Patofisiologi

Metabolisme alkohol oleh hati terutama melalui dua enzim yaitu alkohol
dehydrogenase dan aldehid dehydrogenase. Alkohol dehidrogenase mengubah
alkohol menjadi asetaldehida, dan aldehida dehidrogenase mengubah asetaldehida
menjadi asetat. Metabolisme alkohol meningkatkan produksi NADH dengan
mengurangi NAD dalam tubuh. Pergeseran keseimbangan metabolik menuju
produksi NADH mengarah pada pembentukan gliserol fosfat, yang bergabung
dengan asam lemak dan menjadi trigliserida, yang terakumulasi di dalam hati.
Ketika oksidasi lipid (lipolisis) berhenti karena konsumsi alkohol, lemak
menumpuk di hati dan menyebabkan "penyakit hati berlemak." Konsumsi alkohol
yang terus-menerus membawa sistem kekebalan ke dalam permainan. Interleukin
dengan bantuan neutrofil menyerang hepatosit, dan terjadi pembengkakan pada
hepatosit yang dikenal sebagai "hepatitis alkoholik". Cedera hati yang
berkelanjutan menyebabkan kerusakan hati ireversibel, sirosis hati.1

Patogenesis 2,3
 Minuman alkohol (yaitu, etanol) terutama dimetabolisme di parenkim
utama sel-sel hati (yaitu, hepatosit) yang membentuk sekitar 70 persen dari hati
massa. Sel-sel ini mengekspresikan tingkat tertinggi dari enzim pengoksidasi
etanol utama, alkohol dehidrogenase (ADH), yang terletak di sitosol, dan
sitokrom P450 2E1(CYP2E1), yang berada di retikulum endoplasma halus (ER)
(Gambar 1). Hepatosit juga mengekspresikan tingkat katalase yang sangat tinggi,
suatu enzim yang menghuni peroksisom. Katalase biasanya melakukan
detoksifikasi hidrogen peroksida (H2O2) ke air dan oksigen. Namun, ketika etanol
saat ini, katalase memiliki peran aksesori dalam metabolisme etanol dengan
menggunakan H2O2 untuk mengoksidasi etanol menjadi asetaldehida. Oksidasi
etanol oleh katalase adalah jalur yang relatif kecil di hati, tetapi memiliki fungsi
pengoksidasi etanol yang lebih besar di otak.3

ADH adalah enzim pemetabolisme etanol yang paling efisien secara

katalitik. Dia mencapai kecepatan setengah maksimalnya ketika kadar etanol yang
bersirkulasi adalah sekitar 5 hingga 10 miligram per desiliter, dibawah level yang
menyebabkan keracunan.1 Oksidasi etanol yang dikatalisis ADH menggunakan
nikotinamida adenin dinukleotida (NAD+) sebagai kofaktor, menghasilkan
mengurangi NAD+ (NADH) dan asetaldehida. Senyawa yang terakhir sangat
reaktif dan toksik. Secara kovalen dapat mengikat protein, lipid dan asam nukleat
untuk membentuk adisi asetaldehida, yang pada gilirannya, dapat mengganggu
struktur serta fungsi makromolekul ini. Salah satu cara itu hepatosit
meminimalkan asetaldehida toksisitasnya adalah dengan mengoksidasinya secara
cepat menjadi asetat menggunakan enzim aldehida dehidrogenase 2 (ALDH2) di
dalam mitokondria. Reaksi ALDH2 adalah langkah oksidasi-reduksi lainnya yang
menghasilkan NADH dan asetat, yang terakhir dapat berdifusi menjadi sirkulasi
yang akan digunakan di lain jalur metabolisme. yang ditingkatkan pembentukan
NADH oleh kedua reaksi yang dikatalisis ADH dan ALDH2 menurunkan
intrahepatosit normal NAD+ /NADH rasio, disebut seluler potensial redoks.
Perubahan ini menyebabkan pergeseran metabolisme yang signifikan dari
metabolisme oksidatif menuju sintesis reduktif, mendukung pembentukan lemak
asam, yang berkontribusi pada pembangunan perlemakan hati.3

CYP2E1 adalah enzim hati utama lainnya yang mengkatalisis oksidasi

etanol menjadi asetaldehida. Meskipun katalitik efisiensi CYP2E1 jauh lebih
lambat dari ADH, CYP2E1 memiliki kapasitas 10 kali lipat lebih tinggi untuk
mengikat etanol, menjadi setengah jenuh pada 46 hingga 92 miligram per
desiliter. CYP2E1 adalah enzim yang dapat diinduksi; hepatoselulernya konten
meningkat selama etanol kronis konsumsi . Etanol berinteraksi langsung dengan
protein CYP2E1, menyebabkannya mengasumsikan konformasi yang menolak
degradasi oleh sistem ubiquitin-proteasome dan menghasilkan akumulasi molekul
CYP2E1.3

CYP2E1 induksi memiliki beberapa efek utama dalam peminum berat:

Pertama, karena lebih CYP2E1 mengoksidasi etanol, peminum mengembangkan
"toleransi metabolik"—bahwa adalah, mereka perlu minum lebih banyak alkohol
untuk mencapai tingkat keracunan yang mereka sebelumnya dicapai setelah
minum lebih sedikit alkohol. Kedua, alkohol yang dipercepat metabolisme oleh
tingkat CYP2E1 . yang lebih tinggi menempatkan sel-sel hati dalam bahaya
metabolik, karena lebih CYP2E1 tidak hanya menghasilkan lebih banyak
asetaldehida, tetapi induksi enzim juga menghasilkan jumlah yang lebih besar dari
berbagai spesies oksigen reaktif lainnya (ROS), termasuk radikal hidroksietil
(yaitu, bentuk radikal bebas etanol), anion superoksida (O2-) dan hidroksil radikal
(∙OH). Generasi berkelanjutan dari molekul reaktif ini dalam masalah peminum
akhirnya menciptakan kondisi dikenal sebagai stres oksidan atau oksidatif
menekankan. Dengan kondisi ini, tarif generasi ROS melebihi hati kapasitas untuk
menetralisirnya dengan antioksidan alami, seperti glutathione dan vitamin E, A,
dan C, atau untuk menghilangkannya menggunakan enzim antioksidan, termasuk
yang tercantum dalam tabel dibawah ini :3
 Meskipun hepatosit terdiri dari sebagian besar massa hati,
nonparenkimalsel, termasuk sel Kupffer (KC), sel endotel sinusoidal, hati sel
stellata (HSC), dan terkait hati limfosit membuat sisanya 15 sampai 30 persen dari
massa hati. Sel-sel nonparenkim ini berinteraksi dengan hepatosit dan satu sama
lain melalui mediator terlarut dan secara langsung kontak sel ke sel. Setiap jenis
sel hati memainkan peran khusus tidak hanya dalam normal fisiologi hati tetapi
juga dalam memulai dan mengabadikan cedera hati.3

Konsumsi etanol berat menghasilkan spektrum luas dari lesi hati, yang
paling khas adalah perlemakan hati (steatosis), hepatitis, dan fibrosis/sirosis.
Steatosis adalah respons paling awal dan paling umum yang berkembang di lebih
dari 90 persen peminum bermasalah yang mengkonsumsi 4 sampai 5 minuman
standar per hari selama beberapa dekade (Minuman standar didefinisikan sebagai
jumlah minuman beralkohol yang mengandung sekitar 0,5 ons cairan, atau sekitar
14 gram, alkohol murni. Namun, steatosis juga berkembang setelah pesta
minuman keras, didefinisikan seperti konsumsi 4 sampai 5 minuman dalam 2 jam
atau kurang. Steatosis sebelumnya dianggap sebagai konsekuensi jinak dari
penyalahgunaan alkohol. Hal ini ditandai dengan deposisi lemak, terlihat secara
mikroskopis sebagai tetesan lipid, awalnya di hepatosit yang mengelilingi hati
vena sentral (yaitu, hepatosit perivenular), kemudian berkembang ke mid-lobular
hepatosit, dan akhirnya ke hepatosit yang mengelilingi portal hepatik vena (yaitu,
hepatosit periportal). Jika individu yang terkena berhenti minum, steatosis adalah
kondisi reversibel dengan prognosis baik.3

Hepatitis alkoholik berat, jenis inflamasi dari cedera hati yang ditandai
dengan pembengkakan, hepatosit yang sekarat (yaitu, degenerasi balon), infiltrasi
neutrofilik, dan perkembangannya dari agregat kusut protein tidak larut disebut
tubuh Mallory-Denk di dalam hepatosit. Inti dari perkembangan hepatitis adalah
aktivasi KC, makrofag hati yang menetap. Fibrosis dan stadium terminal atau
akhir, sirosis, lihat deposisi jumlah abnormal ekstraseluler protein matriks,
terutama oleh HSC teraktivasi. Pasien awalnya menunjukkan fibrosis periseluler
aktif, yang mungkin berkembang menjadi sirosis, tahap akhir dari jaringan parut
hati. Namun, beberapa derajat kemungkinan hepatitis selalu ada di pasien sirosis,
sedangkan lemak hati biasanya tidak menonjol pada individu ini. Laporan Status
Global Organisasi Kesehatan Dunia (2014) tentang Alkohol dan Kesehatan
memperkirakan bahwa 50 persen dari semua kematian yang disebabkan oleh
sirosis disebabkan oleh penyalahgunaan alkohol.3

Mekanisme yang terlibat dalam steatosis alkoholik, Seperti bagian

sebelumnya tentang etanol metabolisme dinyatakan, oksidasi etanol dan
asetaldehida menghasilkan tingkat yang lebih tinggi NADH, yang mengubah
seluler potensi redoks dan meningkatkan lipid sintesis (yaitu, lipogenesis).
Namun, perubahan redoks yang diinduksi etanol saja tidak sepenuhnya
menjelaskan mengapa hati cepat menumpuk lemak. Peningkatan sintesis lipid
dihasilkan dari ekspresi enzim lipogenik yang lebih tinggi dan sitokin yang
dikodekan oleh gen yang diatur oleh dua faktor transkripsi, regulasi sterol elemen
pengikat protein-1c (SREBP-1c) dan respon pertumbuhan awal-1 (Egr-1).
SREBP-1c milik keluarga faktor transkripsi yang mengontrol hati metabolisme
kolesterol. Namun, dalam peminum berat, oksidasi etanol metabolisme lipid
hepatik sirkuit pendek, mengubah hati dari pembakaran lipid menjadi organ
penyimpan lipid. Dengan demikian, hati SREBP-1c relatif tidak aktif dalam
hepatosit orang berpantang, sebagian besar berada di UGD. Namun, dalam orang
yang kebiasaan minum, Oksidasi etanol hati memicu translokasi SREBP-1c dari
ER ke aparatus Golgi, di mana ia mengalami pematangan proteolitik untuk bentuk
aktifnya, menghasilkan fragmen protein SREBP aktif transkripsi yang memasuki
nukleus dan meningkatkan ekspresi gen lipogenik. Egr-1 mengontrol ekspresi gen
yang merespon seluler menekankan. Ini mengikat ke daerah promotor gen yang
relevan dengan induksi alkohol cedera hati dan steatosis. Yang paling penting di
antaranya adalah faktor nekrosis tumor alpha (TNFα), sitokin lipogenik. Selain
itu, karena Egr-1 diaktifkan sangat awal setelah pemberian etanol dan juga
mengatur ekspresi SREBP-1c gen. 3

Gambar diatas menunjukkan spektrum penyakit hati alkoholik. Konsumsi

etanol berat menghasilkan spektrum lesi hati yang luas. Hati berlemak (yaitu,
steatosis) adalah respons paling awal dan paling umum yang berkembang di lebih
dari 90 persen peminum bermasalah yang mengonsumsi 4 hingga 5 minuman
standar per hari. Dengan terus minum, penyakit hati alkoholik dapat berlanjut ke
peradangan hati (yaitu, steatohepatitis), fibrosis, sirosis, dan bahkan kanker hati
(yaitu, karsinoma hepatoseluler).3
Pemeriksaan Penunjang

Evaluasi pada ALD harus mencakup:1

 CBC (Complete blood count) untuk menyingkirkan infeksi, mencari

komplikasi sirosis: anemia, trombositopenia, reaksi leukemoid pada
hepatitis alkoholik.
 LFT (tes fungsi hati): AST (aspartate aminotransferase) meningkat secara
nyata dibandingkan dengan ALT (alanine aminotransferase) pada penyakit
hati alkoholik. Ada hipoalbuminemia, hiperbilirubinemia, dan
hipertrigliseridemia. Juga, GGTP (gamma-glutamyl transpeptidase)
biasanya meningkat.
 Protrombin time (PT) dan INR (untuk menilai fungsi sintetis hati): nilai
yang meningkat menunjukkan penyakit yang lebih parah.
 Pencitraan perut (ultrasonografi perut) berguna dalam mencari obstruksi
bilier dan tumor hati.
 BMP (profil metabolisme dasar) harus dipesan untuk mencari gagal ginjal
dan gangguan elektrolit (kadar kalium, magnesium, dan fosfor yang
rendah).
 SAAG cairan asites (serum-ascites albumin gradient) harus dihitung untuk
menilai alasan asites jika ada.
 Skrining tes darah untuk penyebab lain penyakit hati kronis, termasuk
hepatitis virus.
 Endoskopi untuk mencari varises esofagus akibat hipertensi portal pada
pasien sirosis.
 Biopsi hati dapat mengarah pada diagnosis pasti dalam kasus di mana
diagnosisnya tidak pasti. Lebih sering daripada tidak, ini digunakan untuk
evaluasi keparahan, prognosis, staging, dan pemantauan pengobatan.
Untuk diagnosis fibrosis yang akurat, setidaknya diperlukan sampel
jaringan hati sepanjang 1,5 hingga 2 cm. Biopsi hati memiliki risiko
komplikasi, termasuk perdarahan yang mengancam jiwa, sehingga
 dicadangkan untuk kasus-kasus di mana hasil biopsi dapat membuat
perbedaan dalam rencana perawatan.
 Peningkatan kadar CA-125 tercatat pada 85% pasien dengan sirosis dalam
satu penelitian. Semakin tinggi derajat dekompensasi berdasarkan skor
MELD, klasifikasi Child’s Turcotte-Pugh, dan skor ALBI, semakin tinggi
elevasi CA-125.
 Daftar Pustaka

1. Roshan Patel, Matthew Mueller. Alcoholic Liver Disease. Statpearls

Publishing. 19 Januari 2022.
2. Shannon T. Alcoholic Fatty Liver Disease : Pathogenesis and Clinical
Findings. Calgary Guide. 21 Agustus 2022.
3. Natalia A, Terrence M, Kusum K. Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and
Current Management. Alcohol Research. Vol 38. No 2.