FARMAKOKINETIKA

RAHMI HUTABARAT
S1 FARMASI
UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945
JAKARTA
2019
TOPIK
1. Pendahuluan
2. Pemodelan Farmakokinetika
3. Analisis Farmakokinetika
4. Model Terbuka Satu Kompartemen Intravena
5. Model Terbuka Satu Kompartemen Infus
6. Model Terbuka Satu Kompartemen Ekstravaskuler
7. Model Terbuka Dua Kompatemen Intravena
8. BABE
9. Farmakokinetika Non Linier
PENDAHULUAN
1. DEFINISI

Biofarmasi adalah studi tentang bagaimana sifat

fisikokimia obat, bentuk sediaan, dan rute
pemberian mempengaruhi laju dan jumlah
absorpsi obat.
Pharmacokinetics is the science of the kinetics of
drug absorption, distribution, and elimination (ie,
metabolism and excretion).
Theoretical
Pharmaceutics
In vitro
In vivo Biopharmaceutics
Biotechnology
Absorption
Conversion
Targeting
Pharmacokinetics
Concentration
- Distribution
- Metabolism
- Excretion Pharmacodynamics
Response
Rute pemberian

1. Intravaskular
• intravena, intrakardiak, intraarteri

2. Ekstravaskular
• Oral, peroral, rektal, transdermal, subkutan,
intramuskular
Intravaskular langsung ke aliran darah
Ekstravaskular tidak langsung ke pembuluh darah
absorpsi
Tempat aksi jauh dari rute pemberian

Darah

Plasma Sel darah merah (eritrosit)

Protein Air capillary endotelium

Obat terikat protein Obat bebas tpt aksi jaringan
R
U
T
E

P
E
M
B
E
R
I
A
N
• Obat yang tidak terikat dgn protein plasma akan memberikan
estimasi yg lebih baik terkait konsentrasi obat
di tpt aksi sulit
• Total konsentrasi obat (obat yg terikat & tdk terikat dlm
plasma darah) mudah
• Untuk tujuan klinik biasanya diukur konsentrasi obat dalam
plasma dan perhitungan yang dibuat adalah untuk
menentukan konsentrasi obat bebas
Hubungan dinamis antara obat, produk obat,
dan efek farmakologis
 OBAT DALAM TUBUH

FASA. BIOFARMASI FS. DISPOSISI

OBAT
PE;EPASAN LARUTAN OBAT
BENTUK EKSKRESI &
PELARUTAN OBAT DARAH METABOLISME
SEDIAAN

DISTRIBUSI

FASA FARMAKOKINETIK
PERJALANAN & NASIB OBAT
DALAM TUBUH
 Variabilitas dalam bioavailabilitas

Efek
Konsentrasi obat
samping terlalu tinggi
Konsentrasi obat Tidak
terlalu rendah efektif
Pengukuran konsentrasi obat
Konsentrasi obat diukur dari sampel biologi seperti:
1. Air susu
2. Saliva
3. Darah (plasma & serum)
4. Urine & feses
5. Jaringan
Jendela terapi
obat yang
ditunjukkan dari
kurva
konsentrasi obat
di plasma darah
terhadap waktu
diperoleh setelah
pemberian oral
dosis tunggal
tablet
Kurva konsentrasi obat dalam plasma terhadap
waktu setelah pemberian obat oral

Cmax

Tmax
TUJUAN

Untuk menganalisis dan menetapkan parameter

farmakokinetika obat berdasarkan data kadar
obat dalam matriks biologi
 DASAR FARMAKOKINETIK & MODEL FARMAKOKINETIK
Sifat biologis dari distribusi dan disposisi obat adalah kompleks dan
terjadi secara bersamaan.

Matematika & Statistik

PEMODELAN

Penyederhanaan data utk memudahkan perhitungan

Merancang regimen terapi obat, memperkirakan dosis & interval waktu
pemberian
Model matematika dapat dirancang untuk mensimulasikan proses laju
penyerapan obat, distribusi, dan eliminasi untuk menggambarkan dan
memprediksi konsentrasi obat dalam darah sebagai fungsi waktu.
Model farmakokinetik digunakan untuk:
1. Memprediksi kadar obat dlm plasma, jaringan, & urin dengan berbagai
rejimen dosis
2. Menghitung regimen dosis optimal untuk setiap pasien secara individual
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan/atau metabolit
4. Mengetahui hubungan konsentrasi obat dengan farmakologis atau
aktivitas toksikologis
5. Mengevaluasi perbedaan pada laju dan jumlah ketersediaan hayati antar
formulasi (bioekivalensi)
6. Menjelaskan bagaimana perubahan fisiologi atau penyakit mempengaruhi
absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat
7. Mengetahui interaksi obat
• Sebagian besar model farmakokinetik berasumsi bahwa konsentrasi
obat dlm plasma mencerminkan konsentrasi obat secara global di
dalam tubuh
• Alat yang sangat sederhana dan bermanfaat dalam farmakokinetik
adalah model berbasis kompartemen
• Sebagai contoh, anggaplah suatu obat diberikan dengan injeksi
intravena dan bahwa obat tersebut larut dengan cepat dalam cairan
tubuh. Salah satu model farmakokinetik yang dapat menggambarkan
situasi ini adalah tangki berisi volume cairan yang dengan cepat
diseimbangkan dengan obat. Konsentrasi obat dalam tangki setelah
dosis yang diberikan diatur oleh dua parameter: (1) volume cairan
tangki yang akan mengencerkan obat, dan (2) tingkat eliminasi obat
per unit waktu
COMPARTEMENT MODELS
• Tubuh dapat dinyatakan sebagai satu seri/system kompartemen yang
berhubungan satu sama lain secara reversibel
• Kompartemen bukanlah daerah fisiologis atau anatomi yang
sebenarnya/nyata tetapi dianggap sebagai jaringan atau kelompok
jaringan yang memiliki aliran darah dan afinitas obat yang sama
• Model dengan sistem terbuka karena obat dapat dihilangkan dari
sistem
BERBAGAI
MODEL
KOMPARTEMEN
MAMMILLARY MODEL
• Model kompartemen menyediakan cara sederhana untuk
mengelompokkan semua jaringan menjadi satu atau lebih
kompartemen di mana obat pindah ke dan dari kompartemen pusat
atau plasma.
• Model mammillary adalah model kompartemen yang paling umum
digunakan dalam farmakokinetik.
• Model mammillary adalah sistem yang sangat terkoneksi, karena
seseorang dapat memperkirakan jumlah obat dalam kompartemen
sistem apa pun setelah obat dimasukkan ke dalam kompartemen
yang diberikan.
• Dalam model satu kompartemen, obat ditambahkan dan dihilangkan
dari kompartemen pusat.
• Dalam model dua kompartemen, obat dapat bergerak antara
kompartemen sentral atau plasma ke dan dari kompartemen jaringan.
• Dalam model ini, jumlah total obat dalam tubuh hanyalah jumlah
obat yang ada di kompartemen pusat ditambah obat yang ada di
kompartemen jaringan.
• Mengetahui parameter model satu kompartemen atau dua
kompartemen, dapat mengestimasi jumlah obat yang tersisa di dalam
tubuh dan jumlah obat yang dihilangkan dari tubuh kapan saja.
• Model kompartemen sangat berguna ketika sedikit informasi yang
diketahui tentang jaringan
CATENARY MODEL
• Dalam farmakokinetik, model mammillary harus dibedakan dari jenis
model catenary.
• Model catenary terdiri dari kompartemen yang bergabung satu sama
lain seperti kompartemen kereta api. Sebaliknya, model mammillary
terdiri dari satu atau lebih kompartemen di sekitar kompartemen
pusat seperti satelit.
• Karena model catenary tidak berlaku untuk cara sebagian besar organ
fungsional dalam tubuh terhubung langsung ke plasma, itu tidak
digunakan sesering model mammillary.
Contoh model catenary
Physiologic Pharmacokinetic Model (Flow Model)
• Model farmakokinetik fisiologis/model aliran/perfusi darah adalah model
farmakokinetik berdasarkan pada data anatomi dan fisiologis yang diketahui.
• Model menggambarkan data secara kinetik, dengan pertimbangan bahwa aliran
darah bertanggung jawab untuk mendistribusikan obat ke berbagai bagian tubuh.
• Penyerapan obat ke dalam organ ditentukan oleh pengikatan obat dalam jaringan
ini. Berbeda dengan perkiraan volume jaringan distribusi, volume jaringan aktual
digunakan.
• Karena ada banyak organ jaringan dalam tubuh, setiap volume jaringan harus
diperoleh dan konsentrasi obatnya dijelaskan. Model ini berpotensi memprediksi
konsentrasi obat jaringan yang realistis, yang gagal dilakukan oleh model dua
kompartemen.
• Banyak informasi yang diperlukan untuk menggambarkan model farmakokinetik
fisiologis secara eksperimental sulit diperoleh. Terlepas dari keterbatasan ini,
model farmakokinetik fisiologis memang memberikan wawasan yang jauh lebih
baik tentang bagaimana faktor-faktor fisiologis dapat mengubah distribusi obat
dari satu spesies hewan ke spesies hewan lainnya.
Perbedaan utama lainnya dijelaskan di bawah
ini
• Pertama, tidak diperlukan pemasangan data dalam model perfusi. Konsentrasi
obat dalam berbagai jaringan diprediksi oleh ukuran jaringan organ, aliran darah,
dan rasio jaringan obat-darah yang ditentukan secara eksperimental (yaitu,
pembagian obat antara jaringan dan darah).
• Kedua, aliran darah, ukuran jaringan, dan rasio obat pada jaringan-darah dapat
bervariasi karena kondisi patofisiologis tertentu. Pengaruh variasi ini pada
distribusi obat harus diperhitungkan dalam model farmakokinetik fisiologis.
• Ketiga, dan paling penting dari semua, model farmakokinetik berbasis fisiologis
dapat diterapkan pada beberapa spesies, dan untuk beberapa obat, data manusia
dapat diekstrapolasi. Ekstrapolasi dari data hewan tidak dimungkinkan dengan
model kompartemen, karena volume distribusi dalam model tersebut adalah
konsep matematis yang tidak hanya berhubungan dengan volume darah dan
aliran darah. Sampai saat ini, banyak obat (termasuk digoxin, lidocaine,
methotrexate, dan thiopental) telah dijelaskan dengan model perfusi. Tingkat
jaringan beberapa obat ini tidak berhasil diprediksi dengan model kompartemen,
meskipun secara umum menggambarkan level darah dengan baik.
• Jumlah kompartemen jaringan dalam model perfusi bervariasi sesuai
dengan obat. Biasanya, jaringan atau organ yang tidak memiliki
penetrasi obattidak digunakan.
• Organ seperti otak, tulang, dan bagian lain dari sistem saraf pusat
sering tidak digunakan, karena sebagian besar obat memiliki sedikit
penetrasi ke dalam organ-organ ini.
• Untuk menggambarkan setiap organ secara terpisah dengan
persamaan yg berbeda akan membuat modelnya sangat kompleks
dan sulit secara matematis.
• Pendekatan yang lebih sederhana tetapi sama baiknya adalah
mengelompokkan semua jaringan dengan sifat persepsi darah yang
sama ke dalam kompartemen tunggal.
• Model farmakokinetik dari obat perfusi.
ks mewakili konstanta kinetik: ke adalah
konstanta laju orde satu utk ekskresi
obat melalui urine.
• Masing-masing kotak mewakili
kompartemen jaringan.
• Organ-organ yg sgt ptg dlm absorpsi
obat dipisahkan dari kelompok jaringan
lain sebagai RET (rapidly equilibrating
tissue) and SET (slowly equilibrating
tissue).
• Ukuran atau massa masing-masing
kompartemen jaringan ditentukan
secara fisiologis dan bukan berdasarkan
estimasi matematis.
• Konsentrasi obat dalam jaringan
ditentukan oleh kemampuan jaringan
utk mengumpulkan obat sebaik
mungkin dgn laju perfusi darah ke
jaringan, yg diwakili oleh Q.