FARMAKOKINETIK

TRIAS MAHARANI
 PENGUKURAN
KONSENTRASI OBAT

diukur dalam sampel biologis,

seperti air susu ibu, saliva,
plasma dan urine.

Umumnya dg metode kromatografi, karena kromatografi

memisahkan obat dari bahan-bahan lain yang terkait
yang dapat menyebabkan gangguan penetapan kadar.
 Pengambilan cuplikan
spesimen biologis

Metode invasive Metode noninvasive

• meliputi pengambilan cuplikan • pengambilan cuplikan urine,
darah, cairan spinal, cairan saliva, feses, udara yang
sinovial, biopsi jaringan, atau dihembuskan, atau berbagai
materia; biologis lain material biologis dapat
memerlukan intervensi diperoleh tanpa intervensi
parenteral atau pembedahan parenteral atau pembedahan.
pada pasien
Konsentrasi obat dalam darah, plasma, serum

Serum atau plasma paling sering digunakan u/ pengukuran obat.

U/ mendapatkan serum, darah lengkap dibiarkan u/ menggumpal dan

supernatan sentrifungsi darah lengkap yg ditambahkan suatu
antikoagulan, seperti heparin. Oleh karena itu, kandungan protein
serum dan plasma tidak sama. Plasma memperfusi semua jaringan
tubuh, termasuk elemen-elemen selular dalam darah. Dg menganggap
bahwa suatu obat dalam plasma dalam kesetimbangan dinamik
dengan jaringan, mk perubahan konsentrasi obat dalam plasma akan
mencerminkan perubahan konsentrasi obat dalam jaringan.
 KURVA KADAR DALAM PLASMA-WAKTU
• Kurva kadar dalam plasma-waktu dihasilkan dg mengukur konsentrasi
obat dalam cuplikan plasma yang diambil pada berbagai jarak waktu
setelah pemberian suatu produk obat, konsentrasi obat dalam tiap
cuplikan plasma digambar pada koordinat kertas grafik regtangular
terhadap waktu pengambilan cuplikan plasma.
• Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik), konsentrasi obat
dalam plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorpsi
suatu obat terjadi lebih cepat dari pada eliminasi.
• Selama obat diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, obat
didistribusikan ke semua jaringan dalam tubuh dan juga secara
serentak dieliminasi.
• Eliminasi suatu obat dapat terjadi melalui ekskresi atau
biotransformasi atau kombinasi dari keduanya.
Hubungan kurva kadar obat-waktu dan berbagai parameter farmakologik
dapat dilihat pada gb. disamping
Dg menganggap konsentrasi obat dalam plasma dalam kesetimbangan
dg obat-obat dalam jaringan, maka :
• MEC (minimum effective concentration) mencerminkan konsentrasi
obat yang diperlukan oleh reseptor u/ menghasilkan efek farmakologi
yang diinginkan.
• MTC (minimum toxic concentration) menyatakan konsentrasi obat
yang diperlukan u/ mulai menghasilkan suatu efek toksik.
• Waktu mulai kerja (onset on action) sama dg waktu yg diperlukan
obat u/ mencapai MEC.
• Intensitas efek farmakologik adalah sebanding dg jumlah reseptor
obat yg ditempati, yg dicerminkan dalam pengamatan, dimana
konsentrasi obat dalam plasma lebih tinggi menghasilkan respons
farmakologik yg lebih besar sampai maksimum.
• Lama kerja obat (duration of action) adalah selisih waktu antara
waktu mula kerja obat dan waktu yg diperlukan obat turun kembali ke
MEC.
• Waktu kadar puncak (t max) dalam plasma adalah waktu yg
diperlukan u/ mencapai konsentrasi obat maksimum dalam plasma
yg secara kasar menunjukkan laju absorpsi obat rata-rata.
• Kadar puncak (C max) dalam plasma atau konsentrasi maksimum
obat biasanya dikaitkan dg dosis dan tetapan laju absorpsi dan
eliminasi obat.
• AUC dikaitkan dg jumlah obat yg terabsopsi secara sistemik.
 MODEL FARMAKOKINETIK

• Obat berada dalam suatu keadaan dinamik dalam tubuh.

Dalam suatu sistem biologik peristiwa-peristiwa yg dialami
obat sering terjadi secara sistemik. Dalam menggambarkan
sistem biologik yg kompleks tersebut, dibuat penyederhanaan
anggapan mengenai pergerakan obat itu.
• Berbagai model matematik dapat dirancang untuk meniru
proses laju absorbsi, ditribusi, dan eliminasi obat.
• contoh, suatu obat diberikan secara injeksi IV dan dianggap secara
cepat obat melarut dalam cairan tubuh, model farmakokinetik yg
dapat menggambarkan keadaan ini adalah suatu bak berisi
sejumlah volume cairan yg secara cepat berada dlm kesetimbangan
dengan obat. Sebagaimana dalam tubuh manusia, suatu fraksi obat
secara terus-menurus akan dieliminasi sebagai fungsi waktu (gbr
dibawah).
• Konsentrasi obat dalam bak setelah pemberian suatu dosis
ditentukan o/ dua parameter : (1) volume cairan bak yang akan
melarutkan obat dan (2) laju elimasi obat per satuan waktu.

Cairan mengisi
Cairan
kembali secara
keluar
otomatis u/
menjaga volume
yg tetap
 Cairan mengisi
kembali secara Cairan
otomatis u/ keluar
menjaga volume
yg tetap

• Bak dengan suatu volume yang tetap dari cairan yang bersetimbang
dg obat. Volume cairan 1,0 L. Cairan keluar 10 ml/menit. Fraksi obat
yang diambil per satuan waktu 10/1000 atau 0,01 menit¯¹
• Oleh karena konsentrasi obat bergantung pada waktu, dua variabel
pada contoh tersebut, kosentrasi obat dan waktu, berturut-turut
disebut sebagai variabel tergantung dan variabel bebas.
 Model farmakokinetik berguna untuk:
Memprediksi kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai
pengaturan dosis

Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara

individual

Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan/atau metabolit-metabolit

Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau

toksikologik

Menilai perubahan laju atau tingkat availabilitas antar formulasi

(bioekivalensi)

Menggambarkan perubahan fatal atau penyakit yang mempengaruhi

absorpsi, distribusi atau eliminasi obat

Menjelaskan interaksi obat.

 Model-Model Kompartemen

Tubuh dapat dinyatakan sbg suatu susunan, atau sistem dari

kompartemen-kompartemen yg berhubungan secara timbal-
balik satu dg yg lain.
Suatu kompartemen bukan suatu daerah fisiologik atau
anatomik yg nyata, tetapi dianggap sebagai suatu jaringan atau
kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas
obat yang sama.
1. MODEL MAMMILLARY
 Model kompartemen yang paling umum digunakan
 terdiri atas satu atau lebih kompartemen perifer yang dihubungkan ke
suatu kompartemen sentral
 Kompartemen sentral mewakili plasma dan jaringan-jaringan yang
perfusinya tinggi dan secara cepat berkesetimbangan dengan obat.
 Model mammillary dapat dianggap sebagai suatu sistem yang
berhubungan secara erat, karena jumlah obat dalam setiap
kompartemen dalam sistem tersebut dapat diperkirakan setelah obat
dimasukkan ke dalam suatu kompartemen tertentu.
 Bila suatu obat diberikan secara IV, obat secara langsung masuk ke
dalam kompartemen sentral.
 Eliminasi obat dari kompartemen sentral terjadi oleh karena organ-
organ yang terlibat dalam eliminasi obat terutama ginjal dan hati,
merupakan jaringan yang diperfusi secara baik.
• Dalam model kompartemen sentral, obat ditambahkan ke dan dieliminasi
dari suatu kompartemen sentral. Kompartemen sentral mewakili plasma dan
jaringan-jaringan yg perfusinya tinggi dan secara cepat berkesetimbangan
dengan obat. Bila suatu dosis obat intravena diberikan, obat secara
langsung masuk ke dalam kompartemen sentral. Eliminasi obat terjadi dari
kompartemen sentral karena organ-organ yg terlibat dalam eliminasi obat,
terutama ginjal dan hati, merupakan jaringan yang diperfusi dg baik.
• Dalam suatu model kompartemen dua, obat dapat bergerak antara
kompartemen sentral atau plasma ke dan dari kompartemen jaringan. Walau
kompartemen jaringan tdk mewakili suatu jaringan ttt, kesetimbangan
massa memperhitungkan obat yg ada dalam semua jaringan. Dalam model
ini, jumlah total obat dalam tubuh secara sederhana merupakan
penjumlahan obat yang ada dalam kompartemen sentral ditambah obat
yang ada dalam kompartemen jaringan. Dengan mengetahui parameter baik
kompartemen satu atau dua, seseorang dapat mengestimasi jumlah obat yg
tinggal dalam tubuh dan jumlah obat yg dieliminasi dari tubuh pada
berbagai waktu.
 Berbagai
model
kompartemen
 Kompartemen satu mewakili plasma atau kompartemen
sentral, sedangkan kompartemen dua mewakili
kompartemen jaringan.
 Penggambaran model ini mempunyai tiga kegunaan, yaitu:
1. Memungkinkan ahli farmakokinetika merumuskan
persamaan diferensial untuk menggambarkan perubahan
konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen
2. Memberikan suatu gambaran nyata dari laju proses
3. Menunjukkan berapa banyak tetapan farmakokinetik
yang diperlukan untuk menggambarkan proses secara
memada
2. MODEL CATERNARY
Model caternary terdiri atas kompartemen-kompartemen yang
bergabung satu dg yg lain menjadi satu deretan kompartemen.
Sebaliknya, model mammillary terdiri atas satu atau lebih
kompartemen yang mengelilingi suatu kompartemen sentral
seperti satelit.
Oleh karena model caternary tidak dapat dipakai pada sebagian
besar organ fungsional dalam tubuh yang secara langsung
berhubungan dengan plasma, model ini digunakan tidak sesering
model mammillary.
3. MODEL FISIOLOGIK (MODEL ALIRAN)

• Model fisiologik juga dikenal sebagai model aliran darah atau

perfusi darah, merupakan model farmakokinetik yg didasarkan
atas data anatomik dan fisiologik.
• Model menggambarkan data secara kinetik, dg pertimbangan
bahwa aliran darah bertanggung jawab u/ distribusi obat ke
berbagai bagian tubuh. Ambilan obat-obat ke dalam organ
ditentukan oleh ikatan obat dalam jaringan ini. Sebaliknya, untuk
mengestimasi volume distribusi jaringan, digunakan vol jaringan
sesungguhnya.
Perbedaan utama antara model perfusi dan model kompartemen yang lazim adalah
sebagai berikut
• Pertama, tidak dibutuhkan data yg tepat dalam model perfusi. Konsentrasi
obat dalam berbagai jaringan diperkirakan melalui ukuran jaringan organ,
aliran darah, dan melalui percobaan ditentukan perbandingan obat dalam
jaringan darah (yakni partisi obat antara jaringan dan darah)
• Kedua, aliran darah, ukuran jaringan dan perbandingan obat dalam jaringan
darah dapat berbeda sehubungan dengan kondis patofisiologik ttt.
• Ketiga, model farmakokinetik dg dasar fisiologik dapat diterapkan pada
beberapa spesies, dan dengan beberapa data obat pada manusia dapat
diekstrapolasikan.
• Jumlah kompartemen jaringan dalam suatu model perfusi berbeda-beda
tergantung obatnya. Sebagai ciri khas, jaringan atau organ yang tidak
ditembus obat dikeluarkan dari model ini, dengan demikian, organ-organ
seperti otak, tulang-tulang, dan bagian-bagian lain sistem saraf pusat sering
tidak dimasukkan dalam model karena hampir semua obat mempunyai daya
tembus yg kecil ke dalam organ tersebut.
Dasar - dasar matematika dalam
farmakokinetika
SATUAN DALAM FARMAKOKINETIK
 Laju reaksi
Laju reaksi kimia atau proses kimia diartikan sebagai
kecepatan terjadinya suatu reaksi kimia. Untuk reaksi
kimia berikut :
Obat A → Obat B

Bila jumlah obat A berkurang dengan bertambahnya

waktu (reaksi berjalan searah dengan tanda → ), maka
laju reaksi dapat dinyatakan sbb:

Dengan demikian, apabila jumlah obat B bertambah

dengan bertambahnya waktu, maka laju reaksi dapat
pula dinyatakan sbb:
 TETAPAN LAJU REAKSI

Order reaksi menunjukkan cara bagaimana konsentrasi obat

atau pereaksi mempengaruhi laju suatu reaksi kimia.

Reaksi order nol

Reaksi order satu
 Reaksi order nol
• Bila jumlah Obat A berkurang dalam suatu jarak waktu yang
tetap, t, maka laju hilangnya obat A dinyatakan sbb:

K0 adalah tetapan laju reaksi orde nol dan dinyatakan dalam

satuan massa/waktu (mg/menit).

A0 adalah jumlah obat A pada t=0.

Contoh
Seorang farmasis menimbang tepat 10 gram obat dan
dilarutkan dalam 100 ml air. Larutan disimpan pd suhu kamar
dan diambil cuplikan larutan itu secara berkala untuk
ditentukan kadarnya. Farmasis tsb memperoleh data berikut:

Konsentrasi obat (mg/ml) Waktu (jam)

100 0
95 2
90 4
85 6
80 8
75 10
70 12
Bila
A0 = 100 mg/ml pada t = 0
dan
A = 90 mg/ml pada t= 4 jam
Maka
90 = -K0 (4) +100
Dan
K0 = 2,5 mg/ml.jam

Pemeriksaan lebih lanjut terhadap data menunjukkan bahwa

konsentrasi obat menurun 5mg/ml setiap jarak waktu 2 jam.
Oleh karena itu, tetapan laju reaksi order nol ini dapat pula
diperoleh dengan cara membagi 5mg/ml dengan 2 jam
 Reaksi order kesatu
• Bila jumlah obat A berkurang dengan laju yang sebanding dengan
jumlah obat A tersisa, maka laju hilangnya obat A dinyatakan sbb:
(2.22)

k : tetapan laju reaksi order kesatu dan dinyatakan dalam satuan

waktu-1 (misal : jam-1). Integrasi persamaan (2.22) menghasilkan
persamaan brkt : ln A = -kt + ln A0 (2.23)

• Persamaan 2.23 dpt dinyatakan sbg :

• Karena ln=2,3 log. Persamaan menjadi :

 WAKTU PARUH
• Waktu paruh (t1/2) menyatakan waktu yang diperlukan oleh
sejumlah obat atau konsentrasi obat untuk berkurang
menjadi separuhnya.
• WAKTU – PARUH REAKSI ORDER KESATU. Harga t1/2 untuk
reaksi order kesatu dapat diperoleh dari persamaan:

• Dari persamaan itu tampak bahwa untuk reaksi order

kesatu, t1/2 adalah konstan.
• WAKTU – PARUH REAKSI ORDER NOL, berbeda dengan t1/2
reaksi order kesatu, t1/2 reaksi order nol berjalan tidak tetap.
Harga t1/2 reaksi order nol adalah sebanding dengan jumlah
atau konsentrasi awal obat dan berbanding terbalik dengan
tetapan laju reaksi order nol, K0:

• Oleh karena t1/2 berubah secara berkala dengan

berkurangnya konsentrasi obat, maka t1/2 untuk reaksi order
nol ini hanya sedikit kegunaannya.
CONTOH
• Seorang farmasis melarutkan obat yang ditimbang tepat sebanyak
10gram dalam 100ml air. Larutan disimpan pada suhu kamar dan
diambil cuplikan larutan itu secara berkala untuk ditentukan
kadarnya. Data sbb:
Konsentrasi obat Waktu (jam) Log konsentrasi
(mg/ml) obat
100,0 0 2,00
50,0 4 1,70
25,0 8 1,40
12,5 12 1,40
6,25 16 0,80
3,13 20 0,50
1,56 24 0,20
• Harga t1/2 reaksi order kesatu ini adalah konstan. t1/2 adalah 4 jam,
maka tetapan laju reaksi order kesatu yaitu:
Atau..
• thx