HIDROLISIS

STABILITAS & HIDROLISIS

• Stabilitas meliputi stabilitas fisis, kemis, dan mikrbiologi
• Stabilitas dipengaruhi oleh banyak faktor
• Hidrolisis dan oksidasi merupakan reaksi utama yang
sering dijumpai berpengaruh pada stabilitas obat
• Gugus ester dan amida yang paling rentan terhadap
hidrolisis

Ester Amida
HIDROLISIS
• Antara ester dan amida yang paling cepat adalah proses
hidrolisis pada ester. Contoh pada obat prokain & lidokain
• Hidrolisis menyebabkan obat Metil penidat mempunyai
durasi efek yang pendek sehingga perlu ulangan dosis
• Hidrolisis dapat mengakibatkan obat menjadi in aktif atau
menjadi bentuk aktif. Contoh hidrolisis yang bermanfaat
adalah pada obat co-phenotrope

Prokain Lidokain
HIDROLISIS
• Contoh lain penggunaan hidrolisis yang menguntungkan
adalah pada pro-drug. Contoh: Aspirin, Enalapril
(angiotensin converting enzym inhibitor), Simvastatin.
• Obat amida yang mudah terhidrolisis seperti pinisilin dan
sefalosporin, suatu amida siklik.
GUGUS FUNGSI YANG RENTAN HIDROLISIS
Hidrolisis Ester
• Banyak obat-obatan mengandung gugus ester.
• Gugus ini biasanya dibentuk dari asam karboksilat,
karbomat, sulfomat dengan berbagai jenis alkohol.
• Ester karboksilat terhidrolisis menjadi asam karboksilat
dan alkohol.
• Reagen: larutan asam (e.g. H2SO4) / pemanasan, atau
larutan NaOH / panas (saponification ).
• Dalam kedua kasus di atas ikatan C-O antara grup asil
dan oksigen yang lepas.
 Hidrolisis Amida
• Ikatan amida merupakan ikatan yang umum ditemukan
dalam molekul obat.
• Obat-obatan seperti paracetamol, kloramfenikol,
linkomisin, indometacin, dan sulfacetamida semuanya
dikenal menghasilkan amina dan asam melalui reaksi
hidrolisis
• Amida terhidrolisis menjadi asam karboksilat dan amin.
• Mekanismenya sama dengan ester
• Reagen : asam kuat H2SO4 /panas (preferred) atau basa
kuat NaOH/panas
Hidrolisis β-Laktam
• Antibiotik golongan laktam seperti penisilin dan
sefalosporin, yang merupakan amida siklis atau laktam,
mengalami pemecahan cincin siklik karena reaksi
hidrolisis.
• Turunan asam karboksilat seperti amida diketahui rentan
terhadap serangan bahan-bahan nukleofilik. Nukleofilik
dan basa dapat bertindak sebagai salah satu katalis
pemindahan hasil pada pecahnya cincin β-Laktam.
 OBAT YANG MENGALAMI HIDROLISIS
• Penisilin
• Antibiotika Penisilin (dan untuk ini sefalosporin) merupakan amida
siklik yang mudah terhidrolisis.
• Produk cincin terbuka (asam penisiloat) tidak aktif sebagai
antibiotika.
Kloramfenikol
• Bentuk yang aktif secara biologis yaitu bentuk levonya.
• Obat ini sangat tidak stabil dalam suasana basa, dan reaksinya
terlihat terkatalisis baik asam maupun basa spesifik.
• Jalur utama degradasi kloramfenikol adalah hidrolisis ikatan amida,
membentuk amida yang sesuai dan asam dikloroasetat.
Aspirin
• aspirin relatif tidak stabil terhadap pengaruh hidrolisis.
• profil laju pH nya terkesan sebagai reaksi hidrolisis terfasilitasi
asam spesifik dan basa spesifik.
Ceftazidime
• Ceftazidime merupakan turunan sefalosporin generasi ketiga.
• Namun seperti turunan sefalosporin lainnya, ceftazidime relatif
tidak stabil dalam media air.
• Gugus β-laktam tidak stabil dalam air karena rentan terhidrolisis
baik dengan katalis asam ataupun basa
• Jalur degradasi ???
Diazepam
• Diazepam merupakan obat golongan benzodiazepin yang
digunakan untuk ansiolitik.
• Dalam larutan air, diazepam mengalami hidrolisis melalui
pembukaan cincin antara membentuk 2-metil-amino-5-
klorobenzofenon dan glisin.
•
Enalapril Maleat
• Obat golongan ACE inhibitor dapat digunakan sebagai monoterapi
pada hipertensi esensial dan hipertensi renovaskuler.
• Enalapril maleat dalam eksipien basa (sodium bikarbonat)
menghasilkan degradan utama enalaprilat (14,9%) dan
diketopiperazin dalam konsentrasi yang lebih kecil (0,1%) melalui
reaksi hidrolisis.
• Reaksi hidrolisis ini terjadi pada gugus ester yang terdapat dalam
enalapril maleat menjadi gugus asam karboksilat (enalaprilat).
• Dalam reaksi ini, yang menjadi ujung tombak adalah ion hidroksida
(OH).
• Benzimidazol yaitu Albendazol (ALB), Febendazol (FEN),
Mebendazol (MEB)
 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Hidrolisis
• Kecepatan reaksi hidrolisis dipengaruhi oleh faktor
intrinsik seperti :
• Struktur molekuler
• Faktor lingkungan meliputi :
• suhu (apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik dua kali lipat),
• pH larutan (H+ dan OH- bersifat mengkatalis atau mempercepat putus
rantai.
• jenis buffer, kekuatan ionik, cahaya, oksigen, kelembaban dan bahan
tambahan
CARA MENCEGAH HIDROLISIS
• Modifikasi struktur
• Penyimpanan dalam bentuk powder/solida
• Suhu penyimpanan dikendalikan
• Menghindari kontak dengan moisture selama proses
produksi
• Dikemas dalam kemasan resisten lembab
• Dalam sediaan likuid, hidrolisis dikatalis asam/basa, pH
optimum untuk stabilitas maksimum harus dipilih dengan
menggunakan dapar yang sesuai
CARA MENCEGAH HIDROLISIS
• Hidrolisis beberapa obat seperti benzokain dan prokain
dapat diturunkan dengan penggunaan agen pengompleks
seperti kafein dalam larutan obat
• Pemilihan solven non air
• Penambahan surfaktan
• Produksi insoluble drug form
TERIMA KASIH