FARMAKOKINETIK

NON LINIER

Adam M. Ramadhan, S.Farm., M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi
Universitas Mulawarman
2019

1
Apa beda Farmakokinetik Linear
&
Farmakokinetika Non-Linear
???

2
 Pendahuluan
• Farmakokinetika linier dengan perubahan
dosis tidak mempengaruhi proses kinetik obat,
baik pada proses ADME.
• Tidak berubahnya t1/2 eliminasi dan Cl
• Perubahan kadar puncak, kadar tunak, AUC
proporsional dengan perubahan dosis obat
• Untuk obat-obat tertentu jika diberikan pada
dosis yang relatif besar terjadi kejenuhan pada
proses ADME.
3
• Kinetika proses farmakokinetik berubah dari
yang cenderung orde 1 menjadi cenderung
orde 0 dengan peningkatan dosis atau
pengobatan jangka panjang.
• Pencampuran reaksi order 1 dan order 0
disebut mixed order kinetics. Dikenal juga
dengan nonlinear kinetics atau dose
dependent kinetics.

4
• Kenaikan dosis 2-3 kali dari semula akan
terjadi perubahan dosis waktu paro eliminasi,
penurunan Cl, kenaikan kadar puncak , kadar
tunak secara tidak proporsional
• Tanpa perubahan dosis proses
farmakokinetika dapat berubah menjadi non
linier, ketika terjadi penurunan kadar protein
pengangkut didalam darah atau jaringan

5
Perbedaan linier (dose-independent) dan non-
linier (dose-dependent kinetic)

DOSIS KADAR LINEAR (A) KADAR LINEAR- KADAR NON

NONLINEAR (B) LINEAR (C)
100 25 25 25

200 50 50 75

300 75 100 150

400 100 200 300

500 125 400 500

6
• Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara
linier dan non linier

7
 Farmakokinetik Linear Farmakokinetik
Non Linear
Parameter farmakokinetik Parameter farmakokinetik
tdk akan berubah dgn dapat berubah dgn
perubahan dosis perubahan dosis
(Tidak tergantung dosis / (Tergantung dosis / Dose
Dose independent kinetic) dependent kinetic)

Kinetika reaksi orde Disebut juga orde reaksi

pertama campuran,( mixed order
kinetics)
Sering juga disebut
Saturated kinetic 8
Obat yg menunjukkan kinetika non-linear
akan menunjukkan karakteristik yaitu:

1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama –

eliminasinya tdk linear.

2. Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan

dosis.

Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena

kejenuhan sistem enzim,

tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn

terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi
pada hati seperti pada carbamazepine.

9
3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn
peningkatan dosis yg diberikan secara single dose.
4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak
proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan
dosis berganda.
5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn
perubahan dosis.

10
 Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear

• Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan

kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada
konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses :
q Absorpsi
q Distribusi
q Metabolisme
q Eliminasi

11
 1. Kejenuhan pada proses absorbsi

• Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran

mengalami kejenuhan sehingga melebihi jumlah
protein pengangkut (transporter)
• Sebagian obat tidak terabsorbsi sehingga
ketersediaan hayati dan efektivitas obat rendah
• Contoh :
-Absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan
dosis.
-Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg
peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan
hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg.
12
 Contoh obat yg menunjukkan kinetika
non-linear
Penyebab Obat

Absorpsi Saluran pencernaan

1. Saturasi Transporter Amoksisilin,gabapentin,ribofla
vin, sefatrizin
2 Metabolisme Usus Nikardipin, Propranolol,
salisilamid
3. Kelarutan rendah pada Chorothiazide, griseofulvin.
dosis besar

13
5/13/19 14
15
 2. Pada proses distribusi
Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi
perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd
plasma.

Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma

K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti
albumin
P : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)
16
• Protein memiliki tempat ikatan yang spesifik
sehingga mampu mengikat obat dengan kuat
(afinitas tinggi)
• Obat seperti asam salisilat, fenitoin diberikan
pada dosis besar atau dosis terapi namun
jumlah albumin lebih rendah maka akan
terjadi penjenuhan.
• Kondisi patologik atau tempat ikatan telah
ditempati senyawa lain (misal krn terjadi
interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas
makin besar. 17
 Distribution

Penjenuhan dgn ikatan Phenylbutazone, lidocaine,

protein plasma salicylic acid, ceftriaxone,
diazoxide, phenytoin,
warfarin, disopyramide
Penjenuhan transport ke Methotrexate (obat cancer)
dalam atau keluar jaringan

18
 Metabolisme
• Penjenuhan dapat terjadi karena enzim-enzim
metabolisme
• Fase 1 melibatkan enzim sitokrom P-450 (CYP),
isoform CYP2D6 kadarnya jauh lebih kecil jika
dibandingkan CYP3A tetapi memetabolisme cukup
banyak obat-obat terapeutik diantaranya obat beta
bloker, antidepresan trisiklik sehingga terjadinya
saturasi enzim dan IO.
• Pada keadaan patologik, kadar atau kapasitas enzim
dapat juga berkurang (sirosis hepatik, polimorfisme
genetik atau IO) 19
 Metabolisme
Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid,
theophylline, valproic acid

Keterbatasan enzim Acetaminophen, alcohol

Induksi enzim Carbamazepine
Perubahan tekanan darah ke Propranolol, verapamil
hati
Penghambatan metabolit Diazepam

20
4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal

Renal Klirens = filtrasi + sekresi – reabsorpi

Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat,

sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya
proses sekresi akan menimbulkan efek non linear

21
 Eliminasi pada renal

Active secretion Mezlocillin, para-

aminohippuric acid

Tubular reabsorption Riboflavin, ascorbic acid,

cephapirin

Change in urine pH Salicylic acid,

dextroamphetamine

22
Michaelis-Menten Kinetics (lanj.)

Harga Vm dam Km
bergantung pada sifat
obat dan proses
enzimatik
Saat konsentrasi obat dalam plasma lebih rendah
daripada km à kecepatan eliminasi mengikuti orde 1
Vmax

AUC Vmax/2

km

DOSE
Calculation Of Vmax , km ,
Cp and Dose
 Linear Curve of MM Equation
Vmax
Daily Dose

Slope = -Km

Daily Dose/CSteady State

• Jadi untuk mendapatkan persamaan
garis lurus seperti pada grafik di slide
sebelumnya, maka harus didapatkan 2
konsentrasi Steady State (Css) yang
didapatkan pada 2 dosis yang berbeda
• Digunakan jika ada 2 dosis

• Kombinasi 2 persamaan:
C 1 = konsentrasi plasma saat steady state
setelah dosis 1,
C 2 = konsentrasi plasma saat steady state
setelah dosis 2,
R 1 = laju dosis pertama,
R 2 = laju dosis kedua.
 6. Metode Transformasi Linear

Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn

dosis yg diberikan (R),

Laju metabolisme (v) = laju dosis yg diberikan R (dosis/hari)

Sehingga:
 Contoh Soal
• Tuan As. Mara, mendapatkan Fenitoin
300 mg sehari selama beberapa hari dan
didapatkan Css = 9 mg/L, kemudian
karena efek dirasa tidak adekuat maka
dosis ditingkatkan menjadi 400 mg/hari
dan didapatkan Css = 16 mg/L)
• -Km, Vmax . . . ? ? ?
• Jika diinginkan konsentrasi plasma Fenitoin
pada steady state (Css) adalah 20 mg/L, maka
kita dapat menggunakan persamaan garis
lurus MM yang Km dan Vmax sudah diketahui
• Vmax = 700 mg/hari
• Jika diinginkan konsetrasi plasma
fenitoin pada steady state (Css) adalah 20
mg/L, maka kita dapat menggunakan
persamaan garis lurus MM yang Km dan
Vmax sudah diketahui
TERIMA KASIH

37