PENGOLAHAN AIR

UNTUK SEDIAAN
STERIL

Fery Indradewi A
 AIR SEBAGAI PELARUT
Air merupakan pelarut yang paling banyak
digunakan dalam sediaan injeksi karena sifatnya
yang dapat bercampur dengan cairan fisiologis
tubuh :
a. Air mempunyai harga konstanta dielektrik
yang tinggi sehingga dapat melarutkan
senyawa anorganik seperti elektrolit.
b. Air mempunyai kemampuan membentuk
ikatan hidrogen sehingga air dapat melarutkan
sejumlah senyawa organik seperti alkohol,
aldehid, keton, dll.
AIR SEBAGAI PELARUT

• Ikatan hidrogen
• Ikatan hidrogen dalam sistem
biologi
Air mempunyai harga
konstanta dielektrik
yang tinggi sehingga
dapat melarutkan
senyawa anorganik
seperti elektrolit.
Air mempunyai
kemampuan membentuk
ikatan hidrogen sehingga
air dapat melarutkan
sejumlah senyawa organik
seperti alkohol, aldehid,
keton, dll
CARA MEMPERBAIKI KUALITAS AIR

1. Reverse Osmosis
1. Reverse Osmosis

Osmosis merupakan proses perpindahan zat cair

dari tekanan tinggi ke tekanan yang lebih rendah
melalui membran semipermeabel.
Proses ini terus berlangsung hingga konsenstrasi
kedua tempat sama.
Sistem Reverse Osmosis menggunakan pompa
untuk menghasilkan tekanan yang lebih tinggi dari
tekanan osmosis untuk "mendorong" air dari
tekanan tinggi melalui membran semipermeabel
menuju ke daerah yang mempunyai tekanan yang
lebih rendah.
2. Destilasi

Untuk menghasilkan Water for Injection, Purified

Water hasil dari proses Water Softener ditampung
di tangki penyimpanan.
Dari Tangki penyimpanan ini PW dilakukan enam
tingkat destilasi untuk menghasilkan Water for
Injection (WFI).
Untuk menguapkan air pada stage pertama
digunakan plant steam dengan suhu 150oC. Air
dipanaskan sampai suhunya sama dengan plant
steam, uap yang dihasilkan dikondensasikan dan
masuk ke dalam kolom kedua.
2. Destilasi

Pirogen yang tertinggal di bawah kolom

pertama dan proses ini berulang sampai kolom
destilator ke 6.
Proses di atas menghasilkan Water for Injection
yang disimpan dalam storage tank pada 80oC
dengan sistem looping.
3. Ionic Exchange

Ion exchange atau resin penukar ion dapat

didefinisikan sebagai senyawa hidrokarbon
terpolimerisasi, yang mengandung ikatan hubung
silang (crosslinking) serta gugusan-gugusan
fungsional yang mempunyai ion-ion yang dapat
dipertukarkan.
Penggunaannya dalam analisis kimia misalnya
untuk menghilangkan ion-ion pengganggu,
memperbesar konsentrasi jumlah ion-ion renik,
proses deionisasi air atau demineralisasi air,
memisahkan ion-ion logam dalam campuran
dengan kromatografi penukar ion.
3. Ionic Exchange
Ada 2 macam resin penukar ion, yaitu :
a. Anion exchange resin (resin penukar anion),
yaitu resin yang mempunyai kemampuan
menyerap/menukar anion-anion yang ada dalam air.
Resin ini biasanya berupa gugus amin aktif.
Misalnya : R – NH2 (primary amine), R – R1NH
(secondery amine), R – R21N (tertiary amine), R –
R31 NOH ( quartenary amine). Dalam notasi di atas
R menunjukan polimer hidrokarbon dan R1
menunjukkan gugus tertentu misalnya CH2.
b. Cation exchange resin (resin penukar kation),
yaitu resin yang mempunyai kemampuan
menyerap/ menukar kation-kation seperti Ca, Mg,
Na dsb. Yang ada dalam air. Contoh : Hidrogen
zeolith (H2Z), resin organic yang mempunyai gugus
aktif SO3H(R.SO3H), dan sulfonated coal.
3. Ionic Exchange
Water for Injection(WFI), USP

Water for Injection : adalah air bebas pyrogen yang

dibuat dari proses depirogenasi purified water
menggunakan water for Injection generator.
Air jenis ini dipakai sebagai pelarut obat tetes mata
ataupun sebagai air untuk sanitasi mesin-mesin
untuk proses steril.
Persyaratan : bebas bakterial endotoxin dan harus
steril.
Penyimpanan
Untuk penyimpanan water for injection harus
didalam tanki dan dijaga pada panas lebih dari
80ºC dan diputar dengan looping system, secara
periodik dilakukan proses sterilisasi pada pipa-
pipa yang dilalui oleh air jenis ini dengan
menggunakan clean steam (pyrogen free steam)
pada temperatur tidak kurang dari 121ºC selama
tidak kurang dari 20 menit.
 TIPE-TIPE AIR
Potable water
Portable water digunakan untuk bahan baku
pembuatan purified water (PW), Highly purified
water (HPW) dan water for injection (WFI).
Untuk pencucian awal alat-alat yang kontak
produk tetapi pembilasan akhir harus dg PW atau
WFI Untuk pendingin atau pemanas pada HE atau
DJ Tank dll.
Mutunya harus selalu memenuhi syarat
Dilakukan pemeriksaan kimia maupun
mikrobiologi
Sumber : Well water, surface water
Potable water

Dipengaruhi oleh musim, shg validasi water

system harus melewati semua musim (minimal 1
tahun)
Ditetapkan alert limit (batas waspada) dan action
limit (batas ambil tindakan)
Misalnya Action limit mikrobiologi ditetapkn 500
cfu/ml, maka jika hasil pemeriksaan 500 cfu/ml
harus segera diambil tindakan sesuai SOP
(misalnya disanitasi)
PURIFIED WATER

Why do we monitor these parameters ?

Conductivity : ion contaminant
TOC : food for microbes
Nitrates : negative health impact
Heavy metals : toxic to human and animals
Aerobic bacteria : unwanted microorganism
Endotoxins : dangerous in parenterals
 Why do we
care about
temperature ?

Alat Pembuat Purified Water

Cara Membuat Purified Water
Dengan menggunakan beberapa atau semua dari
peralatan sbb :
 Particulate Filter
 Activated Carbon
 Organic Scavengers
 Softeners
 Degassing Membrane
 Ion Exchange Columns/Continous Electro De-
ionisation
 Reverse osmosis
 UV Lamp
Penggunaan Purified Water dan WFI

Purified Water :
 Bulk API or BPC Preparation
 Non parenteral dosage forms
 Laboratory activities
 Cleaning of the above and initial rinses for the
below

WFI :
 Sterile Bulk API or BPC Preparation
 Parenteral dosage forms
 Final cleaning rinses for the above two applications
 Water For Injection

Water for Injection bukanlah air steril dan bukan

final dosage form. WFI merupakan produk ruah
intermediet (intermediate bulk product).
International pharmacopoeia dan European
Pharmacopoeia mengharuskan Destilasi sebagai
tahap final purifikasi.
Syarat : Bebas pyrogen, bebas endotoxin, bebas
microba, bebas kandungan kimia, dan bebas
partikel, serta menggunakan destilasi sebagai
tahap akhir pemurnian
USP  destilasi atau RO
Farmakope Jepang  destilasi, RO atau ultra
filtrasi
 Water For Injection
WFI merupakan kualitas paling tinggi utk industri
farmasi. Cara/teknik pemurnian termasuk bagian
dari spesifikasi dari WFI.
Spesifikasi WFI :
Pemerian : jernih, tidak berwarna, tidak berbau
tidak berasa
Nitrat maksimum 0.2 ppm
Aluminium maksimum 10 ug/l (untuk dialysis
solution)
Logam berat maksimum 0.1 ppm
Action limit : 10 CFU/100 ml dengan membran
filtration
Minimum sampel : 200 ml
Water For Injection
 Water For Injection
Design pembuatan WFI di industry (2 main design)
1. Multi-effect still schematic
 Water For Injection
Design pembuatan WFI di industry (2 main design)
2. Vapour Compression Still Schematic
Water For Injection
Sterile Waters For Injection,
Inhalation and Irrigation
Sterile Waters For Injection

Sterile WFI, USP, is sterile, nonpyrogenic, distilled

water in a single dose container for intravenous
administration after addition of a suitable solute.
It may also be used as a dispensing container for
diluent use.
No antimicrobial or other substance has been
added.
The pH is 5.5 (5.0 to 7.0).
The osmolarity is 0
Sterile WFI, USP is used for fluid replacement only
after suitable additives are introduced to
approximate isotonicity and to serve as a vehicle
for suitable medications.
Sterile Waters For Injection

Indicated in the aseptic preparation of parenteral

solutions.
Sterile WFI is a hemolytic agent due to its
hypotonicity  it is contraindicated for intravenous
administration without additives.
Do not use for intravenous injection unless
adjusted to approximate isotonicity with a suitable
solute.
Hemolysis may occur following infusion of Sterile
Water for Injection, USP.
Hemoglobin induced renal failure has been
reported following hemolysis.
Sterile Waters For Inhalation

Sterile Water for Inhalation is prepared

from WFI packaged and rendered sterile. Sterile
Water for Inhalation is typically intended for use
in inhalators and in the preparation of inhalation
solutions, and is tested for Conductivity, Bacterial
Endotoxin Testing (BET), Oxidizable
Substances, and Sterility.
However, it carries a less stringent specification
for bacterial endotoxins than Sterile Water for
Injection and therefore is not suitable for
parenteral applications.
Sterile Waters For Inhalation

Sterile Water for Inhalation contains no

antimicrobial agents, except where used in
humidifiers or other similar devices and where
liable to contamination over a period of time, or
other added substances.
 Bacteriostatic WFI

Adalah air steril untuk obat suntik yg mengandung

satu atau lebih zat antimikroba yg sesuai
Dikemas dalam alat suntik atau vial-vial dengan
volum maksimal 30 ml
Digunakan sebagai pembawa steril untuk obat
suntik dengan volume kecil
Jika volum pelarut yang dibutuhkan lebih dari 5 ml,
maka digunakan steril WFI, bukan bakteriostatik
WFI
Bakteriostatik yang ditambahkan harus tidak
bereaksi dengan bahan obat
High Purity Water

HPW dimaksudkan untuk digunakan dalam

penyusunan produk medis dimana air berkualitas
biologis tinggi diperlukan kecuali WPI diperlukan.
(BP 2003)
Diproduksi dengan cara : double passed RO
dikombinasikan dengan ultrafiltrasi atau
deionisasi.
Spesifikasi HPW
Pemerian : jernih, tidak berwarna, tidak berbau
dan tidak berasa.
Nitrat : max 0.2 ppm
High Purity Water

Aluminium : 10 ug/L (untuk dialysis solution)

Heavy metal : max 0.1 ppm
Endotoksin : kurang dari 0.25 IU/ml
Conductivity : 1.1 uS/cm pada 20 C
Action limit : 10 CFU/100 ml dengan membran
filtration minimum sampel 200 ml
BAHAN BAHAN MATERIAL YANG
DIGUNAKAN PADA INSTALASI AIR
UNTUK SEDIAAN PARENTERAL
Installation techniques are important because they can
affect the mechanical, corrosive, and sanitary integrity
of the system.
Valve installation attitude should promote gravity
drainage.
Pipe supports should provide appropriate slopes for
drainage and should be designed to support the piping
adequately under worst-case thermal conditions.
Methods of connecting system components including
units of operation, tanks and distribution piping require
careful attention to preclude potential problems.
BAHAN ….

Stainless steel welds should provide reliable joints that

are internally smooth and corrosion-free.
Low carbon SS, compatible wire filter, where necessary,
inert gas, automatic welding machines and regular
inspection and documentation help to ensure
acceptable weld quality.
Follow-up cleaning and passivation are important for
removing contamination and corrosion products and to
reestablish the passive corrosion-resistant surface.
Plastic materials can be fused (welded) in some cases
and also require smooth, uniform internal surfaces. Ad-
hesives should be avoided due to the potential for voids
and chemical reaction.
BAHAN ….
Mechanical methods of joining, such as flange fittings,
require care to avoid the creation of offsets, gaps,
penetrations, and voids.
Control measures include good alignment, properly
sized gaskets, appropriate spacing, uniform sealing
force, and the avoidance of threaded fittings.
Material of construction should be selected to be
compatible with control measures such as sanitizing,
cleaning and passivating.
Temperature rating is a critical factor in choosing
appropriate materials because surfaces may be required
to handle elevated operating and sanitization
temperature.
BAHAN ….
Material should be capable of handling turbulent flow
and elevated velocities without wear on the corrosive
barrier impact, such as the passivation – related
chromium oxide surface of stainless steel
CARA MENYEDIAKAN UAP AIR BERSIH (CLEAN
STEAM) PADA UNIT PRODUKSI STERIL
Aqua Pro Injeksi
Dibuat dengan jalan didihkan air selama 30 menit
dihitung dari setelah air mendidih di atas api lalu
didinginkan
Air pro Injeksi Bebas CO2
Dibuat dengan jalan mendidihkan air pro injeksi
selama 20-30 menit setelah air mendidih, lalu dialiri gas
nitrogen sambil didinginkan.
Aqua pro Injeksi Bebas Oksigen
Dibuat dengan jalan mendidihkan air pro injeksi selama
20-30 menit, dihitung setelah air mendidih, jika
dibutuhkan dalam jumlah besar maka saat pendinginan
dialiri gas nitrogen.
Purified Water / WFI Storage and Distribution

Ensure that it stays as PUW/ WFI

 Minimise microbial growth
 Keep it moving
 Heat, chilling or ozonation
 Regular sanitisation
 Polished surfaces: Ra < 0.5 6m is common
 Prevent any contamination from entering
 Sealed system with 0.2 6m vent filters for breathing
 Block and bleed assemblies at user points
 Double sheet shell and tube/ double plate heat
exchangers
 Use materials which won’t degrade water quality,
such as 316 or 316L stainless steel, PTFE, EPDM, etc.
Hot PW/ WFI Storage and Distribution
Hot PW/ WFI Storage and Distribution
with Cooled Sub-Loop
Ozonated PUW Storage and Distribution
General Design Principles
 Sanitary diaphragm valves used throughout
system
 Single mechanical seal centrifugal pumps
 Every line slopes to drain
 Consider designing system for steaming
 Recommend envelope gaskets (PTFE
encapsulated EPDM)

Test key design fundamentals:

 Velocities
 Slopes
 Deadlegs
 Temperatures
 Water Quality (Sampling)
UJI MUTU TERHADAP AIR UNTUK SEDIAAN
PARENTERAL
• WFI is recommended in order to ensure the
vaccines’ safety and product quality (avoid
introduction of undesirable microorganisms in
the finished product formulation) unless
otherwise justified (i.e. for some non-sterile
veterinary vaccines for non-parenteral use,
purified water might be accepted).
• In certain disease states (eg. cystic fibrosis),
medicinal products administered by nebulisation
are required to be sterile and non-pyrogenic. In
such cases, WFI should be used.
THANK YOU