3 Fungsi utama ginjal

1. Ginjal bertanggungjwb dalam pengaturan keseimbangan ion/ elektrolit dalam cairan tubuh/
extracellular fluid (Na, K, Cl,), mengatur keseimbangan volume cairan dgn cara mangatur input
dan output cairan dalam tubuh, menjaga keseimbangan asam basa (pH) darah.
2. Membuang kelebihan air dan produk akhir dari metabolisme terutama protein, seperti ureum,
kalium, fosfat, asam urat.
3. Menjalankan fungsi endokrin yaitu fungsi ginjal sebagai organ pembentuk (sekresi) berbagai
substansi dan hormonnya diantaranya: erytropoetin (suatu hormone yang mengatur
pembentukan sel darah merah), rennin ( suatu hormone yang menjadi bagian dalam system
rennin-angiotensin- aldosteron /RAAS system yang mengatur tekanan darah dan kesimbangan
cairan), bntuk aktif vit d (kalsitriol) yang mengautr penyerapan kalsium dari makan utk
pembentukan tulang dan metabolisme tubuh lainnya; serta prostaglandin (suaut hoermon yang
mempunyai byk peran anatara lain pengaturan pengerutan dan pelebaran p.darah, pembekuan
darahm pengaturan pergerkan kalsium pengeturan pertumbuhan sel dan pengaturan rasa
sakitm menurukna tekan bola mata)

Losartan merupakan salah satu contoh dari golongan antagonis reseptor angiotensin II.
Golongan ini merupakan golongan baru yang bekerja pada sistem renin-angiotensin.
Angiotensin adalah hormon peptida yang berasal dari protein angiotensinogen. Sistem
angiotensin melibatkan reaksi yang dikatalisis oleh enzim ACE (Angiotensin-converting
enzyme). Sistem renin-angiotensin di ginjal berperan dalam filtasi glomerulus.

Angiotensin II memicu proses fisiologis yang menyebabkan kenaikan tekanan darah arteri dan
fungsi renal sehingga terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti hipertensi, hipertrofi
jantung, gagal jantung, dan penyakit renal diabetik. Contoh obat kategori sartan yang lain yaitu
kandesartan, valsartan, dll.

Gambar 1. Skema reseptor angiotensin dan signal transuksinya.

Dari gambar di atas dapat dilihat bahwa reseptor ini terikat pada protein Gq yang mengaktivasi
sistem fosfolipase. Jika angiotensin II berikatan dengan reseptornya, maka protein Gq yang
teraktivasi akan menstimulasi PLC yang akan membelah menjadi fosfoinositida (PIP2) menjadi
inosito trifosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG). IP3 akan meicu pelepasan Ca2+ dari retikulum
endoplasma. Selain itu, aktivitas protein G juga memicu terbukanya kanal Ca2+ pada membran
sel, yang menyebabkan masuknya Ca2+ ekstrasel ke dalam sel. Ca2+ yang berasal dari RE
maupun ruang ekstrasel bersama-sama DAG akan mengaktivasi enzim, termasuk PKC dan
calcium-calmodulin protein kinase.

Berbagai protein selanjutnya akan difosforilasi oleh protein kinase dan memicu berbagai fungsi
sel yang terkait seperti vasokonstriksi, aktivasi sistem saraf simpatik, menyebabkan retensi
garam dan air, dan melepaskan aldosteron dan kelenjar adrenal. Pada reseptor angiotensin II
terdapat dua daerah di mana angiotensin II atau antagonisnya dapat berikatan. Antagonis reseptor
ini dapat berinteraksi dengan asam amino pada domain transmembran, yang dapat mencegah
angiotensin II untuk berikatan dengan reseptornya. Anatagonisme terhadap angitensin II ini
menyebabkan signal transuksi terhenti dan meniadakan efekefek angiotensin seperti
vasokonstriksi, aktivasi sistem saraf simpatik, dll.

Tinjauan produk:

Losartan mempunyai mekanisme kerja selektif dengan cara menghambat Angiotensin II pada
reseptor AT1, dapat meningkatkan PRA (Plasma Renin Activity) dan menurunkan aldosteron
sebesar 74%. Efek antihipertensinya 24 jam dengan dosis satu kali sehari tanpa mempengaruhi
denyut jantung.

Selain dapat menurunkan tekanan darah juga dapat menurunkan kadar asam urat dengan
meningkatkan ekskresi asam urat melalui urin. Losartan meningkatkan kadar bradikinin sehingga
tidak menimbulkan efek batuk. pemberian bersama-sama dengan makanan tidak akan
mempengaruhi absorpsinya, sehingga dapat diberikan sebelum dan sesudah makan.
Pemakaiannya juga dapat dikombinasikan dengan obat penurunan tekanan darah lainnya seperti
HCT.

Farmakologi
Tidak dipengaruhi adanya makanan dalam lambung, mempunyai metabolit aktif, t 1/2 : 2 (6-9)*
Losartan dan metabolit aktif bekerja secara sinergis Metabolisme di hati, 65% ekskresi melalui
feces, 35% melalui urin Ket. : *metabolit aktif

Indikasi
Angioten diindikasikan untuk terapi hipertensi

Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap losartan

Perhatian
Dianjurkan dosis awal yang lebih kecil untuk pasien dengan risiko hipotensi atau gangguan
fungsi hati. Tidak dianjurkan pemberian untuk wanita hamil dan anak-anak.

Dosis
Angioten dimulai dengan dosis 50 mg sekali sehari. Dan dapat ditingkatkan hingga 100 mg
sekali sehari. Tidak perlu penyesuaian dosis pada orang tua maupun gangguan ginjal.
Kemasan
Tablet 50 mg dalam box isi 3 strip x 10 tab.

udah pada kenal Angiotensin-I-converting enzyme (ACE) bukan? Ya, ini merupakan enzim
target dari obat yang sangat terkenal di pasaran yaitu captopril sebagai ACE inhibitor. Pada
posting ini akan dibahas lebih jauh tentang enzim ACE dan kerabatnya, diambil dari review
Riordan 2003 dari jurnal Genome Biology.

ACE sudah lama dikenal sebagai bagian kunci pada sistem renin angiotensin yang penting pada
pengaturan tekanan darah. Pada saat terjadi penurunan tekanan darah di arteriol ginjal yaitu di
glomeruli maka sel ginjal membentuk renin. Kemudian renin dirilis dalam plamsa dan
membentuk kesetimbangan dengan bentuk angiotensinogen. Kemudian diubah menjadi
Angiotensin I, oleh ACE diubah menjadi Angiotensin II danberikatan dengan reseptor sehingga
terjadi tiga peristiwa yaitu vasokonstriksi kuat, stumulasi sekresi hormon aldosteron, dan terjadi
retensi garam dan air (peningkatan absorbsi natrium oleh ginjal dan volume intravaskular). Hasil
akhirnya adalah tekanan darah meningkat. ACE inhibitor mode aksinya adalah mengeblok enzim
yang mengubah angiotensin I ke angiotensin II (suatu vasokonstriktor), sehingga memicu
vasodilatasi dan menurunkan sekresi aldosteron.

Sekarang masuk ke susunan genomic enzim ACE. ACE, terkenal juga dengan nama peptidyl-
dipeptidase A atau kininase II, merupakan monomeric, terikat membran, zinc- dan chloride-
tergantung peptidil dipeptidase yang mengkatalisis konversi decapeptida angiotensin I menjadi
octapeptida angiotensin II, dengan cara membuang karboksi terminal dipeptida. Ada dua bentuk
dari enzim ini di manusia yaitu ubiquitous somatic ACE dan the sperm-specific germinal ACE,
namun keduanya dikode oleh gen yang sama. Gen berlokasi di kromosom 17 pada q23, panjang
21 kb, terdiri dari 26 exons dan 25 introns. Bentuk yang panjang dikenal dengan somatic ACE
(sACE), ditranskripsi dari exons 1-12 dan 14-26, sedangkan bentuk yang pendek dikenal sebagai
germinal atau testicular ACE (gACE), ditranskripsi dari exons 13-26. Promoter untuk sACE
terletak di 5-flanking region pada ekson pertama, sedangkan gACE berlokasi pada intron 12.

Somatic ACE mempunyai dua tandem sisi aktif yang berbeda dalam sifat katalitiknya,
sedangkan germinal ACE hanya memiliki satu sisi aktif. Akhir-akhir ini telah diidentifikasi suatu
ACE2 yaitu homolog dari ACE yang berbeda dari ACE pada carboxypeptidase yang lebih
mengutamakan membuang pada carboxy-terminal hydrophobic atau basic amino acids; yang ini
menunjukkan sifat yang lebih penting pada fungsi kardiak. ACE homologs, yang juga diketahui
anggota dari keluarga M2 gluzincin ditemukan di banyak spesies. Struktur X-ray telah
ditentukan yaitu bentuk deglycosylated dari germinal ACE dan enzim terkait dari Drosophila,
dan ini menunjukkan sisi aktif yang lebih dalam di central cavity. Structure-based drug design
(SBDD) targeting pada individual active sites dari somatic ACE akan memicu generasi baru
ACE inhibitors, dengan efek samping yang lebih sedikit dibanding yang tersedia sekarang. Perlu
diketahui efek samping dari ACE inhibitor sekarang di antaranya batuk, gatal, angioneurotic
edema, gangguan rasa dan hiperkalemia terutama berhubungan dengan renal impairment.

Batuk kering terjadi pada 5-20% pasien dan lainnya yang bias menghentikan pengobatan (Bicket
et al., 2002). Masalah yang lebih serius adalah angioedema (pembengkakan yang disebabkan
oleh kebocoran dari pembuluh darah), yang memiliki kejadian hanya 0,1-0,5% tetapi dapat
mengancam jiwa. Dasar efek samping ini juga masih dalam didiskusikan, tetapi secara umum
penurunan aktivitas ACE mengarah ke konsentrasi bradikinin, suatu peptida bioaktif lainnya dan
bahkan peptida angiotensin-terkait lainnya, dikatakan bahwa senyawa ini adalah bertanggung
jawab atas efek samping.

Semua inhibitor ACE klinis dikembangkan sampai saat ini didasarkan pada asumsi asli dari situs
aktif yang terkait dengan carboxypeptidase pankreas A tetapi terorganisir untuk membelah
dipeptida daripada asam amino tunggal dari terminal karboksil substrat nya. Sekarang diketahui
bahwa sACE memiliki dua situs aktif, baik yang menyerupai A carboxypeptidase, dan bahwa
situs tersebut tidak identik. Memang, N-domain situs aktif preferentially membelah bradikinin
dan peptida lainnya. ACE inhibitor klinis menunjukkan sedikit diskriminasi antara kedua situs
aktif, Namun, jika terdapat kemungkinan bahwa inhibitor spesifik untuk satu atau yang lain bisa
memiliki manfaat khusus. Efek samping ACE inhibitor konvensional tidak mungkin terjadi
dengan inhibitor C-domain-spesifik, misalnya.

Saat ini, hanya struktur C-domain yang tersedia, dan meskipun struktur dari domain N dapat
disimpulkan dengan analogi, akan sangat ideal untuk memiliki struktur kristal baik untuk domain
N dan sACE utuh. Efek rumit dari glikosilasi dan membran hidrofobik jangkar kristalisasi, yang
tertunda analisis X-ray selama bertahun-tahun, tidak mungkin diatasi dengan mudah, tapi
deglycosylation dan pemotongan lagi mungkin terbukti sukses. Struktur desain berbasis inhibitor
spesifik situs aktif serta dapat dibuat dalam waktu dekat.

Penemuan ACE2 dan pentingnya dalam fungsi jantung tentu akan memacu upaya-upaya baru
untuk memahami hubungan yang kompleks dan seimbang antara banyak peptida bioaktif yang
dapat bertindak. Wawasan yang lebih luas ke dalam jalur metabolik mungkin melibatkan kedua
peptida angiotensin-terkait dan bradikinin yang terkait, serta reseptor mereka dan hilir peristiwa
sinyal, dapat menyebabkan lebih halus-tuned terapi yang tepat untuk setiap pasien.

Hal ini agak ironis bahwa struktur ACE pertama diperoleh kristal dengan versi gACE, yang
begitu banyak kurang dipahami dalam kerangka fungsi biologis dari sACE. Domain C dari sACE
terutama bertanggung jawab, meskipun tidak langsung, untuk mempertahankan tingkat
angiotensin II darah yang mengatur tekanan darah dan keseimbangan cairan, namun juga
merupakan domain C, dalam kedok gACE, yang ditemukan dalam mengembangkan dan sperma
dewasa. Tidak ada indikasi bahwa ACE inhibitor konvensional mempunyai efek pada kesuburan
pria atau gACE yang biasanya bekerja pada angiotensin I. Ini masih harus dilihat apakah
inhibitor dapat ditargetkan khusus untuk gACE, tetapi tampaknya kemungkinan bahwa
ketersediaan struktur kristal akan memusatkan perhatian pada anggota ini sangat menarik dari
keluarga protein ACE.