SOAL : Injeksi Teofilin volume kecil

I.

Preformulasi
Zat Aktif (Teofilin)
Pemerian
Kelarutan

Serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit, stabil di udara (FI IV p.783)
1 bagian larut dalam 120 bagian air (lebih larut dalam air panas); 1 bagian
larut dalam 80 bagian etanol; 1 bagian larut dalam 200 bagian kloroform;
sangat sedikit larut dalam eter; larut dalam larutan alkali hidroksida dan
dalam amonium hidroksida dan asam mineral. (Codex p.1068)

Stabilita
Panas

Tahan sampai 1350C

Pada suhu rendah tidak stabil (Handbook of Injectable Drug p.1213)

Hidrolisis
Cahaya

pH kestabilan 3 - 6 (Handbook of Injectable Drug p.1213)

Sensitif terhadap cahaya; menjadi berwarna kuning jika terekspos cahaya
dalam jangka waktu panjang
(Codex p.1069)

Kesimpulan :
Bentuk zat aktif yang digunakan (basa/asam/garam/ester) : bentuk kompleks dengan
etilendiamin membentuk aminofilin dengan perbandingan teofilin : etilendiamin = 2:1.
Pemilihan bentuk kompleks zat aktif ini didasarkan pada kelarutan teofilin yang rendah
dalam air. Kompleks aminofilin yang terbentuk bersifat mudah larut dalam air (1 bagian
larut dalam 5 bagian air pada 25C). (Clarkes Analysis p.1619)
Bentuk sediaan (lar/susp/emulsi/serbuk rekonstitusi/krim/salep) : larutan.
Rute pemberian : intravena.
Cara sterilisasi sediaan : pemanasan dengan autoklaf atau penyaringan. (Formularium
Nasional p.21 & 323-324)
Kemasan : 3 ampul @ 10 mL, bebas CO2, dari kaca tipe I, tertutup baik, terlindung dari
cahaya.
Zat tambahan
1. Etilendiamin
Pemerian

Cairan jernih; tidak berwarna atau agak kuning; bau mirip amoniak;

Kelarutan

bereaksi alkali kuat. (FI IV p.1155)

Dapat bercampur dengan air dan dengan etanol 95%. (FI IV p.1155)

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

1/14

Kegunaan : pembentuk kompleks dengan teofilin membentuk aminofilin yang lebih larut
air.
Cara sterilisasi zat : dengan autoklaf pada 1210C selama 15 menit.
2. Natrium klorida (NaCl)
Pemerian

Hablur bentuk kubus; tidak berwarna; atau serbuk hablur putih; rasa asin

Kelarutan

(FI IV 584)
Larut dalam 2,8 bagian air, dalam 2,7 bagian air mendidih dan dalam
kurang lebih 10 bagian gliserol P; sukar larut dalam etanol (95%) P. (FI III

p.403)
Kegunaan : pengisotonis
Cara sterilisasi zat : dalam bentuk larutan di sterilisasi dengan autoklaf pada suhu 1210C
selama 15 menit.
3. Dapar
Dapar yang digunakan dalam sediaan ini adalah dapar karbonat. Dapar ini terdiri dari
campuran Na2CO3 sebagai garam dan NaHCO3 sebagai asam lemah.
a) Na2CO3
Pemerian

Hablur tidak berwarna atau serbuk hablur putih. (FI III p.400)

Kelarutan

Rasa seperti alkali. (http://en.wikipedia.org/wiki/Sodium_carbonate)

Mudah larut dalam air (30 gram/100 mL pada 20C), lebih mudah
larut dalam air mendidih.

(http://en.wikipedia.org/wiki/Sodium_carbonate)
Cara sterilisasi zat : dalam bentuk larutan di sterilisasi dengan autoklaf pada suhu
1210C selama 15 menit.
b) NaHCO3
Pemerian

Serbuk hablur, putih, buram, tidak berbau, rasa asin. Stabil di udara
kering, tetapi dalam udara lembab secara perlahan-lahan terurai.
Larutan segar dalam air dingin, tanpa dikocok, bersifat basa
terhadap lakmus.

Kelarutan

Kebasaan bertambah bila larutan dibiarkan,

digoyang kuat atau dipanaskan. (FI IV p.601)

Larut dalam 11 bagian air, praktis tidak larut dalam etanol 95% P.
(FI III p.424)

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

2/14

Cara sterilisasi zat : dalam bentuk larutan di sterilisasi dengan autoklaf selama 15
menit pada suhu 1210C
II.

Pendekatan Formula
No
Bahan
1 Teofilin*
2 Etilendiamin*

Jumlah (%)
1,97
0,374

Fungsi / alasan penambahan bahan

Zat aktif
Membentuk kompleks dengan teofilin

Na2CO3

0,0487

membentuk aminofilin yang lebih mudah larut.

Buffer

NaHCO3

0,690

Buffer

Aqua pro

ad 100 mL

Pelarut

injection
*

= teofilin dan etilendiamin dapat diganti (setara) dengan 2,5% aminofilin.

25 mg aminofilin ~ 19,7 mg teofilin dan 3,74 mg etilendiamin. (Clarkes Analysis p.1619)

III.

Perhitungan Tonisitas/Osmolalitas dan Dapar

a.

Tonisitas
Metode : ekivalensi NaCl
Perhitungan :
Bila zat aktif yang dipakai teofilin+etilendiamin :

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

3/14

Teofilin
E 0,5% = 0,1
Jumlah teofilin dalam sediaan = 1,97 gram.
Jumlah NaCl yang setara dengan jumlah teofilin dalam sediaan :
0,5 gram teofilin ~ 0,1 gram NaCl

1,97 gram teofilin ~

NaCl.

Etilendiamin
E 0,5% = 0,46
Jumlah etilendiamin dalam sediaan = 0,374 gram.
Jumlah NaCl yang setara dengan jumlah etilendiamin dalam sediaan :
0,5 gram etilendiamin ~ 0,46 gram NaCl

0,374 gram etilendiamin ~

NaCl.

Na2CO3
E 0,5% = 0,74
Jumlah Na2CO3 dalam sediaan = 0,0487 gram.
Jumlah NaCl yang setara dengan jumlah Na2CO3 dalam sediaan :
0,5 gram Na2CO3 ~ 0,74 gram NaCl

0,0487 gram Na2CO3 ~

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

NaCl.

4/14

NaHCO3
E 0,5% = 0,68
Jumlah NaHCO3 dalam sediaan = 0,69 gram.
Jumlah NaCl yang setara dengan jumlah NaHCO3
dalam sediaan :
0,5 gram NaHCO3 ~ 0,68 gram NaCl

0,69 gram NaHCO3 ~

NaCl.

Jumlah yang diperlukan untuk membuat sediaan isotonis

=
=

NaCl.

Jumlah kesetaraan NaCl yang diberikan oleh zat aktif dan eksipien
= 0,394 gram + 0,165 gram + 0,034 gram + 0,4485 gram
Kesimpulan :
Sediaan bersifat hipo-iso-hipertonis : hipertonis
Perhatian yang harus dicantumkan dalam informasi obat :
Suntikkan secara perlahan untuk mencegah efek samping terhadap system saraf dan
kardiovaskuler.

Untuk pasien yang memiliki penyakit jantung, disfungsi hati, dan

alkoholik dapat menurunkan aktivitas teofilin.

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

5/14

Bila teofilin+etilendiamin diganti dengan aminofilin :

Aminofilin
E 1% = 0,17
Jumlah aminofilin dalam sediaan = 2,5 gram.
Jumlah NaCl yang setara dengan jumlah aminofilin dalam sediaan :
1 gram aminofilin ~ 0,17 gram NaCl

2,5 gram aminofilin ~

NaCl.

Na2CO3
E 1% = 0,7
Jumlah Na2CO3 dalam sediaan = 0,0487 gram.
Jumlah NaCl yang setara dengan jumlah aminofilin dalam sediaan :
1 gram Na2CO3 ~ 0,7 gram NaCl

0,0487 gram Na2CO3 ~

NaCl.

NaHCO3
E 1% = 0,65
Jumlah NaHCO3 dalam sediaan = 0,69 gram.
Jumlah NaCl yang setara dengan jumlah aminofilin dalam sediaan :
1 gram NaHCO3 ~ 0,65 gram NaCl

0,69 gram NaHCO3 ~

NaCl.

Jumlah yang diperlukan untuk membuat sediaan isotonis

=
=

NaCl.

Jumlah kesetaraan NaCl yang diberikan oleh zat aktif dan eksipien
= 0,425 gram + 0,034 gram + 0,4485 gram
= 0,9075 gram NaCl.
FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

6/14

Kesimpulan :
Sediaan bersifat hipo-iso-hipertonis : isotonis
Perhatian yang harus dicantumkan dalam informasi obat : b.

Dapar
Jenis dapar/kombinasi
Target pH
Kapasitas dapar (
Perhitungan :

Dapar karbonat dengan pKa = 10,25

(http://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_acid)
8,6-9,0 diambil pH = 9,0
0.01

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

7/14

persamaan (2) disubstitusi ke persamaan (1)

Berat NaHCO3 (asam) yang diperlukan :

Berat Na2CO3 (garam) yang diperlukan :

IV.

Persiapan Alat/Wadah/Bahan
a. Alat
No
1
2
3
4
5
5
6
7
8
9
10
11

Nama alat
Gelas kimia 100 mL
Gelas ukur 10 mL
Gelas ukur 50 mL
Labu erlenmeyer 500 ml
Termometer
Cawan penguap
Kaca arloji
Batang pengaduk
Spatel
Pipet tetes
Corong gelas
Kertas perkamen

Jumlah
3
2
2
1
1
3
5
3
3
3
1
5

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

Cara sterilisasi (lengkap)

Autoklaf 121oC, 15 menit

Oven 170oC, 1 jam

8/14

12
13
14

Jarum buret
Saringan G3 berdiameter 0,45 m
Kapas

15
16

Karet pipet tetes

Buret

1
1
secukupnya
3
1

Oven 170oC, 1 jam

Direndam dalam larutan etanol 70%
selama 1 malam (dispensasi 4 jam).

b. Wadah
No
Nama wadah
1 Ampul 10 mL

Jumlah
3

Cara sterilisasi (lengkap)

Sterilisasi dilakukan dengan sterilisasi
panas lembab menggunakan autoklaf
pada suhu 1210C selama 15 menit.

c. Bahan (Tidak dilakukan karena dilakukan sterilisasi akhir)

No
1
2
3

V.

Nama bahan

Jumlah

Cara sterilisasi (lengkap)

Penimbangan Bahan
Jumlah sediaan yang dibuat : 3 ampul @ 10 mL = 30 mL
[Kelebihan volume yang diisikan kedalam wadah primer, yang dianjurkan untuk 10 ml injeksi cairan encer adalah 0,5 mL
(Farmakope Indonesia Ed.IV: 1044) maka tiap botol berisi 10 mL + 0,5 mL = 10,5 mL (pada penandaan, volume yang
tertera adalah sebesar 10 mL)]

Penimbangan masing-masing zat dilebihkan 10% untuk mengantisipasi hilangnya zat saat
proses produksi.
No
1
2
3
4
5
*

Nama bahan
*

Teofilin
Etilendiamin*
NaHCO3
Na2CO3
Aqua pro injection (Aqua p.i)

Jumlah yang ditimbang (utk 100 mL)

1970 mg + 10% (1970 mg) = 2167 mg
374 mg + 10% (374 mg) = 411,4 mg 411 mg
690 mg + 10% (690 mg) = 759 mg
48,7 mg + 10% (48,7 mg) = 53,57 mg 54 mg
Ad 100 mL

= teofilin dan etilendiamin dapat diganti dengan aminofilin sebanyak 2500 mg.

25 mg aminofilin ~ 19,7 mg teofilin dan 3,74 mg etilendiamin. (Clarkes Analysis p.1619)

VI.

Prosedur Pembuatan
Prosedur
1. Pembuatan aqua p.i. bebas pirogen:

Ruang kerja

a) Takar aqua p.i 300 ml, masukkan dalam labu erlenmeyer

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

9/14

500 ml.
b) Timbang carbo adsorben 0,3 g. Masukkan carbo adsorben
ke dalam aqua p.i
c) Aqua p.i. dipanaskan pada suhu 60 70oC selama 15
menit, suhu diperiksa dengan termometer
d) Autoklaf pada 121oC selama 15 menit.
e) Angkat, disaring dengan kertas saring steril, filtrat
ditampung
f) Filtrat di saring dengan filter berukuran diameter 0,45 m,
3 tetes pertama dibuang, filtrat berupa aqua bidest nonpirogen ditampung dalam erlenmeyer bersih dan steril
2. Tahap Sterilisasi Alat dan Ruang.

Ruang Pencampuran

Semua alat yang akan digunakan dibungkus dengan

alumunium foil kemudian disterilisasi berdasarkan cara-cara
yang telah ditentukan di atas. Begitupun dengan ruang kerja
dan wadah sediaan akhir (ampul).
3. Timbang dan ukur semua semua bahan:

Teofilin 2167 mg (di kaca arloji)

Etilendiamin 411 mg (di kaca arloji)

NaHCO3 759 mg (di kaca arloji)

Na2CO3 54 mg (di kaca arloji)

Ruang Penimbangan

Aqua pro injectio bebas pirogen 100 mL

Bahan-bahan dan alat-alat yang telah disiapkan ditransfer melalui pass box di R.
Sterilisasi akhir ke R. White dan selanjutnya dibawa ke R. Pencampuran
4. Pembuatan aqua p.i. nonpirogen bebas CO2:
Ruang Pencampuran
Aqua p.i nonpirogen dididihkan selama 20-30 menit lalu
dialiri gas nitrogen sambil didinginkan untuk memperoleh
aqua pro injectio bebas CO2
5. Tahap Pencampuran

Ruang Pencampuran

a) Alat-alat yang akan digunakan dibilas dengan aqua p.i

nonpirogen bebas CO2.
b) Teofilin dan etilendiamin (atau aminofilin) dimasukkan ke
dalam gelas kimia A, kemudian ditambahkan secara
FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

10/14

bertahap 50 mL air p.i nonpirogen bebas CO2 dan diaduk

hingga larut sempurna.
c) 759 mg NaHCO3 dimasukkan ke dalam gelas kimia B,
kemudian ditambahkan 15 mL aqua p.i nonpirogen bebas
CO2, diaduk hingga larut.
d) 54 mg Na2CO3 dimasukkan ke dalam gelas kimia C,
kemudian ditambahkan 5 mL aqua p.i nonpirogen bebas
CO2, diaduk hingga larut. Setelah larut sempurna
dimasukkan ke dalam gelas kimia B. Gelas kimia C
dibilas sebanyak 2 kali@2 mL aqua p.i nonpirogen bebas
CO2 dan air bilasan dimasukkan ke gelas kimia B.
Kemudian diaduk hingga homogen. larutan dapar
karbonat.
e) Setelah larut sempurna

larutan dapar karbonat ini

dimasukkan ke dalam gelas kimia A. Gelas kimia dibilas

sebanyak 2 kali@2 mL aqua p.i nonpirogen bebas CO2.
f) pH sediaan dicek dengan mengambil sedikit sediaan
menggunakan

pipet

kemudian

diuji

menggunakan

indikator universal.
g) Volumen sediaan digenapkan dengan aqua p.i bebas CO2
hingga 100 mL.
h) Saring sediaan dengan saringan G3 berdiameter 0,45 m.
6. Tahap Pengemasan

Ruang Pengemasan

Masukkan ke 3 buah ampul masing-masing 10,5 mL melalui

buret.
7. Tahap Penutupan

Ruang Penutupan

Ampul ditutup dengan alat penutup ampul.

8. Tahap Sterilisasi Akhir

Wadah
Ruang Sterilisasi

Lakukan sterilisasi akhir dengan autoklaf selama 15 menit

Akhir

pada suhu 121oC

Sediaan yang telah disterilkan dibawa ke R. Evaluasi (tanpa melalui pass box)
9. Tahap Evaluasi
Ruang Penimbangan
Lakukan evaluasi sediaan sesuai cara yang tercantum pada
FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

11/14

tabel di bawah (VI. Evaluasi Sediaan).

VII.

Evaluasi Sediaan
No

Jenis evaluasi

Prinsip evaluasi

Jumlah

Hasil

sampel

pengamatan

Syarat

Tidak boleh ada

kebocoran dalam
1

Kebocoran

sediaan. Uji ini

wadah

dilakukan dengan

Tidak satu ampul

pun bocor

meletakkan wadah
dengan posisi terbalik

Volume
Terpindahkan

Volume sesuai

Volume diukur dengan

gelas ukur setelah tidak

ada gelembung lagi

dengan jumlah
yang tertera pada
etiket
Volume rata-rata
larutan yang
diperoleh dari 3

Volume
3

injeksi dalam
wadah

Larutan dalam tiap

wadah tidak kurang

sediaan dituangkan

dari 100% (=15

dalam gelas ukur

kering, ukur volume

mL), dan tidak

satupun volume

saat tidak ada

wadah yang kurang

gelembung udara.

dari 95% dari

volume yang
dinyatakan dalam

Uji partikulat

Bahan partikulat asing

etiket (@4,75 mL)

Tidak terdapat

yang tidak larut dalam

partikulat (tidak

sediaan dan melayang

boleh mengandung

di larutan, kecuali

benda asing dengan

gelembung gas. Uji ini

diameter lebih dari

dilihat dengan latar

10 m)

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

12/14

belakang hitam
Uji ini dilakukan
dengan cara sediaan
4

Kejernihan

akhir disinari dari

larutan

samping dengan latar

Tidak ditemukan
adanya pengotor

belakang warna hitam

atau putih.
Perubahan pH dalam
sediaan parenteral
dapat menjadi indikasi
terjadi penguraian obat
5

Uji pH

atau terjadi interaksi

sediaan

antara obat dengan

pH 8,6-9,0

wadah. Uji ini

dilakukan
menggunakan indikator
universal
Sediaan diinokulasi
pada medium agar dan
6

Uji sterilitas

diamati pertumbuhan
mikroba setelah

Steril, tidak ada

3

pertumbuhan
mikroba

inkubasi beberapa hari.

Kesimpulan :
Sediaan: memenuhi syarat / tidak memenuhi syarat
VIII. Daftar Pustaka
Ditjen POM, DepKes RI., Farmakope Indonesia, ed. IV, DepKes RI, Jakarta, 1995.
p.584,601,783,1044,1155
Ditjen POM, DepKes RI., Farmakope Indonesia, ed. III, DepKes RI, Jakarta, 1995.
p.403,424
Handbook of Pharmaceutical Excipient p.824
Formularium Nasional p.21,323-324
FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

13/14

The Pharmaceutical Codex, 12th Edition, 1994. p.1068,1069

Handbook of Injectable Drug p.1213
Clarkes Analysis p.1619
http://en.wikipedia.org/wiki/Sodium_carbonate
http://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_acid

FA 3222 Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

14/14