ATORVASTATIN

1 Patofisiologi Penyakit

DOSIS PADA KONDISI

2 Mekanisme kerja obat 4 GINJAL DAN HATI
NORMAL

DOSIS PADA GANGGUAN

3 3 ADME OBAT 5a FUNGSI GINJAL

DOSIS PADA ANAK DAN

6 BAYI
 PATOFISIOLOGI
HIPERKOLESTEROLEMIA
* HIPERKOLESTEROLEMIA PRIMER
• LDL Receptor Deficient Familial Hypercholesterolemia (FH)
Ini adalah sifat dominan autosom dimana terjadi defisien LDL reseptor yang merupakan bawaan
dari genetika keluarga. Meskipun kadar LDL cenderung meningkat sepanjang masa kanak-kanak,
diagnosis sering dapat dibuat berdasarkan peningkatan kolesterol darah umbilical cord. Dalam
kebanyakan heterozigot, kadar kolesterol berkisar antara 260 hingga 500 mg / dL. Trigliserida
biasanya normal. Pada hiperkolesterolemia familial homozigot, yang dapat menyebabkan
penyakit jantung di masa kanak-kanak, kadar kolesterol sering melebihi 1000 mg / dL dan terjadi
xanthoma tuberosa dan tendon dini. Beberapa individu telah mengalami penggabungan
heterozigositas untuk alel yang menghasilkan reseptor nonfungsional dan gangguan kinetik.
• Familial Ligand-Defective Apolipoprotein B-100
Cacat dalam domain apo B-100 yang berikatan dengan reseptor LDL merusak endositosis LDL,
yang mengarah ke hiperkolesterolemia dengan keparahan sedang. Peningkatan pengaturan
reseptor LDL dalam hati meningkatkan endositosis prekursor LDL tetapi tidak meningkatkan
penyerapan partikel LDL yang cacat ligan.
 PATOFISIOLOGI
• Familial Combined HIPERKOLESTEROLEMIA
Hyperlipoproteinemia (FCH)
Beberapa orang dengan hiperlipoproteinemia gabungan keluarga hanya mengalami peningkatan LDL.
Kolesterol serum seringkali kurang dari 350 mg / dL.
• Lp(a) Hyperlipoproteinemia
Gangguan keluarga ini, yang berhubungan dengan peningkatan atherogenesis dan pembentukan trombus
arteri, ditentukan terutama oleh alel yang menentukan peningkatan produksi Lp(a). Lp (a) dapat
meningkat secara sekunder pada pasien dengan nefrosis berat dan keadaan inflamasi tertentu lainnya.
• Cholesteryl Ester Storage Disease
Individu yang mengalami kurangnya aktivitas enzim lipidase asam lisosomal (LAL) akan
mengakumulasi ester kolesterol dalam hati dan tipe sel tertentu lainnya yang mengarah ke hepatomegali
dengan fibrosis berikutnya, peningkatan kadar LDL-C, kadar HDL-C yang rendah, dan
hipertrigliseridemia ringan.
• Defisiensi HDL (kadar HDL biasanya di bawah 35 mg/dL pada pria dan 45 mg/dL pada wanita.
Kelainan genetik langka, termasuk penyakit Tangier dan defisiensi LCAT (lesitin:kolesterol
asiltransferase) dikaitkan dengan tingkat HDL yang sangat rendah.
 PATOFISIOLOGI
• Penyakit lainnya HIPERKOLESTEROLEMIA
 Kekurangan enzim kolesterol 7α-hidroksilase dapat meningkatkan LDL dalam keadaan
heterozigot.
 Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) disebabkan oleh mutasi pada protein yang
biasanya membantu dalam endositosis LDL.
 Reseptor chaperone PCSK9 biasanya menginduksi reseptor menuju lisosom untuk degradasi.
Mutasi fungsi tambahan pada PCSK9 dikaitkan dengan peningkatan kadar LDL-C.
 Setengah transporter ABCG5 dan ABCG8 bekerja bersama dalam enterosit dan hepatosit
untuk mengekspor fitosterol masing-masing ke dalam lumen dan empedu usus. Mutasi ablatif
heterozigot atau gabungan heterozigot pada kedua transporter menghasilkan peningkatan
kadar dan peningkatan aterosklerosis.
*HIPERKOLESTEROLEMIA SEKUNDER
a. Hipotiroid
b. Nefrosis awal
c. Penyakit kompeks Immunoglobulin-lipoprotein
d. Anoreksia nervosa
e. Cholestasis; dsb.
 PATOFISIOLOGI ASCVD
• Tahap Pembentukan Plak Aterosklerosis:
 Pembentukan plak lipid dapat diawali oleh endotel injury (contoh: hipertensi, respons
imun, toksin dalam asap rokok, dll.)
 Infiltrasi molekul kolesterol ke dinding pembuluh darah.
 Monosit memasuki area cedera dan melepaskan faktor pertumbuhan yang merangsang
proliferasi sel otot polos dan endotel. Monosit memfagositosis lipoprotein dan menjadi
“sel busa” yang penuh lemak.
 Trombosit melekat pada lesi endotel, area infiltrasi fibroblast dan menyebabkan sklerosis
progresif atau pengerasan jaringan. Pengerasan (calsification) plak dapat terjadi seiring
waktu.
 Awalnya plak berwarna kuning-orange kemudian menjadi pucat dengan berkembangnya
plak. Ateroma dibentuk perlahan dan bertahap dan terus meningkat dalam tunika intima
arteri.
• Faktor risiko konvensional utama untuk ASCVD adalah peningkatan LDL-C, penurunan
HDL-C, merokok, hipertensi, diabetes mellitus tipe 2, usia lanjut, dan riwayat keluarga
dengan kejadian PJK prematur (pria <55 tahun; wanita <65 tahun) dalam kerabat tingkat
pertama
 MEKANISME KERJA
•
OBAT
Atorvastatin adalah analog struktural dari HMG-CoA (3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A).

• HMG-CoA reductase memediasi tahap penentu pertama dalam biosintesis sterol. Bentuk aktif
dari inhibitor reduktase adalah analog struktural dari HMG-CoA intermediate yang dibentuk
oleh HMG-CoA reduktase dalam sintesis mevalonate. Analog ini menyebabkan penghambatan
sebagian dari enzim 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktase yang
mempunyai fungsi sebagai katalis dalam pembentukan kolesterol dan dengan demikian dapat
merusak sintesis isoprenoid seperti ubiquinone dan dolichol dan prenilasi protein. Dengan
demikian atorvastatin akan mengurangi konversi HMG-CoA ke mevalonate sehingga
menghambat langkah awal dan pembatasan laju dalam biosintesis mevalonat merupakan
komponen penting dalam biosintesis kolestrol de novo.
 MEKANISME KERJA
• Statin memengaruhi kadar kolesterolOBAT
darah dengan menghambat sintesis kolesterol
hepatik, yang menghasilkan peningkatan ekspresi gen reseptor LDL. Penghambatan
terhadap HMG-CoA reduktase menyebabkan penurunan sintesa kolesterol dengan
menginduksi peningkatan reseptor LDL afinitas tinggi yang menyebabkan peningkatan
jumlah reseptor Low Density Lipoprotein (LDL) yang terdapat dalam membran sel hati
dan jaringan ekstrahepatik, sehingga terjadi peningkatan ambilan dan katabolisme
kolesterol LDL. Mekanisme tersebut menyebabkan banyak LDL yang hilang dari plasma.
• Penurunan sintesis LDL dan meningkatkan katabolisme LDL yang dimediasi melalu
LDL-Rs adalah mekanisme utama statin. Efek ini meningkatkan laju katabolik fraksional
LDL dan ekstraksi prekursor LDL di hepar (sisa-sisa VLDL) dari darah sehingga
mengurangi LDL. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa statin juga dapat mengurangi
kadar LDL dengan meningkatkan penghapusan prekursor LDL (VLDL dan IDL) dan
dengan mengurangi produksi VLDL hati. Pengurangan produksi VLDL hati disebabkan
oleh pengurangan sintesis kolesterol, komponen yang terkandung dalam VLDL.
 MEKANISME KERJA
• Penurunan trigliserida plasma danOBAT
peningkatan kecil HDL juga terjadi.
• Obat ini merupa-kan golongan statin yang paling efektif dalam menurunkan LDL.
Efek lain termasuk penurunan stres oksidatif dan inflamasi vaskular dengan
peningkatan stabilitas lesi
• Uji klinis yang melibatkan banyak statin telah menunjukkan pengurangan signifikan
dari kejadian jantung koroner dan stroke atherothrombotic. Ketersediaan kelompok
isoprenil dari jalur HMG-CoA untuk prenilasi protein direduksi oleh statin,
sehingga mengurangi prenilasi protein Rho dan Rab. Prenylated Rho mengaktifkan
Rho kinase, yang memediasi sejumlah mekanisme dalam biologi vaskular.
Pengamatan bahwa pengurangan kejadian koroner baru terjadi lebih cepat daripada
perubahan dalam morfologi plak arteri menunjukkan bahwa efek pleiotropik ini
mungkin penting.
 ADME OBAT
ABSORBSI
Setelah pemberian oral, penyerapan statin dalam usus bervariasi (30%-85%).
Atorvastatin diabsorbsi dalam bentuk asam β-hidroksi, yang merupakan bentuk
yang menghambat HMG-CoA reduktase.

DISTRIBUSI
Dalam kondisi tunak, sejumlah kecil obat induk dan metabolitnya yang diproduksi di
hati dapat ditemukan dalam sirkulasi sistemik. Dalam plasma, lebih dari 95%
atorvastatin dan metabolitnya terikat protein.
Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 1-4 jam.
 ADME OBAT
METABOLISME
Atorvastatin mengalami metabolisme presistemik yang luas dalam mukosa saluran cerna
dan/atau metabolisme first-pass hepatic cukup besar antara 5-30%.
Atorvastatin dimetabolisme oleh sitokrom CYP450 3A4 menjadi turunan ortho dan
parahydroxylated dan ber-bagai produk beta-oksidasi. Produk-produk ini selanjutnya
dimetabolisme melalui glukuronidasi. Sekitar 70% aktivitas penghambatan sirkulasi
reduktase HMG-CoA disebabkan metabolit aktif. Atorvastatin dihilangkan terutama
dalam empedu sebagai metabolit aktif setelah metabolisme hati dan / atau
ekstrahepatik, tetapi tampaknya tidak mengalami resirkulasi enterohepatik yang
signifikan.
  EKSKRESI
Waktu paruh (t1/2) = 14 jam. Semakin lama t1/2atorvastatin akan berkontribusi pada
kemanjuran penurun kolesterol yang lebih besar. Sebagian besar dosis obat yang
diabsorbsi dieksresikan melalui empedu dengan eliminasi feses selanjutnya,
namun 5-20% diieksreikan dalam urin.
DOSIS PADA KONDISI
GINJAL DAN HATI NORMAL
• Hiperkolesterolemia primer pada pasien yang belum melakukan diet atau
tindakan lain | Gabungan (campuran) hiperlipidemia pada pasien yang belum
melakukan diet atau tindakan lain
Dewasa: Dosis umumnya 10mg sekali sehari; bila perlu dapat ditingkatkan hingga 80
mg sekali sehari; dosis ditingkatkan dengan interval minimal 4 minggu
• Heterozygous familial hypercholesterolaemia pada pasien yang belum melaku-
kan diet atau tindakan lain | Hypercholesterolaemia familial homozigot pada
pasien yang belum melakukan diet atau tindakan lain
Dewasa: Dosis awal 10 mg sekali sehari, kemudian ditingkatkan menjadi 40 mg
sekali sehari, dosis ditingkatkan dengan interval minimal 4 minggu; maks. 80 mg per
hari
• Pencegahan primer kejadian kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi untuk
kejadian kardiovaskular pertama (oral)
Dewasa: 20 mg sekali sehari, dosis dapat ditingkatkan jika perlu
• Pencegahan sekunder kejadian kardiovaskular
Dewasa: 80 mg sekali sehari (oral)
 DOSIS PADA
GANGGUAN FUNGSI GINJAL
• Atorvastatin adalah pilihan terapi statin untuk pasien dengan disfungsi renal
parah karena tidak membutuhkan penyesuaian dosis
(Goodman&Gilman, p. 612)
• Perlu dilakukan penyesuaian dosis pada penderita penyakit ginjal kronis (CKD)
 Untuk pencegahan resiko penyakit kardiovaskular primer dan sekunder
Diawali dengan dosis 20 mg sekali sehari, jika perlu ditingkatkan (perlu
pertimbangan dokter spesialis jika eGFR <30 mL/minute/1.73m2 (Stage 4) ;
dosis maksimal 80 mg sekali sehari.
(BNF 76th Edition, p. 201)
 DOSIS PADA ANAK DAN BAYI
• Terapi obat pada anak-anak tidak dianjurkan sampai usia 8 tahun atau lebih. Anak-anak dengan
hiperkolesterolemia familial heterozigot dapat diobati dengan reduktase inhibitor, biasanya setelah 7
atau 8 tahun, ketika mielinisasi sistem saraf pusat telah sempurna. Anak-anak yang lebih muda
umumnya dikelola dengan perubahan gaya hidup, dan baru diberi interensi obat pada ketentuan
tertentu.
• Pemeriksaan laboratorium
 Hiperkolesterolemia familial (Terjadi peningkatan LDL dengan tanda klinis pada fenotipe IIa)
 Homozigot TC = 275-500 mg/dL atau 7.1-12.9 mmol/L
 Heterozigot TC > 500 mg/dL atau >12.0 mmol/L
 Nilai normal : total kolesterol kurang dari 170 mg/dL [kurang dari 4.40 mmol/L])
• Dosis Pada anak-anak
 Hiperlipidemia termasuk hiperkolesterolemia familial
Anak-anak 10-17 tahun:
Dosis mula-mula 10 mg sekali sehari, kemudian jika perlu ditingkatkan hingga 20 mg sekali
sehari, dosis disesuaikan kembali setelah interval penggunaan paling tidak 4 minggu
 Hiperkolesterolemia familial homozigot
Anak-anak 10-17 tahun:
Dosis mula-mula 10 mg sekali sehari kemudian jika perlu ditingkatkan hingga 80 mg sekali
 DAFTAR PUSTAKA

Brunton, Laurence L., et al. 2018. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis
of Therapeutics 13th Edition. United State of America: McGraw-Hill. p. 609.
BNF 76th Edition, p. 200-201.
BNF for Children 2018-2019, p. 132.
Dipiro, JT., et al. 2017. Pharmacoteraphy: A Pathophsiologic Approach Tenth Edition.
United State of America: McGraw-Hill. p. 1022, 1031.
Katzung, Bertram G. 2018. Basic and Clinical Pharmacology 14th Edition. United
State of America: McGraw-Hill. p. 630-633.