Parameter

Farmakokinetika pada Proses

Eliminasi
L. Vita Inandha. D

06/08/2021 1
 Definisi Eliminasi
• Apakah kalian memahami apa definisi Eliminasi ?
• Coba jelaskan
• Apa perbedaan Eliminasi dengan Ekskresi ?

06/08/2021 2
06/08/2021 3
 ELIMINASI

biotransformasi ekskresi

06/08/2021 4
Biotransformasi : Obat diubah secara utuh menjadi
metabolit

Ekskresi : Obat dikeluarkan dari tubuh

06/08/2021 5
 biotransformasi / metabolisme
Proses dimana obat diubah secara kimia dalam tubuh menjadi
metabolit oleh enzim-enzim pemetabolisme

Sebutkan, dimana saja proses biotransformasi

bisa terjadi !

06/08/2021 6
• Berkaitan dengan metabolisme, apakah yang kamu ketahui
tentang Bioavailibilitas ? (F)

06/08/2021 7
 First Pass Metabolism
Bagaimana cara mengetahui adanya first pass metabolism ?
Apabila terjadi pengurangan jumlah obat terhadap jumlah
awal dalam sirkulasi sistemik

06/08/2021 8
 Dibuktikan dengan bukti penelitian :

AUC obat oral < AUC obat intravena 

( AUC) oral
F 0

( AUC) IV0

06/08/2021 9
 Rasio Ekstraksi Hepatik
Besarnya first pass effect kadang tidak bisa diukur dengan tepat menggunakan F, maka
dapat digunakan pengukuran rasio ekstraksi hepatik

C a  Cv
ER 
Ca
Ca = konsentrasi obat dalam darah yang memasuki hepar
Cv = konsentrasi obat dalam darah yang meninggalkan hepar

06/08/2021 10
Ca umumnya >> Cv
Maka ER < 1

Contoh : Propanolol mempunyai ER 0,7, maka

70 % obat akan hilang oleh hati sebelum berada dalam distribusi umum

06/08/2021 11
 Perhitungan kasar F
F  1  ER  F ''

F = Fraksi obat dalam sistemik

ER = fraksi obat yang diekstraksi oleh hati
F’’ = fraksi obat yang hilang oleh proses non hepatik
Apabila F’’ dianggap sangat <<< maka F’’ dapat diabaikan, sehingga rumus
mjd :
ER  1  F
06/08/2021 12
Bila di substitusi pada persamaan awal :

( AUC) oral
F 0

( AUC) IV
0


( AUC) oral
ER = 1 
0

( AUC) IV 0
06/08/2021 13
 soal
Suatu obat x mempunyai rasio ekstraksi 0,7, Obat tersebut
diformulasi secara sempurna sehingga obat larut sempurna dan
semuanya di absorbsi.
Berapa fraksi obat terabsorbsi setelah dikurangi dengan obat
terekstraksi ?

06/08/2021 14
KLIRENS HEPATIK
volume darah yang mengalir ke hepar dan terbersihkan dari obat per
satuan waktu

Clh Clt  Clr

06/08/2021 15
 Kinetika Eliminasi
Eliminasi terdiri dari m + e, maka kinetikanya adalah :

km
k = + ke

Laju
Laju Laju ekskresi
metabolisme
eliminasi
06/08/2021 16
tetapan laju ekskresi (ke) untuk obat yg eliminasi utamanya lewat ginjal
mudah ditentukan
Eliminasi non renal, biasanya dianggap sebagian besar merupakan eliminasi
hepatik (km), namun tetapan km sulit diperoleh, sehingga cara
mencarinya adalah :

km = k - ke

06/08/2021 17
 Sangat penting mempertimbangkan apakah fraksi obat dieliminasi melalui metabolisme
ataukah melalui ekresi.

Obat-obat yang dimetabolisme dalam jumlah besar pada hepar :

 fenitoin
 teofilin
 lidokain
Mempunyai variasi t1/2 cukup besar pada berbagai individu
06/08/2021 18
Obat-obat yang lebih besar eliminasinya melalui ginjal lebih bergantung pada laju filtrasi glomerolus,
relatif konstan pada berbagai individu

Faktor yang mempengaruhi biotransformasi obat :


Aktifitas intrinsik enzim biotransformasi

Faktor genetik

Faktor lingkungan

06/08/2021 19
• Bagaimana memahami persen obat termetabolisme ?
• Perhatikan bagan pada slide berikutnya

• Kita perlu membayangkan bahwa suatu obat itu memiliki jumlah tertentu dalam
tubuh, misalnya dinyatakan dalam satuan µM, setelah proses biotransformasi
obat itu akan dirubah menjadi metabolit dalam jumlah tertentu dan ada juga
yang tidak berubah (utuh) setelah metabolisme. Bila utuh maka terdapat
senyawa utuh dalam urin dg jumlah tertentu.
06/08/2021 20
 Prosen obat termetabolisme
Fraksi obat terekskresi tak berubah (fe) dan Fraksi obat termetabolisme (1-
fe)
Metabolit A
10 µM

Metabolit B
Obat 100 µM 20 µM

Obat tak
berubah dlm
urine 70µM

06/08/2021 21
• Fraksi adalah bagian
• Maka bila utuh itu = 1
• fraksi obat yang tak berubah = fe
• Berapa fraksi obat yang berubah dalam urin ?

06/08/2021 22
Laju ekskresi ginjal :

K e total dosis terrekskre si dlm urin D
  u

K dosis terabsorbs i total FD0

Du = jumlah total obat tak berubah dalam urine

06/08/2021 23
 Kerjakan soal berikut ini
Suatu obat dengan jumlah 100 µM diberikan kepada penderita dan di
absorbsi sempurna (F=1) berdasar pengumpulan cuplikan urin diperoleh
jumlah masing-masing metabolit dan obat tak berubah sebesar : metabolit
A = 10 µM, dan metabolit B = 20 µM, obat tak berubah dalam urin = 70
µM
T1/2 eliminasi keseluruhan = 2,0 jam
Hitung % ekskresi obat

06/08/2021 24
Suatu obat dengan jumlah 100 µM diberikan kepada penderita dan di
absorbsi (F=0,8) berdasar pengumpulan cuplikan urin diperoleh jumlah
masing-masing metabolit dan obat tak berubah sebesar : metabolit A = 10
µM, dan metabolit B = 20 µM, obat tak berubah dalam urin = 50 µM
T1/2 eliminasi keseluruhan = 2,0 jam
Hitung % ekskresi obat

06/08/2021 25
• Pada pasien yang gagal ginjal, maka ke = 0
• Sehingga
• k = km + ke
• k = km + 0
• Maka k = km

06/08/2021 26
• Seorang pasien mengalami gangguan ginjal, sehingga parameter ke = 0
• Diketahui dari data di atas, ke = 0,2425 /jam dan k = 0,346/ jam
• Berapakah km ?
• Apabila pasien gagal ginjal, apa pengaruh terhadap t1/2 ?

06/08/2021 27
Apabila seorang pasien mengalami gangguan ginjal, sehingga ekskresi
terganggu maka obat akan di eliminasi melalui hepar, dan sebaliknya.
bila normal K = Ke + Km
0,347 = 0,243+Km
Km = 0,347 – 0,243
Km = 0,104/jam
bila ginjal rusak total ====
K = 0 + Km
K = Km
K = 0,104/jam
• Apa pengaruhnya pada t1/ 2 ?
• Dari data diatas, t1/2 obat pada pasien normal
adalah 2 jam
• Apabila terdapat gangguan ginjal, ke = 0, maka
k=km
• K = 0,104 /jam
• t1/2 = …................
• Apa kesimpulan anda ??
06/08/2021 29
Ekskresi
Perpindahan obat dari sirkulasi menuju ke luar tubuh

Tujuan Eksresi :
- Detoksifikasi obat
- Mengeluarkan / mengeliminasi obat

Apabila obat tidak diekskresi : akan teresorbsi ke sistemik

06/08/2021 30
 ekskresi
• Eliminasi terakhir obat/metabolit dari sirkulasi sistemik
melalui ginjal bersama urin, empedu dan air liur kedalam
usus melalui tinja, melalui keringat, melalui kulit dan ASI

06/08/2021 31
Ekskresi obat paling dominan adalah melalui ginjal
(r)

Cl  Clh  Clr  Cllainlain

06/08/2021 32
Karena Cl lain-lain biasanya kecil maka

Cl  Clh  Clr
Klirens hepatik sebenarnya adalah penjumlahan dari klirens metabolisme (Clm)
dan klirens bilier (Cl bil), sehingga untuk obat yang tidak disekresi melalui
empedu , maka Clh =Clm
06/08/2021 33
• Ingatkah kalian apa itu Volume Distribusi ?
• Coba jelaskan !
• Apa hubungan Vd dengan klirens obat ?

06/08/2021 34
 Definisi klirens
Volume cairan yang mengandung obat yang dibersihkan dari obat per
satuan waktu.

Contoh :
klirens obat X = 10 ml/menit
Volume distribusi 8 liter
maka : 10 ml dari keseluruhan volume distribusi (8 liter) dibersihkan dari
obat per menit
06/08/2021 35
Klirens juga dapat diartikan sebagai :

laju ekskresi
klirens 
konsentras i plasma

g / menit
 ml / menit
g / ml
dDu / dt
Cl 
Cp
dDu
ClCp 
dt 06/08/2021 36
dDu/dt = laju eliminasi obat
Persamaan tersebut menunjukkan bahwa laju eliminasi obat
berbanding langsung dengan konsentrasi obat dalam plasma (Cp)

contoh,
konsentrasi suatu obat = 10 mcg/ml
sebanyak 15 ml dari 12 liter dari volume distribusi suatu obat mampu
dibersihkan per menit nya, berapa laju pembersihan obat ?
06/08/2021 37
Laju pembersihan obat = 15 ml/menit x 10 mcg/ml
= 150 mcg/menit

Jadi 150 mcg obat dieliminasi setiap menit dari tubuh ketika
konsentrasi plasma (Cp ) nya mencapai 10 mcg/ml

Berapa klirens obat ??

Cl obat = 150mg/menit : 10 mg/menit
= 15 ml/menit
06/08/2021 38
Cl = hasil kali tetapan eliminasi (K) dengan volume distribusi (Vd)

dDu / dt
Cl  dDu / dt  CpKVd
Cp

CpKVd
Cl 
Cp

Cl  KVd
06/08/2021 39
Tentukan klirens suatu obat yang mempunyai waktu paruh
eliminasi 3 jam dan volume distribusi 2 L/kg BB, BB = 50 kg.

06/08/2021 40
Harus diingat bahwa klirens obat (Cl) yg dimaksud adalah
Klirens Total (Clt) yang terdiri dari Cl hepatik (Cl h) dan
Cl renal (Cl r)

Cl t = Cl h + Cl r

Cl t = k. Vd Cl r = ke. Vd
Cl h = km . Vd

06/08/2021 41
 Klirens tubuh untuk obat yang mengikuti
model kompartemen - dua
Klirens merupakan ukuran langsung eliminasi dari kompartemen sentral tanpa
memperhatikan jumlah kompartemennya.

keseluruhan tetapan laju eliminasi (K) mewakili eliminasi dari kompartemen

sentral, dan klirens tubuh total merupakan produk dari k x volume kompartemen
sentral (Vp)
ClT  KV p

06/08/2021 42
Klirens tubuh total setelah infusi intravena

R
ClT 
C p

R = laju infusi
Cp = kadar obat dalam plasma
06/08/2021 43
 Hubungan klirens, t1/2 dan Vd
ClT  KVd

Persamaan tersebut dapat dinyatakan sebagai 0,693

K
Ke t1/ 2
Clr  ClT
K 0,693Vd
ClT 
t1/ 2
0,693Vd
t1/ 2 
ClT06/08/2021 44
 Fraksi Obat yang Ter-ekskresi
Fraksi obat tak berubah yang diekskresi urine = fu
Du K
fu   e
FD0 K
Klirens ginjal dapat ditentukan dari fraksi obat tak berubah yang diekskresi
dalam urine dan klirens tubuh total
Du
Clr  ClT
FD0
06/08/2021 45