FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetika Nonlinier

Trias maharani
 Model linier beranggapan bahwa parameter farmakokinetik
obat tidak akan berubah bila dosis yang berbeda atau dosis ganda
diberikan.

Pada beberapa obat kenaikan dosis atau pengobatan yang kronik dapat
menyebabkan penyimpangan profil dari farmakokinetika linier yang
teramati pada dosis tunggal yang rendah dari obat yang sama.
 Farmakokinetika nonlinier
=
Farmakokinetika yg tergantung dosis

Obat dapat menunjukkan farmakokinetika nonlinier → perubahan

patologik dalam absorpsi, distribusi dan eliminasi obat.
Obat-obat yg menunjukkan kinetika penjenuhan
biasanya menunjukkan karakteristik berikut:

• Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika order kesatu yg

sederhana, tetapi mengikuti kinetika eliminasi nonlinier.
• Waktu-paruh eliminasinya menjadi lebih besar bila dosis
dinaikkan
• AUC tidak sebanding dengan jumlah obat yg berada dalam
sistemik
• Penjenuhan dari proses kapasitas terbatas dapat
dipengaruhi oleh obat-obat lain yang memerlukan sistem
enzim atau sistem yg diperantarai pembawa yg sama
• Komposisi metabolit suatu obat dapat dipengaruhi oleh
perubahan dosis.
Lanjutan..
• Karena tetapan eliminasi obat-obat ini berubah pada dosis yg lebih
besar, maka sulit untuk memprakirakan konsentrasi obat dalam
darah yg didasarkan atas suatu dosis yang kecil. Konsentrasi obat
dalam darah dapat naik dg cepat segera setelah proses eliminasi
jenuh.
• Pada umumnya, metabolisme (biotransformasi) dan sekresi tubular
aktif obat melalui ginjal merupakan proses yang dapat menjadi jenuh.
• Untuk menentukan apakah suatu obat mengikuti kinetika yg
bergantung dosis, maka obat diberikan pada berbagai tingkat dosis
dan dibuat kurva kadar plasma-waktu untuk tiap dosis tersebut.
Kurva menunjukkan slop yang sejajar jika obat mengikuti kinetika
tidak bergantung dosis.
PROSES ELIMINASI ENZIMATIK YG DAPAT JENUH

Eliminasi obat melalui suatu proses yg dapat jenuh

digambarkan oleh kinetika Michaelis-Menten.
Jika Cp merupakan konsentrasi obat dalam plasma, maka laju
eliminasi

:: Vm adalah laju eliminasi maksimum,

Km adalah tetapan Michaelis
Harga Km & Vm bergantung pd sifat obat dan proses enzimatik yg terlibat
Eliminasi obat dengan farmakokinetika kapasitas-terbatas:
model kompartemen satu, injeksi IV bolus

• Laju eliminasi suatu obat yg mengikuti farmakokinetika kapasitas

terbatas ditentukan oleh Vm dan Km obat.
• Hubungan Km dan Vm terhadap waktu yg diperlukan untuk suatu
injeksi IV bolus obat menurun ke suatu jumlah ttt dalam tubuh.
• Persamaan

menggambarkan eliminasi suatu obat yg terdistribusi dalam tubuh

sebagai susatu kompartemen tunggal dan dieliminasi dg
farmakokinetik Michaelis-Menten atau farmakokinetik dg kapasitas
terbatas.
Lanjutan
• Jika suatu injeksi IV bolus tunggal obat, D0, diberikan pada t =0,
konsentrasi obat Ct dalam plasma pada setiap waktu t dapat dihitung
dg

• Cara lain, jumlah obat dalam tubuh setelah injeksi IV bolus dapat
dihitung dg hubungan berikut. Persm ini dapat digunakan simulasi
penurunan obat dalam tubuh setelah pemberian berbagai ukuran
dosis, asalkan Km dan Vm obat diketahui

• D0 adalah jumlah obat dlm tubuh pada t=0. untuk menghitung waktu
yang diperlukan guna menurunkan dosis obat ke suatu jumlah ttt di
dalam tubuh, maka
Contoh
Suatu obat dieliminasi dari tubuh dg farmakokinetik kapasitas
terbatas mempunyai Km= 100 mg dan Vm = 50 kg/jam.
Jika 400mg obat diberikan kepada seorang penderita melalui
injeksi IV bolus, hitung waktu yg diperlukan untuk eliminasi
obat 50%.
Jika dosis 320mg obat diberikan melalui injeksi IV bolus,
hitung waktu uang diperlukan untuk eliminasi obat 50%.
Jelaskan mengapa ada suatu perbedaan waktu yang
diperlukan untuk eliminasi 50% dari dosis 400mg
dibandingkan dg dosis 320mg.
 Jawab :

Untuk eliminasi kapasitas-terbatas, waktu paruh eliminasi

bergantung dosis karena proses eliminasi obat jenuh sebagian.
Oleh karena itu, perubahan dosis yang kecil akan menghasilkan
perbedaan yang besar dalam waktu yang diperlukan untuk
eliminasi 50% obat. Parameter Km dan Vm menentukkan kapan
dosis jenuh.
 PENENTUAN Km dan Vm
Persamaan

mengkaitkan laju biotransformasi obat dg konsentrasi obat

dalam tubuh, persamaan yg sama dapat dipakai untuk
menentukan laju reaksi enzimatik suatu obat in vitro
(persamaan dibawah). Bila suatu percobaan dilakukan dg
berbagai konsentrasi larutan obat C, suatu rangkaian laju
reaksi (V) dapat diukur tiap konsentrasi.
Penentuan Km dan Vm pada penderita

Persamaan

menunjukkan bahwa laju metabolisme obat (V) tergantung

pada konsentrasi obat (C) dalam gelas piala. Konsep dasar
yang sama dapat dipakai untuk laju metabolisme obat dari
suatu obat yg mengalami kinetika kapasitas-terbatas dalm
tubuh. Tubuh dapat dianggap sebagai suatu kompartemen
tunggal dg ibat terlarut di dalamnya. Laju metabolisme obat
berbeda bergantung pada konsentrasi obat Cp dan juga
tetapan laju metabolik Km dan Vm obat pada masing-masing
individu.
Lanjutan
Suatu contoh untuk penentuan Km dan Vm diberikan untuk
obat fenitoin, fenitoin mengalami kinetika kapasitas-terbatas
dalam tubuh. Untuk menentukan Km dan Vm, dus dosis
diberikan pada waktu yang berbeda, sampai keadaan tunak
dicapai. Konsentrasi tunak obat kemudian diukur kadarnya.
Pada keadaan tunak laju metabolisme obat (V) dianggap sama
seperti laju masukan obat R (dosis/hari).

R= dosis/hari atau laju pemberian dosis,

Css= konsentrasi tunak obat dalam plasma
Vm = tetapan laju metabolisme maksimum dlm tubuh
Km = tetapan Michaelis-Menten obat dlm tubuh
 Penentuan Km dan Vm dengan
metode langsung

Bila konsentrasi tunak dari fenitoin hanya diketahui pada dua tingkat
dosis, maka tidak ada keuntungan dalam penggunaan metode grafik.
Km dan Vm dapat dihitung melalui substitusi Css dan R dg C1, R1, C2,
R2.

C1: konsentrasi tunak obat dlm plasma stlh dosis 1

C2 : konsentrasi tunak obat dlm plasma stlh dosis 2
R1: laju pemberian dosis pertama
R2 : laju pemberian dosis kedua
Farmakokinetik nonlinier yg disebabkan
ikatan obat-protein

Ikatan protein dapat memperpanjang waktu-paruh eliminasi suatu obat.

Obat-obat yang terikat protein harus berdisosiasi menjadi bentuk bebas
atau bentuk tak terikat untuk dieliminasi melalui filtrasi glomerulus.
Sifat dan tingkat ikatan obat-protein mempengaruhi besarnya
penyimpangan dari proses laju eliminasi linier yang normal atau proses
laju eliminasi order kesatu.
Kurva plasma dlm gb dibawah menunjukkan bahwa obat yg terikat
protein lebih terkonsentrasi dalam plasma daripada obat yang
tidak terikat protein dan obat yg terikat protein dieliminasi pada
laju yang lebih lambat, laju nonlinier.
Karena kedua obat dieliminasi melalui mekanisme yg identik, maka
sifat laju eliminasi yg lebih lambat untuk obat yg terikat protein
disebabkan oleh kenyataan bahwa sedikit obat bebas yg tersedia
untuk filtrasi glomerulus dalam perjalanan ekskresi lewat ginjal
thx