RATE LIMITING STEP (RLS)

&
BIOPHARMACEUTICS
CLASSIFICATION SYSTEM (BCS)
Galih Adi Pramana, M.Farm., Apt.
RATE LIMITING STEP
(RLS)
 Konsep Rate Limiting Step (RLS)
• Jika suatu proses terdiri atas rangkaian
tahapan (mis. 2 tahap atau lebih) kecepatan
proses keseluruhan sering kali ditentukan
dengan satu tahap saja
• Tahap yang menentukan disebut Rate Limiting
step
• Karakteristik RLS :
Sulit
Berlangsung lama atau lamban
• Jika tahap penentu dimanipulasi atau
dimodifikasi sehingga menjadi cepat,
keseluruhan proses akan menjadi cepat

dB/dt dC/dt dP/dt

Menggambarkan terjadinya suatu proses perubahan dari bahan A

menjadi P (Produk) yang harus melalui tiga tahap proses yang
masing-masing kecepatannya berbeda
• Jika kecepatan dB/dt (pembentukan B) paling
lambat kecepatan pembentukan P ditentukan
oleh dB/dt.
• Memodifikasi kecepatan pada dC/dt atau
dP/dt tidak akan merubah pembentukan P
• RLS terdapat pada dB/dt
RLS pada Proses Absorbsi Obat
Disintegrasi Deagregasi

K1
K2 K3

LARUTAN
dAb/dt TAHAP ABSORBSI

SIRKULASI SISTEMIK
 RLS pada Proses Absorbsi Obat
• Proses absorbsi obat (oral)  disintegrasi 
deagregasi  disolusi  permeasi
• Terjadi di medium gastrointestinal
• Menghasilkan larutan obat (obat dalam
ukuran molekuler)
• Obat dalam bentuk solute (zat terlarut)
terdapat gerak difusi acak  terjadi kontak
solute dengan dinding gastrointestinal
 RLS pada Proses Absorbsi Obat
• Proses permeasi adalh proses difusi obat
menembus dinding usus/lambung (proses
absorbsi)
• Secara umum medium gastrointestin bersifat
polar/hidrofil karena pelarutnya adalah air,
dengan beberapa senyawa terlarut seperti
garam, enzim dan surfaktan.
• Dinding usus bersifat kompak/padat dan
seragam, yang sel utamanya tersusun atas
lapis ganda fosfolipid dan bersifat lipofil
 RLS pada Proses Absorbsi Obat
• Antar sel mukosa usus diikat oleh protein
thight junction sehingga sel-selnya rapat
(masih ada celah antar sel thight junction
space). Selain itu terdapat membran sel yang
memiliki pori.
• luas pori sangat kecil sehingga tidak semua
partikel dapat melewatinya
 RLS pada Proses Absorbsi Obat
• Proses absorbsi dapat disederhanakan
menjadi 2 tahap (disolusi dan permeasi)
• Misal : paracetamol dan amoksisilin 
memiliki kelarutan dalam air yang tinggi 
mudah terdisolusi
• Obat tersebut bersifat hidrofil  kesulitan
menembus membran yang dominan lipofil 
RLS pada tahap permeasi
 RLS pada Proses Absorbsi Obat
• Sebaliknya obat yang lipofil (furosemid dan
glibenklamid)  kelarutan dalam air yang
rendah  mengalami kesulitan dalam proses
disolusi  RLS pada tahap disolusi
 BIOPHARMACEUTICS
CLASSIFICATION SYSTEM
(BCS)
 Beberapa contoh kegagalan dalam
penerapan konsep RLS
• Obat lipofil dengan BM yang terlalu besar  kesulitan
dalam proses permeasi (kecilnya koefisien difusi dalam
membran)
• Obat hidrofil yang memiliki struktur mirip dengan
nutrisi mudah diabsorbsi karena mekanismenya
transpor aktif atau difusi fasilitatif (dgn pembawa)
• Dosis obet bervariasi (rentang sangat lebar), ex:
dexametason (0,5mg) : paracetamol (500mg)  terjadi
perbedaan kecepatan proses disolusi.
• Obat lipofil dengan dosis kecil tidak menemui kendala
untuk larut sempurna dalam waktu singkat karena
volume lambung yang cukup besar.
BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION
SYSTEM (BCS)
• Penggolongan obat berdasarkan rate limiting step
(RLS)
• BCS membagi obat dalam 4 kelas yaitu :
 Kelas I : Kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi
 Kelas II : Kelarutan rendah, permeabilitas tinggi
 Kelas III : Kelarutan tinggi, permeabilitas
rendah
 Kelas IV : Kelarutan rendah, permeabilitas
rendah
• Tinggi dan rendah tidak didasarkan pada
angka yang mutlak
• Contoh : Asam Mefenamat (potensi 500mg)
memiliki kelarutan dalam air 0,21 mg/ml dan
dexamethason (potensi 0,5mg) memiliki
kelarutan 0,1mg/ml.
• Apakah problem disolusi asam mefenamat
lebih kecil dibanding dexametason?
• Dari logika sederhana dapat dipahami bahwa
problem asam mefenamat lebih besar (walau
kelarutan lebih besar)  untuk melarutkan
seluruh obat membutuhkan pelarut yg lebih
banyak.
Dalam konsep tinggi rendah nilai kelarutan
diperlukan / dipengaruhi dosis dari sediaannya
 Batasan tinggi rendah kelarutan dan
permeabilitas
• Kelarutan obat dikatakan tinggi jika dosis/potensi
terbesar dari suatu sediaan obat dapat larut
dalam pelarut dapar pH 1-7,5 (menurut FDA) atau
pH 1-8 (menurut EMEA) dengan volume kurang
dari atau sama dengan 250ml.
Suatu obat dikatakan bermasalah dalam
disolusi jika memerlukan pelarut lebih dari
250ml untuk melarutkan semua dosis
• Permeabilitas dikatakan tinggi jika tingkat
absorbsinya oleh tubuh manusia lebih dari 90%
 Batasan tinggi rendah kelarutan dan
permeabilitas
• Apa yang dimaksud dengan F oral > 0,9?
• F oral diukur dengan membandingkan AUC
intravena dengan AUC oral pada dosis yang
sama
• Obat dgn koefisien partisi tinggi (mudah
mengalami permeasi) tetapi obat tersebut
mengalami metabolisme lintas pertama yang
intensif  F oral akan kecil.
• Apakah permeabilitas rendah?
 Batasan tinggi rendah kelarutan dan
permeabilitas
• Untuk batasan bermasalah dan tidak
bermasalah pada proses permeasi, yg lebih
tepat digunakan parameter nilai permeabilitas
efektif (Peff atau Papp)
• Nilai tersebut dapat diukur dengan teknik in
situ

Usus TiKus Pengumpulan

Larutan Obat
sampel
Spuit Pompa
Peristaltik
Nilai Peff
• Satuan Peff adalah Jarak / waktu  dapat
dikatakan bahwa Peff menggambarkan
kecepatan molekul obat bergerak dalam
membran secara tegak lurus
• Suatu obat dikatakan memiliki permeabilitas
yang baik apabila memiliki nilai Peff Lebih dari
1 x 10-4 cm/detik.
 BCS digolangkan dalam Kuadran
10

Kuadran I Kuadran II
Verapamil Ketoprofen
Propanolol Naproksen
Metoprolol Karbamazepin
Peff (x10-4) cm / detik

1
Kuadran III
Kuadran IV
Ranitidin
0,1 HCT
Simetidin
Furosemid
Atenolol

0,01
1 100 1000 10000
Volume
 Konsep Klaasifikasi berdasarkan BCS
dan RLS
• Obat2 kelas II dan kelas IV dapat diperbaiki BA
dengan memperbaiki disolusi
• Ex : pembentukan kompleks, dispersi padatan,
penggunaan surfaktan, pembentukan
polimorf metastabil
• Obat2 kelas III dan IV (RLS permeasi) memiliki
masalah dalam permeasi  diperlukan
modifikasi molekul