BIOKIMIA

KARDIOVASKULER

SETIA RAHARDJA
SPESIFITAS METABOLISME JANTUNG
 Jantung adalah jaringan yang paling aktif di
tubuh kita.

 Fungsi Myocardial tergantung pada

keseimbangan antara kerja jantung untuk
memenuhi kebutuhan tubuh & energy yang
dapat disintesa dan ditransfer dalam bentuk
ikatan fosfat berenergi tinggi.
 Otot jantung adalah jaringan dengan oxidative yang tinggi.

 Untuk memenuhi hal ini, metabolisme didesain untuk

membentuk sejumlah besar ATP dengan cara phosphorylation
oxidative.

 Di bawah kondisi aerobic basal , 60% energy berasal dari FFA

dan triglycerida, 35% dari carbohydrate, 5% dari asam amino
dan benda-benda ketone.
 Respirasi Mitochondrial memproduksi lebih dari 90% energy.

 Mitochondria mengisi ~30% dari ruang cardiomyocyte.

 >95% pembentukan ATP berasal dari phosphorylasi oxidative

dalam mitochondria.

 ~ 60-70% hydrolysis ATP digunakan untuk kontraksi otot, ~30 -

40% untuk sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+-ATPase dan
pompa ion lainnya.
REGULASI JALUR METABOLIK JANTUNG

CAC is fueled by acetyl-CoA formed by decarboxylation of pyruvate (glycolysis) + from b-

oxidation of FA. The reducing equivalents – NADH and FADH2 (generated by glycolysis,
oxidation of lactate and pyruvate and b-oxidation or CAC) deliver electrons to the electron
transport chain  ATP (oxidative phosphorylation).

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

METABOLISME KARBOHIDRAT
Substrat Glycolysis berasal dari glucosa exogen dan
simpanan glycogen.

Pool Glycogen jantung relative kecil (~30 mmol/g wet wt

dibanding dengan ~150 mmol/g wet wt pada otot lurik)

Transport Glucosa ke dalam cardiomyocyte diatur oleh gradien

glucose transmembrane dan adanya glucose transporter
dalam sarcolema – GLUT-4 (lesser extent GLUT-1).
 Stimulation Insulin,
meningkatkan kerja, atau
iskemia meningkatkan transport
glukosa dan laju ambilan
glukosa.

 Jalur Glycolysis mengubah

glucose 6-phosphate & NAD+
menjadi pyruvate & NADH,
menghasilkan 2 ATP untuk setiap
molekul glucosa.

 Pyruvate & NADH masuk ke

matrix mitochondria untuk
membentuk CO2 dan NAD+
 Glycolysis oxidative aerobic
komplit menghasilkan 36 ATP
untuk setiap mol. Glucosa.

http://www.nature.com/nrc/journal/v4/n11/fig_tab/nrc1478_F1.html
 Fosfofructokinase-1 (PFK-1) – enzym
eregulator kunci pada jalur
glikolisis.

 PFK-1 menggunakan ATP fructose

1,6-bisphosphate, diactivasi oleh
ADP, AMP dan Pi ; diinhibisi oleh
ATP dan penurunan pH.

 PFK-1 dapat distimulasi oleh

fructose 2,6-bisphosphate .

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

 Di dalam mitokondria pyruvate mengalami :
 Dexarboxylasi dan oxidasi menjadi acetyl CoA oleh pyruvate
dehydrogenase (PDH)
 Dicarboxylasi menjadi oxalacetate oleh pyruvate
carboxylase.
 Atau direduksi menjadi lactate.

 Kontrol dari aktivitas PDH adalah bagian essential

dari keseluruhan kontrol metabolisme glucosa.
 PDH – mitochondrial multicomplex, activitasnya diatur
oleh kerja, substrate dan hormon.
 Pada keadaan anaerobic (ischemia) pyruvate
diubah menjadi asam laktat – nonoxidative
glycolysis.

 Laktat dikeluarkan dalam darah melalui

transporter spesifik.

 Critical role dari transporter dijaga oleh pH

intracellular.
METABOLISME LAKTAT

 Selama puasa/kelaparan laktat dapat didaur

ulang menjadi pyruvate.

 NAD+ direduksi menjadi NADH (3 ATP – oxidasi

laktat menjadi pyruvate)

 Pyruvate kemudian dibakar secara aerobik

dalam CAC, membebaskan 14 ATP per siklus.
METABOLISME ASAM LEMAK (FFA)

FFA masuk cardiomyocyte dengan cara:

 Difusi pasif
 protein-mediated transport menembus/ melalui sarcolema – fatty acid translocase (FAT) atau
plasma membrane fatty acid binding protein (FABPpm).

Fatty acyl-CoA synthase (FACS) mengaktivasi nonesterified FA dengan cara esterifikasi

menjadi fatty acyl-CoA.

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Long chain fatty acyl-CoA dapat mengalami:
 Esterifikasi menjadi triglyceride (glycerolphosphate acyltransferase) 
intracardiac triglyceride pool (10-30% of FA)
 Konversi ke long chain fatty acylcarnitine oleh carnitine palmitoyltransferase-I
(CPT-I) antara membran dalam dan luar mitochondria .

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Carnitine acyltranslocase (CAT) mengangkut long-chain acylcarnitine
melalui membran dalam , dalam pertukaran dengan carnitine bebas.

Carnitine palmitoyltransferase II (CPT-II) membentuk kembali long chain

acyl-CoA menjadi fatty acyl-CoA bebas
W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005
 CPT-I dihambat secara kuat oleh malonyl CoA. (on the cytosolic side of
the enzyme).
 Dua isoforms CPT-I:
 liver CPT-Ia & CPT-Ib jantung
 CPT-Ib 30-kali lebih sensitive terhadap inhibisi malonyl-CoA .

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

 Malonyl-CoA - key physiological regulator oxidasi asam lemak di jantung (in
malonyl-CoA  FA uptake and oxidation).
 formed from the carboxylation of acetyl-CoA (acetyl-CoA carboxylase – ACC) from
extramitochondrial acetyl-CoA (derived from citrate via ATP-citratelyase reaction)
 rapid rate of turnover in the heart.
 Aktivitas ACC dihambat oleh phosphorylasi AMPK (AMP-activated protein
kinase)  percepatan oxidasi asam lemak.
W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005
 b-oxidasi asam lemak menghasilkan
 NADH dan FADH2.

 Acetyl-CoA terbentuk dalam b-oxidation menghasilkan lebih banyak NADH

dalam citric acid cycle (CAC).

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

INTERREGULASI ASAM LEMAK DAN
OKSIDASI KARBOHIDRAT
 regulator primer fisiologis
dari flux melalui PDH dan
laju oksidasi glucosa
dalam jantung adalah
oksidasi asam lemak.
 Aktivitas PDH dihambat
oleh laju yang tinggi dari
oksidasi asam lemak via
peningkatan acetyl-
CoA/free CoA
mitochondria dan
NADH/NAD+ yang
mengaktivasi PDH kinase.
 Inhibisi oksidasi asam
lemak meningkatkan
ambilan glukosa &
laktat dan oxidasi
oleh :
1. Penurunan kadar
citrate dan inhibisi dari
PFK
2. Pengurangan kadar
acetyl CoA dan atau
NADH di dalam
mitochondria
METABOLISME BENDA-BENDA
KETON
 Selama starvasi/puasa atau diabetes yang tidak
terkontrol, jantung mengekstraksi dan mengoksidasi
benda-benda keton (b-hydroxybutyrate & acetoacetat).
 Insulin yang rendah dan tingginya asam lemak akan
meningkatkan benda-benda keton.
 Benda Keton menjadi substrat utama bagi myocardium.
 Benda Keton menghambat PDH (penghambatan oksidasi
glukosa) dan b-oksidasi asam lemak.
BEBERAPA ASPEK BIOKIMIA MYOCARDIA DARI
GAGAL JANTUNG (HF)
 Heart failure mengurangi kapasitas tranduksi
energy dari makanan menjadi ATP.
 HF stadium lanjut 
 down regulation pada oksidasi asam lemak
 peningkatan glycolysis & oksidasi glukosa

 Penurunan aktivitas rantai pernafasan

ENZIM – ENZIM PADA KELAINAN OTOT
JANTUNG
 BIOMARKER?

CK (CPK)
CK-MB
Troponin-I/T
LD (LDH)
Myoglobin
ALT/AST
Lainnya
CREATINE KINASE
Creatine kinase (CK/CPK) adalah enzyme yang dikeluarkan oleh sejumlah jaringan.
Fungsi: mengkatalisis perubahan creatine ke phosphocreatine yang mendegradasi
ATP jadi ADP
(di jantung, phosphocreatine berperan sebagai reservoir energy untuk regenerasi
cepat ATP)
Enzym CK terdiri dari 2 subunits, B (brain type) atau M (muscle type), membentuk
3 isoenzym yang berbeda: CK-MM, CK-BB dan CK-MB
 CK-BB hanya ada di jaringan, sangat jarang di dalam darah.
 Otot Skeletal mengekspresikan CK-MM (98%) dan kadar CK-MB (1%) yang
rendah
 Test lab yang Sensitive dapat menilai kadar rendah CK-MB otot skeletal

 Myocardium memiliki CK-MM sekitar 70% dan CK-MB sekitar ~30%

 Oleh sebab itu CK kurang specifikuntuk kerusakan otot jantung dan perlu
diperjelas dengan fraksi MB dan Relative Index (RI) untuk mengindikasikan
kerusakan cardiac.
CK
 Perlu > 2 kali peningkatan CK-MB secara simultan untuk mendiagnosa MI
 Problem pada pasien dengan massa otot yang sangat kecil
 Meningkat 4-6 jam setelah onset MI
 Activitas puncak pada 18 sampai 24 jam
 Kembali kadar normal sekitar 36 jam
 False positive (untuk MI), peningkatan CK pada:
 Cedera otot yang significant
 Kerusakan CNS yang significant (Stroke/Trauma)
 Kadang –kadang dari penyakit GI, renal, urologi
 CK-MB
 High specificity untuk jaringan cardiac
 Meningkat mulai 4-6 jam setelah onset infark
 Puncak sekitar 12jam
 Kembali ke kadar normal 24-36 jam
 Dapat dipakai mengindikasikan re-infarction awal jika kadarnya normal kemudian
meningkat lagi
 Tes Lab untuk massa, bukan activitas; pengukuran massa dilaporkan lebih sensitive.

 False positive (untuk MI) peningkatan CK-MB elevation pada:

 Cedera otot yang significant
 Cedera Cardiac selain MI
 Cardioversion, Defibrillation (ACLS CPR/ICD firing)
 Blunt chest trauma (MVA/Sports injuries)
 Prosedur bedah Cardiac AND non-cardiac
 Penyalahgunaan Cocaine (vasospasm, tachycardia, perfusion/demand
mismatch)
 Jarang meningkat pada myocarditis
TROPONIN

 Troponin adalah complex tiga protein regulator konttraksi otot lurik termasuk
otot jantung.
 Troponin melekat pada tropomyosin terletak di antara filamen actin pada
jaringan otot.
 Troponin mempunyai 3 subunit, TnC, TnT, dan TnI
 Troponin-C terikat pada ion calcium menyebabkan perubahan bentuk
pada TnI
 Troponin-T terikat ke tropomyosin, mengunci mereka untuk membentuk
kompleks troponin-tropomyosin
 Troponin-I terikat ke actin pada myofilament tipis untuk menyokong
kompleks troponin-tropomyosin pada tempatnya
 Sejauh ini sulit mendapatkan sumber Troponin-I di luar jantung , tetapi
ditemukan sedikit Troponin-T pada otot skeletal
 Karena specificitasnya, kita menggunakan Troponin-I
KEGUNAAN TROPONIN
 Kadar Troponin-I mulai meningkat 2-3 jam setelah onset MI
dan sekitar 80% pasien AMI akan positive setelah 3 jam
 Peningkatan Troponin-I & Troponin-T menetap sampai sekitar
10 hari setelah MI
 Oleh sebab itu ia baik untuk diagnosis AMI secara retrospective
 Ingat, CK-MB kembali normal sekitar 48 jam
 Pelepasan Troponin dapat dipicu oleh kondisi lain yang
menyebabkan kerusakan myocard
TROPONIN BERPENGARUH PADA PROGNOSIS

 Karena orang normal kadar troponin serum nihil,

kadar yang terdeteksi mengindikasikan adanya
penyakit chronic meskipun bukan kerusakan
myocardial akut
 Derajat peningkatan nilai Troponin dapat memberikan
informasi prognostic
 Beberapa data : nilai puncak TI 72-96 jam berkorelasi
dengan ukuran infarct .
LABORATORIUM

 Jenis reaksi kimia:

 CK/CK-MB : Radioimmunoassay
 Troponin : Immunoassay
BIOMARKER LAIN
 LD (LDH)
 Pada AMI, LD meningkat sekitar 10 jam, puncaknya pada 24-48 jam,
dan tetap meningkat sampai sekitar 8 hari.
 Myoglobin
 Meningkat lebih cepat daripada TI dan CK. Tidak digunakan karena
cepat dimetabolisme (short plasma half-life) dan tidak specifik untuk
jaringan cardiac.
 ALT/AST
 Sangat tidak spesifik untuk menilai kerusakan myocardial, oleh sebab
itu tidak digunakan
 H-FABP
 Heart-type fatty acid binding protein
 Secara Kinetik mirip dengan myoglobin tetapi lebih specific ke jaringan
cardiac yang mengandung protein ini lebih besar daripada otot skelet
 Mungkin berperan pada prediksi- prognosis pasien dengan NSTEMI
 Sedang dilakukan studi lebih lanjut
 UH LABORATORY

CK (U/L) Normal Range: 0-215

CKMB (ng/mL)
RELATIVE INDEX- RI (%MB OF CK)
CKMB <7 and RI <4% :Negative
CKMB <7 and RI >4% :Equivocal
CKMB >=7 and RI <4% :Equivocal
CKMB >=7 and RI >4% :Positive

TROPONIN I
LESS THAN 0.07 NG/ML: NEGATIVE
0.07 - 0.5 NG/ML: CONSISTENT WITH POSSIBLE CARDIAC DAMAGE AND POSSIBLE INCREASED
CLINICAL RISK.
>0.5 NG/ML: CONSISTENT WITH CARDIAC DAMAGE, INCREASED CLINICAL RISK AND MYOCARDIAL
INFARCTION.
TIMING SUMMARY

TEST ONSET PEAK DURATION

CK/CK-MB 3-12 hours 18-24 hours 36-48 hours
Troponins 3-12 hours 18-24 hours Up to 10 days
Myoglobin 1-4 hours 6-7 hours 24 hours
LDH 6-12 hours 24-48 hours 6-8 days