FARMAKOKINETIKA

IGN Jemmy Anton

Prasetia
MODEL KOMPARTEMEN SATU
PEMBERIAN SECARA I.V. BOLUS

BIOFARMASI, FARMAKOKINETIK
DAN FARMAKODINAMIK
Sediaan
Farmasetika

Kompartemen
perifer
Jaringan

Obat dalam
bentuk partiket
Kompartemen sentral
Obat dalam
bentuk terlarut

Biofarmasi

Obat bebas

Obat terikat

Farmakokinetik

Reseptor

Respon

Farmakodinamik

MODEL KOMPARTEMEN
Seharusnya dapat memperkirakan kecepatan absorpsi
secara in vivo pada beberapa bentuk sediaan dari obat
yang sama
Model kompartemen masih menjadi tulang punggung
dari farmakokinetik dan beberapa masalah dalam
bidang ini tidak dapat diselesaikan tanpa model
kompartemen

MANFAAT MODEL
KOMPARTEMEN
Memprediksi konsentrasi obat terhadap waktu setelah
suatu dosis diberikan
Menentukan dosis optimal
Memprediksi akumulasi/metabolisme obat
Mengevaluasi bioavailabilitas/bioekivalensi
Menerangkan interaksi obat, pengaruh faktor fisiologis
dan penyakit terhadap ADME obat
Menentukan karakter obat, 1 kompartemen atau multi
kompartemen

JIKA OBAT DIBERIKAN SECARA

IV BOLUS
PADA MODEL KOMPARTEMAN
Obat langsung mencapai sirkulasi sistemik
SATU

Diasumsikan obat terdistribusi homogen ke semua

ruang komparteman dalam waktu yang singkat
Kesetimbangan distribusi antara darah dan
jaringan dicapai dalam waktu singkat
Tubuh dilihat sebagai satu ruang kompartemen
dengan volume tertentu

MODEL KOMPARTEMEN
SATU
PEMBERIAN SECARA IV
k
D
BOLUS
D V
iv

Div

Pemberian obat scr iv bolus

Vd

Volume distribusi obat

DB

Obat di dalam tubuh

Konstanta laju eliminasi

Apparent volume distribution Vd adalah suatu volume dimana suatu dosis obat
terlarut menghasilkan konsentrasi awal di dalam plasma,

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
Tetapan laju eliminasi:
Laju eliminasi kebanyakan obat mengikuti laju
kinetika orde pertama
Eliminasi obat dari dalam tubuh umumnya melalui
reaksi metabolisme (km)
ekskresi (ke)
sehingga k = km + ke

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,
Div

dAb
kA b
dt

Ab A e
o
b

kt

Cp

Ab

Vd

Cp C e
o
p

kt

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

Obat dalam tubuh (DB)

100

Vd D

10

0,1
0

50

100

150

waktu (menit)

200

250

C po

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA

Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

Apparent volume distribution Vd adalah suatu volume
dimana suatu dosis obat terlarut mengasilkan konsentrasi
awal di dalam plasma,

Vd D

C po

Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang dibutuhkan oleh

xenobiotika tereliminasi menjadi setengah konsentrasi
awalnya

t 1 ln 2 k
2

CONTOH SOAL
Obat diberikan secara iv bolus dan segera setelah
penyuntukan diketahui kadarnya Co=40 mg/L. waktu
paruh adalah 5 jam.
Tentukan :
Tetapan kecepatan eliminasi
Kadar obat setelah 10 jam
Berapa lama obat mencapai kadar 5mg/L

JAWAB
t 12 ln 2 k

Cp C e
o
p

kt

CONTOH SOAL
Obat diberikan secara iv bolus dosis tunggal dimana t1
= 3 jam dan t2 = 6 jam dengan kadar berturut-turut 15
mg/L dan 5 mg/L.
Tentukan :
Harga Ke, t1/2 dan Co

JAWAB
LnC 2 LnC1
k
t 2 t1

CONTOH SOAL
BB = 50 kg, D iv (antibiotik): 6mg/kg
Konsentrasi cuplikan (Cp) diperoleh:
t (jam)
Cp (g/ml)
0,25
8,21
0,5
7,87
1,0
7,23
3,0
5,15
6,0
3,09
12,0
1,11
18,0
0,4
Hitung : Vd, k, dan t1/2 obat ini
Obat ini tidak efektif pada konsentrasi plasma 2 g/ml, berapa lama kerja obat itu
Berapa waktu diperlukan untuk mengeliminasi obat sampai 99,9%
Jika dosis didua kalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja aktivitasnya?

t (jam)
0,25
0,5
1
3
6
12
18

Cp (g/ml)
8,21
7,87
7,23
5,15
3,09
1,11
0,4

log Cp
0,914343
0,895975
0,859138
0,711807
0,489958
0,045323
-0,39794

kt
log( C p )
log C p0
2,3
kt
log DB
log DB0
2,3
t1 / 2 ln 2 / k
Vd

dosis
C p0

log (Cp)

JAWAB

1,2

Log (Cp) = -0,074 t + 0,9332

2
r =1

0,8
0,4
0
-0,4
-0,8 0

10

15

20
t (jam)

PERHITUNGAN K DARI DATA

EKSKRESI URIN
Umumnya laju ekskresi obat melalui ginjal bersama
urin mengikuti orde ke satu

k = ke + kne ,

Umumnya kne ~ km, sehingga kne = km

dDu
k e DB
dt
dDu
k e DB0 e kt
dt
dDu kt
log

log k e D B0
dt
2,3

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dari organisme
(organ tubuh) untuk mengeliminasi suatu xenobiotika tanpa
mengindahkan proses yang terjadi.
Clearance refers to volume of plasma fluid that is cleared of
drug per unit time, jadi klierens ~ vol/waktu

laju e lim inasi

CL
konsentrasi plasma

dAb

g / min
ml
dt

Cp

dAb dt kCpVd kVd CL

Cp

Cp

g / ml

min

KLIERANS OBAT PADA

JARINGAN
Eliminasi obat adalah jumlah dari seluruh proses
eliminasi
CLT = CL r + CL nr
CLT : Klierens total tubuh
CLr : Klierens renal (ginjal)
CLnr: Klierens non-renal (tidak melalui ginjal)
CL nr ~ CLm
CLT = CLr + CLm

KOMPARTEMEN-DUA
TERBUKA
Div

K sentral
Vc Cp
k10

C p Ae at Be bt

k12
k21

K perifer
Vj Cj

k o n s e n tra s i ( g /m l)

KOMPARTEMEN-DUA
TERBUKA
1000

100

Plasma

10

Jaringan perif er

0,1
0

30

60

waktu(min)

Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen

perifer dan sentral plasma

KOMPARTEMEN-DUA
TERBUKA
Metode residual
ln(Cp)

C p 4,264Ae
ln(Cp)

at C

bt

Be923

t (min)

Cp (g/ml)

1,2

994

479

4,239

69

409

6,015

2,2

407

4,234

69

338

5,823

284

4,209

67

216

5,376

165

4,179

65

100

4,605

121

4,150

63

58

4,059

70

4,251

15

50

3,907

30

29

3,362

Cp

71

ln(Cp)
6,828

KOMPARTEMEN-DUA
TERBUKA
Metode residual
Cp (g/ml)

1,2

ln(Cp)

ln(Cp)

Cp

994

4,264

71

479

4,239

69

2,2

407

4,234

69

284

4,209

67

165

4,179

65

1000

konsentrasi-plasma

t (min)

100

Cp

ln(Cp)

923

6,828

409

6,015

338

5,823

216

5,376

100

4,605

58

4,059

b
5

121

4,150

70

4,251

15

50

3,907

30

29

3,362

45

19

2,919

63

10
0

15

30

45
waktu

KOMPARTEMEN-DUA
TERBUKA
Metode residual
t (min)

Cp (g/ml)

1,2

ln(Cp)

ln(Cp)

Cp

Cp

ln(Cp)

994

4,264

71

923

6,828

479

4,239

69

409

6,015

2,2

407

4,234

69

338

5,823

284

4,209

67

216

5,376

165

4,179

65

100

4,605

121

4,150

63

58

4,059

70

4,251

15

50

3,907

30

29

3,362

k ons entras i ( g/m l)

KOMPARTEMEN-DUA
TERBUKA
1000
Cp=2050 e -0,7646 t + 74 e

-0,299 t

Cp
slop= -a/2,303

100

Cp
slop= -b/2,303

10
0

10

20

30

40

50

60

waktu (min)

FARMAKOKINETIKA
IGN Jemmy Anton
Prasetia
MODEL KOMPARTEMEN SATU
PEMBERIAN SECARA ORAL

FAKTOR PENENTU LAJU

ABSORPSI
EKSTRAVASKULAR
Bentuk sediaan:
Padatan: Tablet, serbuk, kapsul
Cair: larutan, eleksir, emulasi
Padat/Cair: suspensi

Anatomi dan fisiologi tempat absorpsi:

Saluran cerna:
Luas permukaan dinding usus,
Kecepatan pengosongan lambung,
Pergerakan saluran cerna,

Hal di atas akan berpengaruh pada fraksi obat

yang terabsorpsi: (F)

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
PEMBERIAN OBAT PER ORAL
ka

Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh, dAb/dt,

bergantung pada jalu absorpsi dan eliminasi xenobiotika

PROFIL KONSENTRASI OBAT DI DARAH

PADA PEMBERIAN ORAL

dAb dAGI dAe

dt
dt
dt
dAb/dt : laju perubahan obat dalam tubuh
dAGI/dt : laju absorpsi obat melalui saluran cerna
dAe/dt : laju eliminasi obat dari dalam tubuh

dAb
F k a AGI kAb
dt
F : Fraksi obat yang terabsorpsi melalui saluran cerna
ka : tetapan laju absorpsi obat melalui saluran cerna
k : tetapan laju eliminasi obat dari dalam tubuh

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
konsentrasi-plasma (g/ml)

PEMBERIAN OBAT PER ORAL

45

fase pasca absorpsi

40
35

Fase absorpsi:

30

dDGI/dt > dDe/dt

25

Pada puncak:

20
15
10
5

fase absorpsi

fase
eliminasi

0
0 100 200 300 400 500 600 700

waktu (min)

dDGI/dt = dDe/dt
Segera setelah puncak terlewati
maka:

dDGI/dt < dDe/dt

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
PEMBERIAN OBAT PER ORAL
Model absorpsi orde ke nol

Pada model ini obat diabsorpsi dari saluran

pencernaan dengan tetapan laju reaksi orde ke nol,
ko,
Laju eliminasi dari tubuh mengikuti tetapan laju orde
ke satu, sehingga

dD B
k o kDB
dt
ko
kt
Cp
1 e
Vd k

KOMPARTEMEN-SATU
TERBUKA
PEMBERIAN OBAT PER ORAL
Model absorpsi orde ke satu
Pada model ini laju absorpsi dan eliminasi obat
dianggap mengikuti tetapan jalu orde ke satu
sehingga persamaan:

dDB
Fk a DGI kDB
dt
dDB
Fk a D 0 e k a t kDb
dt
Fk a D 0
Cp
e kt e k a t
Vd ( k a k )

k o n s e n tr a s i-p la

45
40

Cp

maks

maks

35
30
25
20
15
10
5
0
0

100 200 300 400 500 600 700

w a ktu (min)

Pada Cpmaks tercapai maka

dDGI/dt = dDe/dt
sehingga pada tmaks dDb/dt = 0

t maks bergantung pada: ka

dan k

ka D0 F
dCp

k a e k a t ke kt 0
dt
Vd k a k
dapat

disederhan akan

k a e k at kekt 0
atau
t maks

k
2,3 log a
ln k a ln k
k

ka k
ka k

Dalam praktek perhitungan

tmaks dan Cpmaks diperlukan
karena pengukuran
langsung dari konsentrasi
obat tidak memungkinkan
karena kendala teknis
waktu pengambilan sampel

PERHITUNGAN KONSTANTA LAJU ELIMINASI (K)

Fk a D 0
Cp
e kt e k a t
Vd ( k a k )

100

10

1,8

log Cp = -0,0018t + 1,6883

R2 = 0,9998

1,6
1,4

200

400

600

log (Cp)

1,2

0,1

1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0

200

400
waktu

600

800

Fka D 0
log Cp log
kt / 2,3
Vd ( k a k )

lo g C p '

PERHITUNGAN KONSTANTA
LAJU ELIMINASI (KA)
DENGAN METODE RESIDUAL

log Cp'= -0,0041t +

1,6901
2
R = 0,969

1,690
1,688
1,686
1,684
1,682

Fk a D 0
Cp
e kt e k a t
Vd ( k a k )

Cp A e kt e k a t

1,680
1,678
1,676
0

4
waktu

Cp 48,7 e 0 , 00414t e 0 , 00943t

FENOMENA FLIP FLOP

KA DAN K
Penomena tertukarnya harga k dan ka dalam
perhitungan menggunakan metode residual
Untuk menghindari, biasanya harga k (sebenarnya)
diturunkan dari data pemberian secara iv bolus
Penomena ini umumnya diberikan oleh obat-obatan
dengan t eliminasi yang singkat, seperti
isoproterenol

MENENTUKAN K A DENGAN
MENGGAMBARKAN
PROSEN OBAT TIDAK
TERABSORPSI VS WAKTU
Setelah pemakaian oral:
D0 = DGI + DB + Du

Jumlah obat yang terabsorpsi (A b)

A b = D B + Du

Fraksi obat terabsorpsi : A b/Ab

Fraksi obat belum terabsorpsi: (1-A b/Ab)
Jumlah obat yang diekskresi pada waktu t
Du = kVd [AUC]ot

DB (t) = Cp Vd
Ab = CpVd + kVd[AUC]ot
Ab = 0 + kVd[AUC]o
Ab / Ab = (CpVd + kVd[AUC]ot) / (kVd[AUC]o)
Ab / Ab = (Cp + k[AUC]ot) / (k[AUC]o)
(1-Ab/Ab) = 1 - (Cp + k[AUC]ot) / (k[AUC]o)

MENENTUKAN K A DENGAN
MENGGAMBARKAN
PROSEN OBAT TIDAK
TERABSORPSI VS WAKTU
Obat belum terabsorpsi:

DGI D e
0

kat

Dengan demikian, fraksi obat belum terabsorpsi

DGI
e ka
D
DGI
k t
log
a
2,3
D
D

A
log 1 b log GI
Ab
D

A
k t
log 1 b a
2,3
Ab

MENENTUKAN K A DENGAN
MENGGAMBARKAN
PROSEN OBAT TIDAK
TERABSORPSI VS WAKTU
Langkah-langkah dalam penentuan ka

Gambarkan log Cp vs t
Hitung harga k dari slop k/2,3
Dapatkan [AUC]ot dengan menggambar Cp vs t
Dapatkan k [AUC]ot
Dapatkan [AUC]o
Tentukan harga (1-Ab/Ab) tiap waktu t
Gambar log (1-Ab/Ab) vs t, hitung ka dari slop ka/2,3

SOAL-SOAL
Obat diberikan peroral dosis tunggal
kepada subjek. Setelah dilakukan
pencuplikan darah diperoleh data
disamping.
Tetapkan parameter farmakokinetik
dari data-data tersebut.

Waktu
(jam)

Kadar obat
(g/mL)

0,5

0,75

1,9

1,0

3,4

1,5

12,0

2,0

38,2

2,5

50,1

3,0

44,9

4,0

33,2

6,0

18,0

8,0

9,5

10,0

5,0

12,0

2,62

14,0

1,39

TUGAS
Waktu (jam) Ct (g/mL)
0
0
1
3.13
2
4.39
3
5.86
4
6.25
5
6.28
6
6.11
7
5.81
8
5.45
9
5.06
10
4.66
12
3.9
14
3.24
16
2.67
18
2.19
24
1.2
28
0.81
32
0.54
36
0.36
48
0.10

1. Dalam penentuan harga Ka, dapat

digunakan metode Residual. Selain itu juga
dapat dilakukan dengan metode WagnerNelson. Apakah yang disebut dengan metode
Wagner-Nelson?
2. Hitung harga Ka dari data disamping dengan
metode Residual dan Wagner-Nelson.