem ulang-alik merupakan
“jaring pengaman”
untuk jaringan dengan kebutuhan ATP
yang tinggi terutama pada
jantung yang iskemik
IV. Metabolisme Energi Miokard Normal dibawah kondisi
(aktivitas fisik).

Regulator utama metabolisme Karbohidrat

intra mitokondria jantung

adalah

Laju oksidasi Asam Lemak

 Laju oks AL naik
1). Menghambat PDH
akibat dari peningkatan rasio
* [NADH] / [NAD]
* [asetil-KoA] / [KoA bebas]
menghambat:  aliran
melalui enzim yang menjadi
aktif
↓
oksidasi glukosa & laktat
turun
2). Merangsang PDH kinase
Laju oks AL dihambat
Bin.(farmakologis):
laju oks AL. dihambat
↓
aktivasi PDH cepat
↓
oksidasi glukosa & laktat
naik.
Pengaturan PDH
 Laju oks AL ↑  menghambat ambilan &
oksidasi glukosa & laktat ↓

Heparin: Insulin/ niasin:

Laju oks AL ↑ Laju oks AL ↓

↓ ↓
menghambat ambilan & mempercepat ambilan &
oksidasi glukosa & laktat ↓ oksidasi glukosa & laktat ↑
Glukosa sumber energi penting.
Khusus: mempertahankan homeostasis ion sel
ATP jantung.
- glikolisis * anaerob (5-10% ATP)
* aerob (>90% ATP)
- glikogenolisis (terbatas)
V. Metabolisme energi miokard abnormal,
Iskemik miokard.
Obstruksi koroner
karena - spasme terjadi - partial
- trombus - total

Timbulkan masalah pada pembentukan ATP karena

transfer O2 yang menurun

↓
resintesis ATP turun
1). Saat awal
Pengaruh utama keadaan iskemia
ATP ↓  ADP ↑ + Pi ↑ + adenosin ↑
pada saat keadaan : denyut jantung, tekanan darah arterial & status
inotropik tertentu.
ADP  AMP ( adenilat kinase otot)
AMP  adenosin (adenosin deaminase), adenosin  inosin.

Akhirnya: deplesi nyata depot nukleotida adenin  komponen kunci

gangguan metabolisme sel (ireversibel).
1 a). Awal Iskemia ringan.

ATP turun hidrolisis ATP turun

Penurunan ATP erobik
 * fungsi kontraksi
(pompa Ca++ ret sark)
* rasio ATP/ADP
Peningkatan ATP * cAMP,
* Ca++ sitosol
Merangsang glikolisis asal glikogenolisis
Istirahat segera (angina stabil) setelah serangan
ternyata aliran darah,
konsumsi O2 masih cukup
(akibat masih adanya kemampuan tubuh
utk me↑ aliran darah ke normal sebagai respon
terhadap kebutuhan O2 miokard yang > besar.
Proses ini seperti pada kegiatan fisik.
1b). Awal Iskemia sedang.

Pe↓ aliran darah 30-60%

pe↓ proporsional
laju konsumsi O2 & produksi ATP
merangsang
Pe↑ cepat:
* glikolisis
* ambilan glukosa,
* glikogenolisis.
 Produksi piruvat (mitokondria)
tidak siap dioksidasi
direduksi ke laktat (sitosol)
akumulasi
pH↓

Diketahui jantung normal pengguna laktat, tetapi

iskemia cepat beralih membentuk laktat.
Kondisi iskemik merusak dinding sel otot.
Laktat menumpuk: pHnya rendah

dinding sel terbuka: kehilangan isi sel

mioglobin dan troponin I. bergabung
+ produk akhir lainnya
robekan sel me↑ & rasa sakit.

Metabolisme energi iskemik miokard (50% aliran normal)

Laktat menumpuk  pH turun
Ion H+ menghambat glikolisis gliseraldehida 3-fosfat
pH intrasel (<6,8)
merusak kesanggupan kardiomiosit utk menggunakan
energi yang dilepas hasil hidrolisis ATP.
pH intrasel rendah:
* kebutuhan Ca++ utk sejumlah pembentukan tenaga
tertentu > besar selama sistole.
* kebutuhan jumlah ATP utk pompa Ca++ sarkoplasma
> besar.
 Pe↓ pH selama iskemia
menunjukkan bahwa

hidrolisis ATP
utk kerja kimiawi:

dalam meregulasi kontraksi

homeostasis Ca++ jantung
> banyak sedikit
.
2). Iskemia sedang berat.
Ditunjang oksidasi AL.
Reduksi konsumsi O2 (→ 50%), secara kontinyu,
perolehan ATP berasal dari 60-80% oks AL
terjadi penurunan percepatan, tetapi masih
tetap ada percepatan proses :
* glikolisis,
* laju pembentukan laktat yang tinggi.
Keadaan walaupun terjadi
pe↓percepatan glikolisis,
pe↓ laju ambilan AL oleh jantung hanya menurun 40%.
Bin coba: iskemia, kontribusi relative glukosa dan AL
terhadap produksi ATP erobik tidaklah berubah
makna dengan penurunan 30%-60% aliran
darah koroner.
Selama iskemia
terdapat gangguan oksidasi piruvat dan
pe↑ produksi laktat walaupun terjadi laju oksidasi AL
yang terus menerus me↑.
• Produksi ATP erobik hanya 5%-15% dari
produksi ATP miokard total selama iskemia
sedang-berat (kurang lebih terjadi penurunan
aliran darah coroner sebanyak 50%).

• Jadi keadaan ini menunjukkan pentingnya

produksi ATP erobik selama terjadi reduksi
parsiel aliran darah koroner.
Ringkasan terjadinya deplesi ATP

Aliran darah kurang

↓ Deplesi ATP
anoksia ↑
↓ permeabilitas
glikolisis aerob membran terganggu
↓ ↑
glikolisis anaerob sel membengkak
↓ ↑
aliran substrat me↑ tek osmotik
< lancar ↑
produk metabolit intrasel menumpuk
Kasus INFARK MIOKARD
Hasil Penelitian
Awal deplesi ATP  ADP naik  AMP (adenilat kinase
otot) adenosin  Inosin (adenosin deaminase).
Deplesi nyata depot nukleotida adenin  komponen
kunci terganggunya metabolisme sel normal.
Bin  kadar ATP turun 10% dari nilai kontrol, pos-
iskemia berat, 40 menit.
Terkuras habisnya depot nukleotida adenin
kerusakan sel ireversibel ( 6 jam pos-infark, atau 1 jam
pos-infark total).
Penelitian –penelitian
deplesi ATP  pengaktifan:
* fosfolipase intra sel  membran rusak.
* protease
* penumpukan ion Ca++ intra sel.
R/: * tPA atau streptokinase, segera (-12 jam).
tPA lebih baik:
* rekombinan, tidak antigenik,
* jarang hipotensi berat, tetapi
* mahal.
 Reperfusi miokard

Sembuh Cedera / kematian sel

(mungkin sudah terjadi kerusakan membran plasma/pompa ion
dgn ada perubahan permeabilitasnya )

tPA potensial membran terganggu

aliran deras Ca++ dari plasma ke intrasel

Ca++ intrasel ↑

* mengaktifkan/menghambat enzim²
*terbentuknya radikal bebas,
mis superoksida, radikal hidroksil (sangat reaktif).
 Rangkuman mekanisme timbulnya Miokard Infark.
1. Perkembangan aterosklerosis
(poligenik).
2. Pembentukan trombus besar
dalam arteri koronaria.
3. Berkurangnya aliran darah
(iskemia) miokardium
4. Bergeser ke glikolisis anaerob
(penurunan sintesis ATP, berkurangnya
kumpulan adenine nukleotida)
5. Peningkatan NADH akibat rantai
transport electron terminal inaktif
(karena kekurangan oksigen).
6. Akumulasi laktat dan metabolit lainnya
 pe↑tan osmolaritas intraseluler dan
perubahan permeabilitas membran.
7. Penurunan pH dalam sel otot jantung.
8. Kontraksi otot jantung yang sangat
me↑ dan tidak efisien.
9. Penghentian kontraksi.
10. Aktivasi fosfolipase membran,
degradasi protease, masuknya Ca++ ion
11. Kematian otot jantung yang terkena.
VI. Metabolisme kolesterol dan aterosklerotik

Tahap awal sintesa kolesterol

3 mol asetil-KoA  mevalonat
(reaksi penting)
Enzim pembatas sintesa kolesterol
HMGKoA reduktase, dihambat oleh:
* Obat statin (simvastatin)
* kolesterol
* asam empedu
* mevalonat
Didalam jaringan ada ambilan kolesterol
melalui reseptor LDL atau reseptor scavenger.
Aktivitas reseptor LDL akan diatur turun oleh
kadar kolesterol sel yang tinggi dan diatur
naik kalau ada deplesi kolesterol.
 Faktor predisposisi terjadinya aterosklerosis

* Kadar tinggi kolesterol - LDL

* Kadar rendah kolesterol-HDL
* Faktor poligenik (tidak diketahui)
* Faktor risiko: - hipertensi
- hiperkolesterolemia
- diabetes mellitus
- merokok
Kolesterol serum berhubungan dengan aterosklerosis
dan penyakit jantung koroner.
Keterlibatan Kolesterol > trigliserida

Aterosklerosis ditandai deposisi

kolesterol dan ester kolesterol
yang mengandung apo B-100
pada jar ikat dinding pembuluh darah.
VII. Pembentukan trombus asal lesi aterosklerosis.

Bekuan darah patologis.

Suatu bekuan darah disebut trombus.
Sumbatan pembuluh darah disebut trombosis.
Tiga tipe trombus
1). trombus merah: terdiri dari erirosit dan fibrin; terdapat
pada aliran darah yang lambat / stasis (mis. vena).
2). trombus putih: terdiri dari trombosit dan fibrin, sedikit
eritrosit, pada aliran darah cepat (mis arteri)
3). Hamburan deposit fibrin di dalam kapiler.
Murray K, 25th ed.752.
Atherogenesis: the process
• Atherogenesis is driven by signals
mediated by cytokines and growth
factors generated by endothelial cells,
macrophages, T lymphocytes and
vascular smooth muscle cells (VSMC).
There are multiple action paths: for
instance the expression of MCP-1 and
VICAM-1 may be stimulated by signals
generated by macrophages as well as
by oxidized LDL. VSMC may be
stimulated by the dysfunctional
endothelial cells, by macrophages and
by T lymphocytes (Note also the
autocrine activation). Note that a
hormone, angiotensin II, also
participate in the processes MCP-1,
monocyte chemoattractance protein 1;
VICAM-1 vascular cell adhesion
molecules 1 ; ICAM-1 intracellular cell
adhesion molecule 1; TNF-β tumor
necrosis factor-β; TNF-α tumor necrosis
factorα; IFN-γ interferon-γ; NO nitric
oxide
Atherogenesis the role of growth factors and cytokines

• Atherogenesis involves
endothelial dysfunction,
deposition of lipids in the
arterial intima, inflamatory
reaction, and the migration
and proliferation of the
vascular smooth muscle
cells. Notes the role of
oxidized lipids in the
formation of lipid-laden
cells and the lipid center of
the atherosclerotic plaque.
The sequence of events is
describes in the text.
Bandingkan dengan gambar
sebelumnya.
Trombus terjadi akibat lesi aterosklerotik di dalam arteri
koroner.
LDL-teroks (faktor penting), di arteri koroner 
* menarik sel makrofag
* merangsang pelepasan faktor pertumbuhan.
Tunika intima: lapisan pertama terkena;
Akumulasi : sel makrofag, lipoprotein, glikosaminoglikan ,
kolagen, kalsium 
Fatty streak
Pengendapan Trombosit & fibrin di permukaan lumen
arteri.
Atheroslerotic plaque
• The lipid center and fibrous
cap are the main parts of a
mature atherosclerotic
plaque with emerges from a
structurally remodeled
vascular wall. A plaque that
is rich in cells is unstable and
may easily rupture, The key
process leading to plaque
rupture is digestion of the
collagenous matrix of the
plaque cap by
metalloproteinase enzymes.
The figure illustrates area
vulnerable to breakage and
shows the obstructing
thrombus that forms
Sel-sel otot polos (diturunkan secara
monoklonal)
tunika media akan tumbuh ke dalam lesi intima,
ditarik oleh faktor pertumbuhan yang dilepas:
* makrofag
* trombosit
Keseluruhan lesi : plak intima.
 Di dalam plak
perdarahan, peradangan lokal
ruptur permukaan plak
trombosit melekat dgn kolagen
trombus.

Sumbatan lumen 90%  iskemik total

↓
Hb sangat cepat kehabisan oksigen.
VIII. KESIMPULAN
Telah dibahas
Jantung organ aerobik
Metabolisme energi otot jantung. normal (sehat),
dibawah kondisi dan iskemik.
. Metabolisme kolesterol dan terjadinya aterosklerosis.
serta pembentukan trombus asal lesi aterosklerotik.
-
 IX. Kepustakaan.
1. Ali Aspar Mappahya (2007):, Vol 28 No 2. p. 91-95
Pengoptimalan metabolisme energi jantung: Pendekatan baru terhadap iskemia
miokard. Jurnal Medika Nusantara
2. Baynes JW and Dominiczak MH. Medical Biochemistry. 3rd edition. 2009
Elsevier Limited.
3. Barany MK (2002): Biochemistry of Muscular Contraction, Homepage PHYB-
BCHE, 1975-1977. University of Illionis, Chicago.
4. Campbell PN, Smith AD (1982): Biochemistry Illustrated, International student
ed. Wilture Enterprises (Int.) Ltd/Churchill Livingstone. Hongkong.
7. Davidson VL, Sittman
rd
DB:
Biochemistry. 3 ed. 1994.
Harwal Publishing, USA.
10. Mark’s, etal: Biokimia
kedokteran dasar. Sebuah
pendekatan klinis. Cetakan,
I996. EGC, Jakarta.
 S E K I AN

D AN

SEMOGA SUKSES