DOSIS DAN Css

Rangki Astiani, M.Farm., Apt.

1
 Terapi
optimal
memerlukan penentuan
obat secara tepat

dukungan diagnosis yang

akurat

pengetahuan tentang
kondisi klinis pasien dan
penguasaan 2

farmakoterapi.
 berapa banyak

pertanyaan
yang timbul
setelah obat
ditentukan

berapa lama
berapa sering obat tersebut
3

dibutuhkan
 • perlu dijawab karena timbulnya intensitas efek obat
Berapa (terapetik maupun toksik) umumnya tergantung dosis
banyak

• dipertanyakan karena respons terapetik akan menurun

Berapa setelah selang waktu tertentu sesudah minum obat
sehingga pemberian obat mungkin perlu berulang-ulang
sering

• perlu dijawab agar dapat dicapai keseimbangan antara keberhasilan

Berapa (kesembuhan) dengan risiko pengobatan (toksisitas, efek samping
lama maupun ekonomik).
4
 efek
farmakologik
dapat
dioptimalkan

dengan mengatur kadar obat

di tempat aksinya, selama
periode waktu tertentu 5
6
 diperkirakan dengan tujuan supaya
dapat memberikan kadar terapetik obat
yg diinginkan di dalam tubuh

PENENTU
AN DOSIS

Jika tidak ada dalam

Untuk kebanyakan obat : kepustakaan atau
kadar terapetik dan informasinya meragukan 
parameter farmakokin ada dibuat asumsi ttt yg
di kepustakaan diperlukan sesuai dg informasi
farmakokinetik terbaik7
Suatu obat yg diberikan utk jangka panjang, dosis
biasanya dihitung sedemikian rupa sehingga kadar
tunak dalam darah rata-rata (Cav ) adalah :

Cav = 1,44 D t1/2 F

Vd 
D = dosis
 = jarak waktu pemberian obat
Vd = volume distribusi
t1/ = waktu paruh eliminasi
F = fraksi obat terabsorbsi ( =1, jika obat 8

diberikan iv
 Contoh soal
Data farmakokinetik klindamisin adalah sbb :
K = 0,247 /jam ; t1/2 = 2,81 jam ; Vd = 43,91/1,73 m2.
Berapakah konsentrasi tunak obat setelah 150 mg obat diberikan
secara oral setiap 6 jam selama 1 minggu (anggap obat 100%
terabsorpsi)

Cav = 1,44 D t1/2 F

Vd 
= 1,44 x 150.000 x 2,81 x 1
43900 x 6
= 2,3 µg/ml

9
t1/2 tobramisin adalah 2,15 jam ; Vd =33,5% BB. Berapakah dosis
untuk pasien dg BB 80 kg jika diinginkan kadar tunak 2,5µg/ml ?
Dianggap obat diberikan secara iv setiap 8 jam

Cav = 1,44 D t1/2 F

Vd 
2,5= 1,44 x D x 2,15 x 1
80 x 0,335 x 1000 x 8

D0 = 2,5 x 80 x 0,335 x 1000 x 8

1,44 x 2,15

= 173 mg
10
Dosis hendaknya 173 mg setiap 8 jam
 UK S
EM SI
efek obat umumnya tergantung

AJ A DO
pada kadarnya dalam sirkulasi
sistemik
TIK
LA INE
/M

Efek obat akan menurun/hilang setelah

NG
RU OK

selang beberapa waktu dari saat

pemberian obat
BE AK
RM
FA

Selang waktu ini bervariasi, tergantung

dari laju eliminasi obat dalam tubuh, atau
dengan kata lain tergantung pada nilai t
1/2 nya
11
FARMAKOKINETIKA DOSIS BERULANG /MAJEMUK

O Obat dengan nilai t1/2 panjang mungkin

cukup dengan pemberian 1 x sehari
(misalnya fenobarbital)
O dapat difahami mengapa pada praktek
pengobatan pada pasien, seringkali
diperlukan pemberian dosis berulang-ulang
sampai beberapa hari, bahkan mungkin
untuk penyakit-penyakit tertentu bisa sampai
seumur hidup
12
Gambar I

13
Pada Gambar I
Odosis obat yang sama diberikan berulang-
ulang dengan interval pemberian sebesar
nilai t 1/2 nya contoh:
Okloramfenikol, dengan t 1/2  6-8 jam,
diberikan 4 kali sehari.
ODi sini dapat dilihat, bahwa kira-kira pada
dosis ke 6, kadar-kadar obat yang terukur
dalam darah ternyata tidak bertambah tinggi
lagi.
14
Pada Gambar I

O Hal ini merupakan hasil mekanisme yang kompleks dalam tubuh,

antara dosis obat yang diberikan, proses-proses kinetika obat dan
upaya melakukan penyesuaian.
O Keadaan ini, yakni tidak naiknya lagi kadar-kadar obat dalam tubuh
setelah pemberian dosis ke sekian, disebut sebagai keadaan tunak
(= steady state).
O Waktu untuk mencapai keadaan tunak bervariasi antar obat, namun
biasanya antara dosis ke 5 sampai 10.

15
 dapat diusahakan
dengan
• kadar-kadar yang • dengan pembatasan
tercapai pada keadaan berapa frekuensi
tunak harus selalu • optimalisasi maksimal perhari yang
berada dalam lingkup boleh diberikan.
besarnya dosis tiap
terapi kali pemberian.

Untuk mencapai
keberhasilan pengobatan Kalau perlu
yang maksimal dengan efek
samping minimal

16
• Pada praktek pengobatan yang
sebenarnya, seringkali jadwal obat yang
diberikan malam hari tidak tepat
intervalnya.
• Hal tersebut tidak perlu terlalu
dirisaukan, selama waktu yang
diperlukan untuk mencapai keadaan
tunak tidak terpengaruh.
• Secara simulatif, profil kinetik yang akan
diperoleh mungkin akan mendekati
gambaran seperti pada Gambar 2. 17
Gambar 2

18
 Bagaimana kalau pasien
melupakan 1 atau lebih dosis?
O Secara mudah, profil kinetiknya akan
mendekati keadaan seperti Gambar 3.
O Makin sering terlupa minum obat, makin lama
keadaan tunak tercapai, atau mungkin malah
sama sekali tidak tercapai.
O Dengan demikian, sebenarnya mudah sekali
bagi dokter dan farmasis untuk memberikan
pengertian kepada pasien, mengapa aturan
minum obat harus selalu ditaati.
19
Gambar 3

20
Parameter farmakokinetik dosis berulang

OPada dosis berulang, selain parameter-

parameter farmakokinetik yang telah
dikenal dari dosis tunggal, juga dikenal
Cmin, Cmax, dan % fluktuasi

21
Parameter farmakokinetik dosis berulang

Parameter lain :
O Cmin adalah kadar terendah yang terukur dalam
satu interval pemberian, yaitu kadar obat sesaat
sebelum pemberian dosis berikutnya.
O Cmax adalah kadar tertinggi setelah pemberian
obat.
O Tingginya fluktuasi (lonjakan kadar tertinggi
terhadap kadar terendah) dapat dihitung dengan
rumus: 22
 Cmax - Cmin
% fluktuasi = ----------------------- X 100%
Cmin

23
Sebagai pedoman praktis, agar pengobatan
berjalan secara optimal maka harus
diupayakan agar:
O Cmax tidak melebihi kadar toksik
minimal (KTM)
O Cmin tidak kurang dari kadar efektif
minimal (KEM).
O makin kecil % fluktuasi, keamanan
relatif makin terjamin
24
O Selain itu, untuk menandai apakah ada akumulasi
atau tidak, pengamatan dapat dilakukan pada nilai
AUC0-~.
O Kalau tidak terjadi akumulasi, maka nilai AUC 0-~
pada dosis tunggal sama dengan AUC 0-t pada
dosis berulang (t adalah waktu dimana dosis
berikutnya diberikan).
O Pada keadaaan di mana terjadi akumulasi, maka
nilai AUC pada dosis berulang akan didapatkan
jauh lebih tinggi
25
 Pengaruh perubahan dosis dan jarak waktu
pemberian dosis pada Cmaks, Cmin dan Cav

O Dalam perhitungan dosis, Cav

paling sering digunakan
O Cav tidak dapat diukur secara
langsung, tetapi dapat diperleh
melalui AUC /  selama
pemberian dosis ganda
O Cav bukan merupakan rata-rata
cmaks  dan cmin, karena 26

konsentrasi serum menurun secara

O Jika bermaksud memantau konsentrasi terapetik
obat setelah dimulai pemberian suatu dosis ganda ,
konsentrasi palung serum (Cmin) dapat digunakan
utk menetapkan aturan dosis
O Cuplikan darah yg diambil tepat sebelum
pemberian dosis berikutnya merupakan Cmin 
O Untuk memperoleh Cmaks, cuplikan darah harus
diambil harus diambil secara tepat pada waktu
puncak absorpsi

27
Penentuan frekuensi pemberian
obat
O Besarnya suatu dosis obat sering dikaitkan dengan
frekuensi pemberian obat
O Makin sering obat diberikan, dosis harus lebih kecil
O Jadi dosis 250 mg setiap 3 jam dapat dirubah
menjadi 500 mg setiap 6 jam tanpa mempengaruhi
konsentrasi tunak rata-rata obat dalam plasma
O Tetapi jika jarak waktu pemberian dosis lebih
panjang, maka besaran dosis yg diperlukan utk
mempertahankan konsentrasi rata2 obat dalam
plasma menjadi lebih besar
28
OJika dipilih jarak waktu pemberian dosis yang
sangat panjang, maka dosis yg besar dapat
menghasilkan kadar puncak plasma di atas
konsentrasi toksik obat, walaupun Cav sama.
OUmumnya jarak waktu pemberian dosis utk
sebagian besar obat, ditentukan oleh t1/2
eliminasi

29
OObat2 yg memiliki batas keamanan yg lebar ,
dapat diberikan pada jarak yg lebih panjang
dari t1/2 eliminasinya tanpa menimbulkan
efek toksik
OObat yg memiliki indeks terapi yg sempit
(digoksin/fenitoin) harus diberikan relatif
sering, utk memperkecil fluktuasi yg
berlebihan dari kadar puncak dan kadar palung
dlm darah
30
 Penentuan dosis dan jarak waktu pemberian dosis
O Dosis dan jarak waktu pemberian seharusnya diperhatikan
dalam perhitungan aturan dosis
O Secara ideal, aturan dosis yang telah dihitung, hendaknya
mempertahankan konsentrasi obat dalam serum antara cmaks
dan cmin
O Untuk pemberian dosis ganda secara iv, rasio
cmaks /cmin  =
Cmaks = Cp0 / (1-e-kt)
Cmin  cp0 e-kT/ (1 – e–kt)
Cmaks = 1
Cmin  e-kt

31
C maks  = D0 /Vd
-Kt
1–e

-Kt
Cmin = D0 /Vd (e )

-Kt
1–e

32
 Contoh soal
t/2 suatu antibiotik = 3 jam ; Vd 20% BB.
Rentang terapetik yang umum untuk antibiotik
ini antara 5 dan 15µg/ml. Toksisitas obat ini
sering teramati pada konsentrasi serum > 20
µg/ml. Hitung aturan dosis iv ganda yang akan
mempertahankan konsentrasi dalam serum
antara 5- 15 µg/ml.

33
Tentukan jarak waktu pemberian
15 = 1 = e -0,231 t = 0,333
5 e –(0,693/3) t .

Cp0 = -0,231t = -1,10 , t = 4,76 jam

Cmaks = D0 /Vd
1 – e-Kt
15 = D0 /200 D0 = 2 mg/kg
1 – e –(0,231(4,76) .
Aturan dosis utk pasien ni adalah 2 mg/kg setiap 4,76 jam

34
Terima kasih

35