FARMAKOKINETIK 3

MODEL KOMPARTEMEN

Program Studi Apoteker

Fakultas Farmasi
Universitas 17 Agustus 1945
Jakarta
DEFINISI
Biofarmasi adalah studi tentang bagaimana sifat
fisikokimia obat, bentuk sediaan, dan rute
pemberian mempengaruhi laju dan jumlah
absorpsi obat.
Pharmacokinetics is the science of the kinetics of
drug absorption, distribution, and elimination (ie,
metabolism and excretion).
01
 Theoretical
Pharmaceutics
In vitro
In vivo Biopharmaceutics
Biotechnology
Absorption
Conversion
Targeting
Pharmacokinetics
Concentration
- Distribution
- Metabolism
02 - Excretion Pharmacodynamics
Rute Pemberian

1. Intravaskular
• intravena, intrakardiak, intraarteri

2. Ekstravaskular
• Oral, peroral, rektal, transdermal, subkutan,
intramuskular
03
 Intravaskular langsung ke aliran darah
Ekstravaskular tidak langsung ke pembuluh darah
absorpsi
Tempat aksi jauh dari rute pemberian

Darah

Plasma Sel darah merah (eritrosit)

Protein Air capillary endotelium

Obat terikat protein Obat bebas tpt aksi jaringan
01
R
U
T
E

P
E
M
B
E
R
I
A
N
01
 • Obat yang tidak terikat dgn protein plasma akan memberikan
estimasi yg lebih baik terkait konsentrasi obat
di tpt aksi sulit
• Total konsentrasi obat (obat yg terikat & tdk terikat dlm
plasma darah) mudah
• Untuk tujuan klinik biasanya diukur konsentrasi obat dalam
plasma dan perhitungan yang dibuat adalah untuk
menentukan konsentrasi obat bebas

01
Hubungan dinamis antara obat, produk obat,
dan efek farmakologis

01
 OBAT DALAM TUBUH

FASA. BIOFARMASI FS. DISPOSISI

OBAT
PE;EPASAN LARUTAN OBAT
BENTUK EKSKRESI &
PELARUTAN OBAT DARAH METABOLISME
SEDIAAN

DISTRIBUSI

FASA FARMAKOKINETIK

01
 PERJALANAN & NASIB OBAT
DALAM TUBUH

01
Variabilitas dalam bioavailabilitas

Efek
Konsentrasi obat
samping terlalu tinggi
Konsentrasi obat Tidak
terlalu rendah efektif

01
Pengukuran konsentrasi obat
Konsentrasi obat diukur dari sampel biologi seperti:
1. Air susu
2. Saliva
3. Darah (plasma & serum)
4. Urine & feses
5. Jaringan

01
Jendela terapi
obat yang
ditunjukkan dari
kurva
konsentrasi obat
di plasma darah
terhadap waktu
diperoleh
setelah
pemberian oral
dosis tunggal
tablet
01
Kurva konsentrasi obat dalam plasma terhadap
waktu setelah pemberian obat oral

01
TUJUAN
Untuk menganalisis dan menetapkan parameter
farmakokinetika obat berdasarkan data kadar
obat dalam matriks biologi

01
DASAR FARMAKOKINETIK & MODEL FARMAKOKINETIK
Sifat biologis dari distribusi dan disposisi obat adalah kompleks dan
terjadi secara bersamaan.

Matematika & Statistik

PEMODELAN

Penyederhanaan data utk memudahkan perhitungan

Merancang regimen terapi obat, memperkirakan dosis & interval waktu
pemberian
01
Model matematika dapat dirancang untuk mensimulasikan proses laju
penyerapan obat, distribusi, dan eliminasi untuk menggambarkan dan
memprediksi konsentrasi obat dalam darah sebagai fungsi waktu.
Model farmakokinetik digunakan untuk:
1. Memprediksi kadar obat dlm plasma, jaringan, & urin dengan berbagai
rejimen dosis
2. Menghitung regimen dosis optimal untuk setiap pasien secara individual
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan/atau metabolit
4. Mengetahui hubungan konsentrasi obat dengan farmakologis atau aktivitas
toksikologis
5. Mengevaluasi perbedaan pada laju dan jumlah ketersediaan hayati antar
formulasi (bioekivalensi)
6. Menjelaskan bagaimana perubahan fisiologi atau penyakit mempengaruhi
absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat
7. Mengetahui interaksi obat
01
• Sebagian besar model farmakokinetik berasumsi bahwa konsentrasi
obat dlm plasma mencerminkan konsentrasi obat secara global di dalam
tubuh
• Alat yang sangat sederhana dan bermanfaat dalam farmakokinetik
adalah model berbasis kompartemen
• Sebagai contoh, anggaplah suatu obat diberikan dengan injeksi
intravena dan bahwa obat tersebut larut dengan cepat dalam cairan
tubuh. Salah satu model farmakokinetik yang dapat menggambarkan
situasi ini adalah tangki berisi volume cairan yang dengan cepat
diseimbangkan dengan obat. Konsentrasi obat dalam tangki setelah
dosis yang diberikan diatur oleh dua parameter: (1) volume cairan
tangki yang akan mengencerkan obat, dan (2) tingkat eliminasi obat per
unit waktu

01
COMPARTEMENT MODELS
• Tubuh dapat dinyatakan sebagai satu seri/sistem kompartemen yang
berhubungan satu sama lain secara reversibel
• Kompartemen bukanlah daerah fisiologis atau anatomi yang
sebenarnya/nyata tetapi dianggap sebagai jaringan atau kelompok
jaringan yang memiliki aliran darah dan afinitas obat yang sama
• Model dengan sistem terbuka karena obat dapat dihilangkan dari
sistem

01
BERBAGAI
MODEL
KOMPARTEM
EN

01
MAMMILLARY MODEL
• Model kompartemen menyediakan cara sederhana untuk
mengelompokkan semua jaringan menjadi satu atau lebih
kompartemen di mana obat pindah ke dan dari kompartemen pusat
atau plasma.
• Model mammillary adalah model kompartemen yang paling umum
digunakan dalam farmakokinetik.
• Model mammillary adalah sistem yang sangat terkoneksi, karena
seseorang dapat memperkirakan jumlah obat dalam kompartemen
sistem apa pun setelah obat dimasukkan ke dalam kompartemen yang
diberikan.
• Dalam model satu kompartemen, obat ditambahkan dan dihilangkan
dari kompartemen pusat.
01
• Dalam model dua kompartemen, obat dapat bergerak antara
kompartemen sentral atau plasma ke dan dari kompartemen jaringan.
• Dalam model ini, jumlah total obat dalam tubuh hanyalah jumlah obat
yang ada di kompartemen pusat ditambah obat yang ada di
kompartemen jaringan.
• Mengetahui parameter model satu kompartemen atau dua
kompartemen, dapat mengestimasi jumlah obat yang tersisa di dalam
tubuh dan jumlah obat yang dihilangkan dari tubuh kapan saja.
• Model kompartemen sangat berguna ketika sedikit informasi yang
diketahui tentang jaringan

01
CATENARY MODEL
• Dalam farmakokinetik, model mammillary harus dibedakan dari jenis
model catenary.
• Model catenary terdiri dari kompartemen yang bergabung satu sama
lain seperti kompartemen kereta api. Sebaliknya, model mammillary
terdiri dari satu atau lebih kompartemen di sekitar kompartemen
pusat seperti satelit.
• Karena model catenary tidak berlaku untuk cara sebagian besar organ
fungsional dalam tubuh terhubung langsung ke plasma, itu tidak
digunakan sesering model mammillary.

01
Contoh model catenary

01
Physiologic Pharmacokinetic Model (Flow Model)

• Model farmakokinetik fisiologis/model aliran/perfusi darah adalah model farmakokinetik

berdasarkan pada data anatomi dan fisiologis yang diketahui.
• Model menggambarkan data secara kinetik, dengan pertimbangan bahwa aliran darah
bertanggung jawab untuk mendistribusikan obat ke berbagai bagian tubuh.
• Penyerapan obat ke dalam organ ditentukan oleh pengikatan obat dalam jaringan ini.
Berbeda dengan perkiraan volume jaringan distribusi, volume jaringan aktual digunakan.
• Karena ada banyak organ jaringan dalam tubuh, setiap volume jaringan harus diperoleh
dan konsentrasi obatnya dijelaskan. Model ini berpotensi memprediksi konsentrasi obat
jaringan yang realistis, yang gagal dilakukan oleh kedua model kompartemen sblmnya.
• Banyak informasi yang diperlukan untuk menggambarkan model farmakokinetik
fisiologis secara eksperimental sulit diperoleh. Terlepas dari keterbatasan ini, model
farmakokinetik fisiologis memang memberikan wawasan yang jauh lebih baik tentang
bagaimana faktor-faktor fisiologis dapat mengubah distribusi obat dari satu spesies
hewan ke spesies hewan lainnya.

01
Perbedaan utama lainnya dijelaskan di bawah ini
• Pertama, tidak diperlukan pemasangan data dalam model perfusi. Konsentrasi obat
dalam berbagai jaringan diprediksi oleh ukuran jaringan organ, aliran darah, dan rasio
jaringan obat-darah yang ditentukan secara eksperimental (yaitu, pembagian obat
antara jaringan dan darah).
• Kedua, aliran darah, ukuran jaringan, dan rasio obat pada jaringan-darah dapat
bervariasi karena kondisi patofisiologis tertentu. Pengaruh variasi ini pada distribusi
obat harus diperhitungkan dalam model farmakokinetik fisiologis.
• Ketiga, dan paling penting dari semua, model farmakokinetik berbasis fisiologis dapat
diterapkan pada beberapa spesies, dan untuk beberapa obat, data manusia dapat
diekstrapolasi. Ekstrapolasi dari data hewan tidak dimungkinkan dengan model
kompartemen, karena volume distribusi dalam model tersebut adalah konsep
matematis yang tidak hanya berhubungan dengan volume darah dan aliran darah.
Sampai saat ini, banyak obat (termasuk digoxin, lidocaine, methotrexate, dan
thiopental) telah dijelaskan dengan model perfusi. Tingkat jaringan beberapa obat ini
tidak berhasil diprediksi dengan model kompartemen, meskipun secara umum
01menggambarkan level darah dengan baik.
• Jumlah kompartemen jaringan dalam model perfusi bervariasi sesuai
dengan obat. Biasanya, jaringan atau organ yang tidak memiliki
penetrasi obat, tidak digunakan.
• Organ seperti otak, tulang, dan bagian lain dari sistem saraf pusat
sering tidak digunakan, karena sebagian besar obat memiliki sedikit
penetrasi ke dalam organ-organ ini.
• Untuk menggambarkan setiap organ secara terpisah dengan
persamaan yg berbeda akan membuat modelnya sangat kompleks
dan sulit secara matematis.
• Pendekatan yang lebih sederhana tetapi sama baiknya adalah
mengelompokkan semua jaringan dengan sifat persepsi darah yang
sama ke dalam kompartemen tunggal.

01
• Model farmakokinetik dari obat perfusi. ks
mewakili konstanta kinetik: ke adalah
konstanta laju orde satu utk ekskresi obat
melalui urine.
• Masing-masing kotak mewakili
kompartemen jaringan.
• Organ-organ yg sgt ptg dlm absorpsi obat
dipisahkan dari kelompok jaringan lain
sebagai RET (rapidly equilibrating tissue)
and SET (slowly equilibrating tissue).
• Ukuran atau massa masing-masing
kompartemen jaringan ditentukan secara
fisiologis dan bukan berdasarkan estimasi
matematis.
• Konsentrasi obat dalam jaringan
ditentukan oleh kemampuan jaringan utk
mengumpulkan obat sebaik mungkin dgn
laju perfusi darah ke jaringan, yg diwakili
01
oleh Q.
ANALISIS FARMAKOKINETIK

Percobaan farmakokinetik: Pengumpulan cuplikan matriks biiologi pada

interval waktu tertentu setelah pemberian obat.

Data kadar obat dalam matriks biologi ditentukan dengan metode yang
sesuai, kemudian ditentukan kompartemennya dan model
matematikanya sebagai gambaran nasib obat dalam tubuh untuk
menentukan parameter farmakokinetik

01
01
Cara analisis farmakokinetik
Unsur-unsur umum dari suatu studi farmakokinetik:
A. Protokol penelitian
1. Tujuan penelitian
2. Rancangan penelitian
3. Kriteria pemilihan subjek
4. Macam cuplikan biologis: jenis, waktu pengambilan & gambaran
penanganan cuplikan
5. Kriteria pemberian obat & pengambilan cuplikan
6. Pertimbangan etik: form persetujuan dari subjek & tindakan
darurat

01
 B. Data:
• Laporan kasus
• Data analisis untuk kesahihan
• Metode penentuan kadar
• Data analisis cuplikan biologi
C. Hasil
D. Ringkasan/kesimpulan

01
Hal-hal yang harus diperhatikan
A. Kriteria pemilihan subjek:
1. Hewan/manusia
2. Sehat/sakit
3. Cuplikan
4. Umur
5. Morfologi normal
6. Sehat, misalnya diketahui dari pemeriksaan ginjal/hematologi
7. Subjek punya catatan pemeriksaan
• Tdk menanggung risiko khusus saat penelitian
• Tdk menimbulkan keragaman hasil penelitian
01
 B. Cara pemberian:
1. Dosis: tunggal/ganda
2. Posologi
3. Protokol pemberian
4. Kronologi: jadwal pemberian, frekuensi pemberian obat
5. Subjek penelitian: harus puasa ± 12 jam sebelum diberi obat
6. Hindari penggunaan alcohol dan obat lain
C. Pemilihan elemen yang dianalisis
1. Senyawa yang dianalisis: zat aktif/metabolit
2. Analisis cairan biologis: darah/urin/feses/dll
3. Tahapan analisis: sedini mungkin, sesering mungkin & selama
mungkin
01
Parameter farmakokinetik
• Cmax= Konsentrasi maksimum
• Tmax= Waktu untuk mencapai
konsentrasi maksimum
• AUC = Area Under the Curve
• t1/2 = waktu paruh
• Cp =konsentrasi obat dalam
plasma
• VD= Volume distribusi
• Cl = Klirens/bersihan
01
• K = Konstanta laju eliminasi
• Ka = Konstanta laju absorpsi
• Kd = konstanta distribusi (K12 & K21
• F = Fraksi obat yang terabsorpsi
• D = B = jumlah obat dalam tubuh
• Css = konsentrasi plasma pada saat
steady state
01
01
16