MODEL

KOMPARTEMEN
Widyastuti, S.Si., M.Farm., Apt.
MODEL FARMAKOKINETIKA
• Suatu hipotesis atau model yang disusun dengan
menggunakan istilah matematika yang memberi arti
singkat dari pernyataan hubungan kuantitatif
• Model matematika memungkinkan pengembangan
persamaan untuk menggambarkan konsentrasi obat dalam
tubuh sebagai fungsi waktu
• Perlu disadari bahwa model didasarkan atas suatu hipotesa
dan penyederhanaan anggapan, yang menggambarkan
sistem biologi dalam istilah matematik
 Compartemental
Models

Pharmakokinetic
Models

Non
Physiological
Compartemental
Models
Analysis
MODEL KOMPARTEMEN
• Tubuh dinyatakan sebagai suatu susunan atau sistem
dari kompartemen yang berhubungan secara timbal
balik
• Suatu kompartemen bukan suatu daerah fisiologik
atau anatomic yang nyata, tetapi dianggap sebagai
suatu jaringan atau kelompok jaringan yang
mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama
• Obat di distribusi merata dalam kompartemen
• Pencampuran obat dalam kompartemen terjadi secara
cepat dan homogeny dan tiap molekul mempunyai
kemungkinan yang sama untuk meninggalkan
kompartemen
• Obat keluar masuk kompartemen secara dinamik
• Tetapan laju reaksi digunakan untuk menyatakan semua
laju obat, masuk dan keluar kompartemen
• Model merupakan suatu sistem yang terbuka, jika obat
dapat dieliminasi dari sistem itu
MODEL KOMPARTEMEN
Misalnya:
• Obat diberikan secara IV dan dianggap secara cepat obat
melarut dalam cairan tubuh
• Suatu bak berisi sejumlah volume cairan yang secara cepat
berada dalam kesetimbangan dengan obat yang terlarut
didalamnya
• Bak terbuka, menyebabkan eliminasi obat dari tubuh
• Konsentrasi (C) tergantung pada volume cairan bak dan
eliminasi obat/satuan waktu
• Dalam farmakokinetik dua hal tersebut : KONSTAN
Guna Model Farmakokinetik
• Memperkirakan kadar obat dalam plasma jaringan, urin pada
berbagai pengaturan dosis
• Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita
secara individual
• Memperkirakan akumulasi obat
• Menghubungkan kadar obat dengan aktifitas
farmakologi/toksikologi
• Menilai perbedaan laju/tingkat availabilitas antar formula
• Menggambarkan faal patologis yang mempengaruhi ADME
• Menjelaskan interaksi obat
 Mammilary
Model

Tipe Model
Kompartemen

Model
Aliran Catenary
Fisiologis Model
MODEL KOMPARTEMEN
1. MODEL MAMMILARY
• Terdiri dari satu atau lebih kompartemen perifer yang dihubungkan
ke suatu kompartemen sentral
• Kompartemen sentral mewakili plasma dan jaringan yang
perfusinya tinggi dan cepat terjadi kesetimbangan
• Dianggap sebagai suatu sistem yang berhubungan sangat erat,
karena jumlah obat dalam setiap kompartemen dapat diperkirakan
setelah obat dimasukkan ke dalam suatu sistem
• Bila obat diberikan IV, obat secara langsung masuk kompartemen
sentral
• Eliminasi obat dari kompartemen sentral terjadi oleh karena organ-
organ yang terlibat dalam eliminasi terutama hati dan ginjal
merupakan jaringan yang diperfusi secara cepat
Model Satu Kompartemen

• Menurut model ini, tubuh dianggap sebagai 1

kompartemen
• Tempat obat menyebar dengan seketika dan merata
ke seluruh cairan dan jaringan tubuh
• Jika proses eliminasi terjadi, model 1 kompartemen
disebut terbuka
 Model Dua Kompartemen
• Obat terdistribusi lebih lambat sehingga dianggap sebagai 2
kompartemen/lebih, dimana DME terjadi secara simultan.
• 2 kompartemen itu adalah kompartemen sentral dan kompartemen
perifer
• Kompartemen sentral: darah dan berbagai jaringan yang banyak
dialiri darah seperti jantung, ginjal, paru-paru, hati, kelenjaer
endokrin dan perfusi lain yang aliran darahnya cepat. Obat tersebar
dan mencapai keseimbangan dengan cepat dalam kompartemen ini
• Kompartemen perifer: berbagai jaringan yang kurang dialiri darah
misalnya otot, kulit dan jaringan lemak, sehingga obat lambat masuk
ke dalamnya.
2. MODEL CATERNARY

• Model ini terdiri atas kompartemen-kompartemen

yang berderet
• Bedanya dengan model mammillary yaitu, model
mammillary terdiri atas kompartemen perifer yang
mengelilingi kompartemen sentral, sementara model
caternary tidak menunjukkan hal tersebut
• Hal ini menyebabkan model caternary tidak banyak
digunakan
3. Model Aliran Fisiologik
• Dikenal juga sebagai model aliran darah atau model perfusi
• Merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas
data anatomi dan fisiologik
• Metode ini lebih akurat tetapi rumit
• Konsentrasi obat dalam berbagai jaringan diperkirakan
melalui ukuran jaringan organ, aliran darah dan melalui
percobaan ditentukan perbandingan obat dalam jaringan
darah (Partisi obat : jaringan-darah)
• Aliran darah, ukuran jaringan dan perbandingan obat
dalam jaringan darah dapat berbeda karena kondisi data
fisiologis
• Model ini dapat diterapkan pada beberapa spesies dan
dengan beberapa data dapat diekstrapolasikan pada
manusia
• Jumlah komponen jaringan dalam suatu model perfusi
berbeda-beda tergantung obatnya
• Jaringan yang tidak ditembus obat dikeluarkan dari
sistem/model ini (missal otak, tulang, sistem saraf pusat)
MODEL SATU
KOMPARTEMEN
PEMBERIAN SECARA IV BOLUS
• Obat langsung mencapai sirkulasi sistemik
• Diasumsikan obat terdistribusi homogen ke semua
ruang kompartemen dalam waktu yang singkat
• Kesetimbangan distribusi antara darah dan jaringan
dicapai dalam waktu singkat
• Tubuh dilihat sebagai satu ruang kompartemen
dengan volume tertentu
TETAPAN LAJU ELIMINASI
• Laju eliminasi kebanyakan obat mengikuti laju
kinetika orde pertama
• Eliminasi obat dari dalam tubuh umumnya melalui
1. Reaksi metabolisme (km)
2. Ekskresi (ke)
Sehingga k = km + ke
• Apparent volume distribution (Vd) adalah
suatu volume dimana suatu dosis obat
terlarut menghasilkan konsentrasi awal di
dalam plasma
• Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang
dibutuhkan oleh xenobiotika tereliminasi
menjadi setengah konsentrasi awalnya
CONTOH SOAL
Perhitungan k dari data ekskresi urin
• Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dari organisme
(organ tubuh) untuk mengeliminasi suatu obat tanpa
mengindahkan proses yang terjadi
Klirens obat pada jaringan
MODEL SATU KOMPARTEMEN ORAL

• Laju perubahan obat dalam tubuh, dAb/dt,

bergantung pada laju absorbsi dan eliminasi obat
Profil konsentrasi obat di darah pada
pemberian oral
Model absorpsi orde nol
• Pada model ini obat diabsorpsi dari saluran
pencernaan dengan tetapan laju reaksi orde nol, k0
• Laju eliminasi dari tubuh mengikuti tetapan laju orde
satu sehingga
Model absorbsi orde satu
• Pada model ini laju absorpsi dan eliminasi obat
dianggap mengikuti tetapan laju orde satu
Perhitungan konstanta laju eliminasi (k)
Perhitungan konstanta laku eliminasi (ka)
dengan metode residual
Fenomena “FLIP FLOP” ka dan k

• Fenomena tertukarnya harga k dan ka dalam

perhitungan menggunakan metode residual
• Untuk menghindari, biasanya harga k (sebenarnya)
diturunkan dari data pemberian secara IV Bolus
• Fenomena ini umumnya diberikan oleh obat-obatan
dengan t1/2 eliminasi yang singkat, seperti
isoproterenol
Menentukan ka dengan menggambarkan
persen obat tidak terabsorbsi vs waktu
Pengaruh ka dan k pada Cmax, tmax dan AUC
MODEL DUA
KOMPARTEMEN
 MODEL DUA KOMPARTEMEN TERBUKA IV
• Pada model 2 kompartemen, obat menganggap tubuh seperti
2 bagian, kompartemen sentral dan kompartemen perifer
Asumsi untuk model dua kompartemen IV

• Proses distribusi dan eliminasi mengikuti orde

pertama
• Obat tereliminasi dari kompartemen sentral
• Pada pemberian obat secara IV, kurva yang diplotkan
pada kertas semilog akan memiliki 2 fase
• Fase alfa = fase distribusi
• Fase beta = fase post distribusi = fase eliminasi
Perhitungan Data

• Pada perhitungannya metode yang umum (dan

gampang) digunakan adalah metode residual.
• Langkah-langkahnya hampir sama kaya metode
residual pada 1 kompartemen EV.
• Hanya saja kadar residual kali ini adalah kadar
residual dari fase distribusi bukan absorpsi.
Contoh Soal

• Dosis 100 mg
• Hitung
parameter
farmakokinetik
nya
Langkah-langkahnya:
1. Plot waktu vs log
kadar
2. Regresi titik-titik yang termasuk fase eliminasi

Dari grafik, kita tau fase y = bx + a

eliminasi dimulai dari waktu 4 ln Cp = βt + B
jam. Jadi regresi t 4 jam – 16
jam ln Cp = -0,2106t + 2,7135
Sehingga
Regresi : t vs ln Cp B = antiln a = 15,083
a = 2,7135 β = b = 0,2106 /jam
b = -0,2106
r = -0,999
3. Cari Kadar ekstrapolasi pada fase distribusi (Cp’)

• Caranya masukkan waktu (t) pada fase distribusi ke

persamaan regresi yang didapat pada fase eliminasi
• Fase distribusi dari grafik didapat pada t
• tapi ingat yang didapat masih berupa lnCp! jadi harus di
antiln kan
t0,25 = -0,261(0,25) + 2,7135 = 2,64825
Jadi Cp’ 0,25 = antiln 2,64825 = 14,129 μg/ml
t0,5 = -0,261 (0,5) + 2,7135 = 2,583
Jadi Cp’ 0,5 = antiln 2.583 = 13,2368 μg/ml
t1 = -0,261 (1) + 2,7135 = 2,4525
Jadi Cp’ 1 = antiln 2,4525 = 11,6174 μg/ml
t1,5 = -0,261 (1,5) + 2,7135 = 2,322
Jadi Cp’ 1,5 = antiln 2,322 = 10,196 μg/ml
t2 = -0,261 (2) + 2,7135 = 2,1915
Jadi Cp’ 2 = antiln 2,71915 = 8,9486 μg/ml
 4. Cari Kadar Residual (Cr = Cp – Cp’)

• Beda dengan 1 kompartemen Ekstra vaskular. Pada kasus di

Ekstra vaskuler, kadar residual yang berada di antara kedua
garis tersebut Cr = Cp’ – Cp. Karena ekstrapolasi fase
eliminasi ada di atas garis fase absorpsi.
• Berbeda kali ini. Dilihat dari grafik, yang di ekstrapolasi fase
eliminasi. Tapi hasil ekstrapolasinya ada di bawah fase
distribusi. Karenanya kadar residual yang berada di
antaranya menjadi Cr = Cp = Cp’
• Jadi pada kurva, yang di ekstrapolasi ada di atas / di bawah
Kadar Residual :
t 0,25 = 43 – 14.129 = 28.871 μg/ml
t 0,5 = 32 – 13.2368 = 18.7632 μg/ml
t 1 = 20 – 11,6174 = 8.3826 μg/ml
t 1,5 = 14 – 10,196 = 3.806 μg/ml
t 2 = 11 – 8,9486 = 2.0514 μg/ml
5. Regresi linier t vs ln Cr

a = 3.6958
b = -1.5244
r = -0.99845
A = antiln a = 40.2795
α = b = 1.5244 /jam
Parameter Farmakokinetika
t 1/2 α = 0.693 / α = 0.693/1.5244 = 0.4546/jam
t 1/2 β = 0.693 / β = 0.693/0.2106 = 3.2905/jam
AUC = (A/α) + (B/β) = (40.2795/1.5244)+ (15.083/0.2106) = 98.0424 jam μg/ml
Co = A + B = 40.2795 + 15.083 = 55.3625 μg/ml
V1 = Div/Co = 100/55.3625 = 1.8063 L
K12 = ((A.B(β-α)2) / ((A+B)(Aβ+Bα) = 0.6018/jam
K21 = (Aβ+Bα)/A+B = 0.2771/jam
Vβ = Varea = F.Div/β.AUC = 4.8431 L
V2 = V1 x (K12/K21) = 3.9229 L
Vss = ((K12 + K21)/K21) x V1) = 5.7292 L
Cl = Div/AUC = 1.01997 jam/L
Amount in the body

Misal: berapa jumlah obat yang tersisa 18 jam kemudian?

1. Masukkan t ke persamaan regresi linier fase eliminasi
Ln Cp (18) = -0.2106(18) + 2.7135 = -1.0773
Cp (18) = antiln -1.0773 = 0.3405 μg/ml
2. Cari Ab
Ab = Vβ x CP(18)
Ab = 4.8341 x 0.3405 = 1.646 mg
Metode
Residual