Parameter Farmakokinetik

&
Model Kompartemen
M Lukman Haris, S. Farm., Apt

GUNA FARMAKOKINETIKA
1. Bidang farmakologi

a. Mekanisme kerja obat dalam tubuh, khususnya

untuk mengetahui senyawa yang mana yang
sebenarnya bekerja dalam tubuh; apakah
senyawa asalnya, metabolitnya atau keduaduanya.
b. Hubungan antara kadar/jumlah obat dalam
tubuh dengan intensitas efek yg ditimbulkannya.

2. Bidang farmasi klinik

a. Memilih route pemberian obat yang paling
tepat.
b. Menghitung aturan dosis yang tepat untuk
setiap
individu (dosage regimen individualization).
c. Menyusunan aturan dosis yang rasional.
d. Menerangkan mekanisme interaksi obat,

3. Bidang toksikologi
Farmakokinetika dapat membantu menemukan
sebab-sebab terjadinya efek toksik dari pemakaian
suatu obat.

Model Farmakokinetik
Tujuan modeling : menyederhanakan struktur tubuh yg
komplek menjadi model matematik sederhana untuk
menerangkan ADME obat dlm tubuh.
Kurva kadar obat didalam tubuh terhadap waktu yg
terjadi setelah pemberian obat tidak dapat diterangkan
menjadi nilai parameter ADME tanpa bantuan model

Model farmakokinetika

Definisi:
suatu hubungan matematika yang menggambarkan
perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam
sistem yg diperiksa.
Proses transport yang terjadi dapat digambarkan
dengan:
a. model 1 kompartemen
b. model 2 kompartemen

Manfaat Model Farmakokinetik

memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada
berbagai pengaturan dosis,
menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individu,
memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau
metabolitmetabolit,
menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
toksikologik,
menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan hayati
antar formulasi,
menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat, z menjelaskan interaksi obat.

Model 1 kompartemen
Jika obat setelah pemakaian segera terdistribusi
dalam ruang distribusi yang dapat dilalui dengan
merata= jarang
i.v.
C1

k10

C1= kompartemen pusat

K10 = tetapan laju eliminasi, dibaca k satu-nol

Model 1 Kompartemen
Obat menganggap tubuh
seperti 1 ruang yang sama
dimana obat secara cepat
terdistribusi ke semua
jaringan

Slide of body before and after a rapid I.V. bolus injection, considering the
body to behave as a single compartment. In order to simplify the
mathematics it is often possible to assume that a drug given by rapid
intravenous injection, a bolus, is rapidly mixed. This slide represents the
uniformly mixed drug very shortly after administration.

 Model 2 kompartemen= distribusi obat keruang

distribusi yg dilewatinya dg kecepatan berbeda.
k10

i.v.

C1

k21

k12

C2

K12 = tetapan transfer untuk transport dari C1 ke

c2
K21 = tetapan transfer untuk transport dari C2 ke
c1

Model 2 Kompartemen
Obat menganggap tubuh seperti 2 bagian:
Kompartemen sentral: organ2 dimana
perfusi darahnya cepat (misalnya hati,
ginjal)
Kompartemen perifer: organ2 dimana perfusi
darahnya lambat (misalnya otot, lemak)

Slide of an intravenous bolus injection with a two compartment model.

Often a one compartment model is not sufficient to represent the
pharmacokinetics of a drug. A two compartment model often has wider
application. Here we consider the body is a central compartment with rapid
mixing and a peripheral compartment with slower distribution. The central
compartment is uniformly mixed very shortly after drug administration,
whereas it takes some time for the peripheral compartment to reach a
pseudo equilibrium.

Model Kompartemen
pada model 2
kompartemen
karena dia ada 2
kompartemen dia
butuh suatu proses
distribusi. Proses
yang tidak terlalu
nampak pada
model 1
kompartemen.

Parameter-Parameter farmakokinetik:
1. Bersihan (clearence/Cl)
2. Volume distribusi
3. Waktu paruh dalam plasma
4. Ketersediaan hayati (F)
5. Ikatan protein
6. Konsentrasi steady state
7. Konstanta laju eliminasi

 Parameter tersebut diperoleh dari perubahan

konsentrasi bahan obat dan metabolitnya dalam
cairan darah dan dalam urin terhadap waktu.
Kedua cairan tsb mudah dilewati >>> mencerminkan
proses kinetika dalam organisme.

1. Bersihan (clearence/Cl)
Merupakan ukuran kemampuan
tubuh untuk membersihkan darah
dari obat per satuan waktu.
Menunjukkan volume darah yg
bersih dr senyawa obat per
satuan waktu (vol/waktu)

 Clearence total: jumlah clearence dr berbagai

organ spt: hepar, ginjal, empedu, paru-paru dll.
Namun demikian clearence total sudah cukup
jika diwakili oleh jumlah clearence hepar dan
clearence ginjal.
Cl = kecepatan eliminasi (mg/mnt)
Cp (mg/ml)
Cp= konsentrasi obat dalam plasma

Bila diformulasikan hubungan antara CL

dengan Kel atau T1/2, akan didapatkan
persamaan berikut:
Cl = Vd x Kel
Cl = Vd x 0.693
t1/2

Pembagian Klirens :
1. klirens yang berasal dari kerja hepar sebagai organ

metabolisme utama
2. klirens yang berasal dari kerja ginjal sebagai organ

ekskresi utama
3. klirens yang berasal dari organ-organ lain.

CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-lain

Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal memegang

peran paling penting dalam proses eliminasi obat,
sehingga klirens yang disebabkan organ-organ lain
dapat diabaikan, maka didapat persamaan:

CL(tubuh total) = CLhepar + CLginjal

Pada obat-obat yang eliminasi utamanya melalui metabolisme

hepatal (misalnya metronidazol, teofilin, dll.), maka klirens
oleh organ-organ lain dapat diabaikan sehingga
CL(tubuh total) = CL(hepar)

Sedangkan obat-obat yang eliminasi utamanya melalui

ekskresi ginjal, maka:
CL(tubuh total) = CL(ginjal)

2. Volume distribusi
Merupakan ukuran dari ruangan dalam tubuh yang
tersedia untuk difusi obat
atau dapat diartikan sebagai volume yang diperlukan
untuk memuat semua obat dalam tubuh secara
homogen dgn konsentrasi yang sama dgn konsentrasi
obat dalam darah, plasma atau cairan plasma
Volume distribusi menghubungkan jumlah obat dalam
tubuh dengan konsentrasi obat (C) dalam darah atau

 Namun demikian, jika nilainya lebih

besar dibadingkan dengan volume cairan

tubuh sesungguhnya, berarti distribusi
obat terkonsentrasi pd jaringan tertentu.
Cairan tubuh total pada orang dgn BB 70

kg adalah 42 L yang terdiri dari: cairan

intraseluler 28 L, ekstraseluler 14 L

Vd= Dosis
Cp
Cp= konsentrasi obat dalam plasma
Menghitung Vd= menghitung vol
tempat obat dilarutkan, ex:

 1000 mg obat dimasukkan dalam beker

glas yg berisi air, setelah larut, cairan
diambil dan ditetapkan kadarnya, diperoleh
kadar 1 mg/ml. Berapa vol air tempat obat
terlarut tsb??
Vd juga dapat dihitung berdasarkan rumus:
Vd= Cl
Ke

 Volume distribusi yang diperoleh mencerminkan

suatu keseimbangan antara ikatan pada jaringan,
yang mengurangi konsentrasi plasma dan
membuat nilai distribusi lebih besar, dengan
ikatan pada protein plasma, yang meningkatkan
konsentrasi plasma dan membuat volume
distribusi menjadi lebih kecil. Perubahanperubahan dalam ikatan dengan jaringan ataupun
dengan plasma dapat mengubah volume distribusi
yang ditentukan dari pengukuran-pengukuran
konsentrasi plasma

3. Waktu paruh (t1/2)

Waktu yang diperlukan untuk mengubah jumlah

obat dalam tubuh menjadi separuhnya selama
eliminasi.

 Waktu paruh penting untuk menentukan

frekuensi pemberian obat per hari agar tercapai
konsentrasi obat dalam plasma yang diinginkan.

0,693 x Vd
T1/2
Cl
=

 Secara definitif, waktu paro eliminasi

adalah waktu yang diperlukan agar kadar
obat dalam sirkulasi sistemik berkurang
menjadi separonya. Nilai parameter ini
merupakan terjemahan praktis dari nilai
Kel.

Nilai t 1/2 ini banyak digunakan untuk memperkirakan

berbagai kondisi kinetik, misalnya :
kapan obat akan habis dari dalam tubuh,
kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang (interval
pemberian),
kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
keadaan tunak (steady state) pada pemberian
berulang, dsb.

Nilai T 1/2 ini dapat dihitung dengan rumus 0,693/Kel.

4. Bioavaibilitas (ketersediaan hayati)= F

Didefinisikan sebagai laju dan jumlah fraksi
obat yang diabsorpsi melalui jalur
pemberian tertentu masuk ke sirkulasi
sistemik.
Besarnya nilai bioavaibilitas umumnya
dibandingkan dengan jumlah obat yang
masuk sirkulasi sistemik melalui pemberian
injeksi IV.

 Pada pemberian IV obat dianggap 100%

masuk ke dalam tubuh, shg bioavaibilitas

menunjukkan % (fraksi) obat yang terabsorpsi.
Cara menghitung bioavaibilitas adalah :

F= AUCx
AUCiv
AUC= area under the curve) pada kurva
hubungan antara kadar obat vs waktu

5. Ikatan protein plasma

Ikatan protein plasma merupakan suatu
formasi kompleks obat dengan protein.
Ikatan ini dapat bersifat reversibel atau
irreversibel.
Kebanyakan obat akan terikat secara
reversibel dengan ikatan kimia yang lemah
(ikatan van derwalls atau hidrogen).

 Ikatan antara obat dgn protein plasma

akan mempengaruhi distribusi dan efek
farmakologis obat.
Ikatan ini dinyatakan dalam persentase:
persentase obat terikat dalam darah
terhadap jumlah keseluruhan obat yang
mencapai sirkulasi sistemik.

6. Konsentrasi steady state

Konsentrasi steady state = Css adalah

konsentrasi dimana ekilibrium tercapai

antara laju obat yang mencapai sirkulasi
dengan laju obat dengan laju obat yang
dikeluarkan dari plasma.
Peningkatan konsentrasi dalam plasma dan

tercapainya suatu kadar dalam darah

steady state setelah pemberian obat
beberapa kali secara oral.

 Kadar obat dalam sirkulasi sistemik

(darah/serum/ plasma) vs. waktu (AUC)

Nilai AUC (Area Under Curve) dapat
dihitung pada berbagai periode
pengamatan, sesuai kebutuhan, misalnya
AUC0-12, AUC0-24 atau AUC0-~. Nilai ini
menggambarkan derajat absorpsi, yakni
berapa banyak obat diabsorpsi dari
sejumlah dosis yang diberikan.

 Dengan membandingkan nilai AUC

pemberian ekstravaskuler terhadap AUC
intravena suatu obat dengan dosis yang
sama, akan didapatkan nilai ketersediaan
hayati absolut (= F), yakni fraksi obat yang
dapat diabsorpsi dari pemberian
ekstravaskuler.

 Css akan tercapai bila waktu paruh eliminasi

sama dengan selang dosis atau mungkin
lebih besar, akibatnya pada pemberian dosis
kedua menyebabkan konsentrasi plasma lebih
tinggi dari dosis terdahulu.

 Pada dosis2x berikutnya, konsentrasi plasma

meningkat, pd waktu yang sama jumlah
senyawa yang dieliminasi persatuan waktu
meningkat sampai jumlah yang dieksresi
selama selang dosis setara dengan jumlah
yg diabsorpsi dari dosis yg sebelumnya.
Dengan demikian akan tercapai suatu
konsentrasi dalam plasma yang seimbang
yang disebut css.

7. Konstanta laju eliminasi

Konstanta laju eliminasi menyatakan laju
penurunan konsentrasi obat terhadap
waktu.
Eliminasi obat kebanyakan mengikuti
pesamaan reaksi orde 1 dan beberapa obat
mengikuti orde nol. Jika proses eliminasi
tdk dijelaskan secara khusus, berarti
mengikuti orde 1.

Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju

penurunan kadar obat setelah proses-proses
kinetik mencapai keseimbangan. Satuannya
adalah fraksi per waktu (jam-1 atau menit-1).
Nilai ini menggambarkan proses eliminasi,
walaupun perlu diingat bahwa pada waktu itu
mungkin proses absorpsi dan distribusi masih
berlangsung.

Secara praktis, nilai ini kemudian

diterjemahkan kedalam parameter lain,
yakni T 1/2. Tetapan ini dapat ditentukan
dengan rumus:
Kel= 0,693/ T

1. Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 1

- % obat yang tereliminasi persatuan
waktu adalah tetap
- hubungan kadar vs waktu tidak linear
- hubungan log kadar vs waktu adalah
linier

- Eliminasi orde 1 mengikuti persamaan:

ln Cpt= ln Cp0 K1t atau
log Cpt = log Cp0 - K1t/2,303
Cp0= kadar obat dalam plasma mula2x
Cpt = kadar obat dalam plasma dalam
waktu t
t= waktu tertentu

 Dari persamaan diatas akan diperoleh nilai:

t1/2= 0,693/K1 atau K1= 0,693/t1/2
2. Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 0
- jumlah obat yang dieliminasi persatuan
waktu tetap
- obat mengalami kejenuhan metabolisme
- hubungan kadar vs waktu linear.
Eliminasi orde 0 mengikuti persamaan:
Cpt = Cp0 K0t

Aplikasi perhitungan parameter farmakokinetik

Suatu antibiotik dengan dosis 6 mg/kg BB diinjeksikan

melalui im kpd pasien yg mempunyai BB 50 kg. Kadar
obat dalam plasma darah pd waktu2x tertentu adalah
sbb:

Waktu (jam)
0,25
0,50
1,0
3,0
6,0
12,0
18,0

Kadar (Cp) (g/ml)

8,21
7,87
7,23
5,15
3,09
1,11
0,4

Pertanyaannya:
- Apakah eliminasi obat mengikuti orde 1
atau orde 0
- Berapa nilai konstanta kecepatan eliminasi,
t, Vd dan Cl???