ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS

DAN ANTAGONIS ANALGETIK

Analgetika adalah senyawa yang dapat

menekan fungsi saraf pusat secara selektif
dengan meningkatkan nilai ambang
persepsi rasa sakit.
Analgetika digunakan untuk mengurangi
rasa sakit tanpa mempengaruhi
kesadaran.

CH3
N 17
16

Cincin Piperidin

10
1
Cincin aromatik

HO

11

15
12

Gugus N tersier

14

Cincin alisiklik tidak jenuh

R1

13
5

OH

Gugus hidroksi
alkohol

R2

N1

Jembatan eter

R3

Gugus hidroksi fenol

Turunan Fenilpiperidin

Turunan Morfin

C2 H5
C=O
R1
C

CH2-CH2-

N
CH3 CH2 N

R2
Turunan Metadon

Propilanilida

CH3

R4

Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf

pusat secara selektif sehingga berguna untuk
mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker;
serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik
usus/ginjal.
Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan
mental, konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan
toleransi.
Penghentian
pemberian
obat
secara
tiba-tiba
menyebabkan sindrom abstinence atau gejala
withdrawal.
Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena
terjadi depresi pernafasan.

Analgetika mempunyai
sebagai berikut :

karakteristik

sebagai

a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang

tidak mengikat atom H.
b. Pada atom pusat ini langsung mengikat
cincin
aromatik
c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat
dengan perantaraan 2 atom C.

RESEPTOR OPIAT
Dua penta-peptida yang menyebabkan
aktivitas senyawa opioid, yakni:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin)
dan
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).

Umumnya

, aksi opioid pada

reseptor mu-, delta-, dan
kappa- pada neuron CNS
menghasilkan:

Analgesia
melaluipembebasan
transmiter neural yang
diturunkan.

Receptor Location
type

Effects

Brain,
spinal
cord

Analgesia, respiratory
depression, euphoria,
addiction, ALL pain
messages blocked

Brain,
spinal
cord

Analgesia, sedation, all

non-thermal pain
messages blocked

Brain

Analgesia,
antidepression,
dependence

Kenaikan

nilai ambang
sakit sehingga menurunkan
kesadaran otak dari sakit.

reseptor opioid delta sebagai reseptor

OP1, reseptor opioid kappa sebagai
reseptor OP2 dan reseptor opioid mu
sebagai reseptor OP3.

Sampai sekarang morfin merupakan analgetika

yang paling kuat. Morfin diperoleh dari opium
yang berasal dari getah kering tan. Papaver
somniferum. Opium mengandung kurang lebih
30 alkaloida, antara lain : morfin, kodein,
noskapin, papaverin, tebain dan
narsein. Narsein tak begitu penting dalam
pengobatan.

2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :

a. fenantren (morfin) yang mempunyai
aksi pada susunan saraf pusat
b. benzil isokinolin (papaverin) yang
mempunyai aksi sebagai antispasmodik
otot polos.

TIPE / KERANGKA
ALKALOID
Morfinan/Fenantren
Morfin
Kodein
Tebain

% ISI OPIUM
2-23 %
0,3 3 %
0,3 1,0 %

Benzilisokinolin
Papaverin
Noskapin
(=Narkotin)
Narsein

0,8 1,5 %
2 12 %
0,1 0,2 %

Mekanisme kerja :
Efek analgetika karena adanya pengikatan
obat dengan sisi reseptor khas pada sel
dalam otak dan spinal cord.
Rangsangan ini juga menimbulkan efek
euphoria dan perasaan mengantuk.

CH3

N 17
16

Cincin Piperidin

10
Cincin aromatik

HO

11

15
12

Gugus N tersier

14

13
5

Cincin alisiklik tidak jenuh

OH
Jembatan eter

Gugus hidroksi fenol

Gugus hidroksi alkohol

Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:

a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan
menurunkan
aktivitas
analgetik
meningkatkan
aktivitas anti batuk dan meningkatkan efek kejang
b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian
gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau
hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgetik,
meningkatkan
efek
stimulan,
tetapi
juga
meningkatkan toksisitasnya.
c. Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke
posisi 8 menurunkan aktivitas analgetik secara
drastis.
d. Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C6 dapat
meningkatkan aktivitas analgetik.

e.Hidrogenasi
ikatan
rangkap
C7-C8
dapat
menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi
dibanding morfin.
f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi
aktivitas analgetik.
g. Pemecahan jembatan eter antara C 4 dan C5 akan
menurunkan aktivitas.
h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan
penurunan aktivitas.
i. Demetilisasi pada C17 dan perpanjangan rantai
alifatik yang terikat pada atom N
dapat
menurunkan aktivitas.
Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan
senyawa bersifat antagonis kompetitif.

Tabel

: Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin.

Gugus Modifikasi

Nama obat
Morfin

100

Hidroksi Fenol -OH

-OCH3
Kodein
(+ antibatuk)
Etilmorfin
(Dionin)

Akt. analgetik

10

Hidroksi Alkohol -OH

-OCH3
Heterokodein
- OC2H5
240
-OCOCH3
Asetilmorfin
=O
Morfinon

15
-OCH2CH3

500
420
37

Alisiklik tidak jenuh

Jembatan eter

-CH = CH-

= C O CH-

N-tersier

N-CH3

-CH2-CH2- Dihidromorfin

120

=C-OH H2CN-H

13
Normorfin

N-R
antagonis morfin
(R= allil, propil,isobutil)
N+(CH3)3
(+efek kurare kuat)
N-CH2-CH2- C6H5

Substitusi pada cincin

aromatik

-NH2 (pada posisi 2)

- Cl / Br (pada posisi 1)
-CH3 (pada posisi 6 )

1400
aktivitas turun
50
280

AlkaloidIsoquinolin

Isoquinoline

Morfindiperolehdariopium1803(Morpheus:gresksvngud)

HO

OH

Derivativeofphenantrene

Analogmorfin,terikatpadareseptoropiopeptida(endorfin/enkefalin)
N

OH
O

HO

OH

HO

O
H
N

H2 N

N
H
O

H
N

NH
O

Metenkefalin

OH

Morfin
OH

TyrNterminal
hosopiopeptider

Naturallyoccuringandsemisynthanalgeticopioides
Morphine

Codeine

HO

alsoagainstcough
slowmetabol.tomorphine

OH

CH3

OH

CH3

H3C

Base
HO

OH

Smallamountsinopium,semisynthfrommorphine

H3C
O

CH3
Ph

CH3

OH

OH

H3C O

OH

CH3I
OH

pKa=10.0

OH

CH2
N CH

CH3

CH3I

pKaca17
H3C O

OH

H3C O

I
3

OH

CH3
N
CH3

Hoffman
elim
H3C O

OH

Modelofmorphineboundto
reseptor

Totalsyntheticanalgeticopioides
SARmorphine

MustbetertN.
NCH3:agonist
NR(34C,unsat.orring):antagonist
NR(large):agonist:PhCH2CH210XmoreactiveennCH3
CH3

HO

Nalokson
Antidote

OHincrease(often)activity

OH
O

Morfin

OH

Fenantyl
Fenantyl,Leptanal
(anestetica)
N

Lipophilicarea

HO

Etherbridgenotneccesary

Petidin(Meperidin)
Ketodur,Ketorax

Ketobemidon
Ketodur,Ketorax
Ketogan
N

invivo

O
OH

HN

O
O

CNSeksitering

Hbindacceptor

OH

OH

cavity

N
HO

Anion

Moscowtheatre

OH

Dekstropropoksyfen
Aporex

OH

Metadon

Morfin

OH
O

O
O

Agonist
analgetc,noteuphoria,
Longduration
Goodoralavailabil.

(+)mostactive
lessadict.thanM.

Buprenorfin
Temgesic,Subutex

HO
N

O
OH

MorepotentthanM.(pain)
Partiellagonist:
Antagonisterhighdoses
Naloxoneffects(dysforietc)

HO

CH3

OH

Lessactiveagonist
N

invivo

Heroin
increasedBBBpenetration
badagonist

HO

betheragonistthanmorphine

Naturallyoccuringandantitussivaopioides
O

BiosyntheticroutesinPapaversomniferum

O
O

NH2
CO2H

NH

HO

HO
HO

OH

O
NH

HO

OH

Tyr

OH

OH

OH

H3C O

HO

OH

OH

Morfin

Kodein

CH3

CH3

Hydrokon
Hydrokon
O

CH3

OH

Etylmorfin
Cosylan

CH3

OH

Folkodin
Tuxi

Noskapin
(notanalgetic,
notadiction)

CH3

O CH3

Thebaine
CH3

Norlaudanosoline

Papaverine
(againstspasms)

H3C O

O
O
O

CH3

OH

Codeine

HO

CH3

Morfin

OH

1. Morfin
Alkaloida ini pertama kali diisolasi oleh Serturner dan
Derasne (1803). Merupakan basa dari tanaman yang
pertama kali dikenal dan diisolasi.
Morfin diperoleh dari buah opium, Papaver
somniferum,resin yang diperoleh dengan menusuk
polong yang belum masak, atau dari jerami buah
opium.
Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 20 %.
Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih,
levorotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.

Hampir tidak larut dalam air (1:5000), eter

(1:6250)
atau kloroform (1:1220). Agak larut dalam
alkohol
(1:210). Karena adanya gugus fenolat,
mudah larut dalam hidroksida, logam alkali
atau alkali tanah.
Morfin merupakan analgetik yang poten,
terhadap segala penyakit, tetapi mudah
menyebabkan addiksi.

Morfin dapat mengendalikan nyeri yang

disebabkan luka yang serius, neoplasma,
migrain, radang selaput dada, kolik pada
ginjal dan empedu, dan berbagai penyebab
lain.
Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.
Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan
mempunyai waktu paro eliminasi : 2,4 - 3,4
jam.
Dosis oral 20 25 mg / 4 jam.

Anorexia
Kehilangan

berat

badan
Dilatasi pupil
dingin
Keluar keringat
berlebihan
Abdominal
cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart
rate
Increased blood
pressure

2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol
morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti
batuk yang kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding
morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 1,5 jam setelah pemberian
oral, dengan waktu paro plasma 2 4 jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 10 mg , 4 kali sehari.

3. Heroin

Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua

gugus hidroksi dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi
dibanding morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek
sampingnya jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga
dikatagorikan sebagai obat terlarang.

4. Apomorfin Hidroklorida
Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak
berbau, berkilauan dan peka terhadap cahaya.
Dapat dibuat dengan cara memanaskan morfin
HCl pada suhu 140oC dengan HCl 35% dibawah
tekanan.
Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi
sehingga mempunyai aksi sebagai emesis
dengan mekanisme sentral murni.
Untuk menghasilkan emesis diberikan secara
subkutan, secara oral tidak efektif. Apomorfin
merupakan emetik yang cepat (10-15 menit)
paling efektif dan aman.

Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat,

morfin
akan menjadi apomorfin yang mudah
teroksidasi
menjadi turunan aril kinon yang berwarna
hijau tua (Reaksi Pellagri)

II. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan
morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena
mempunyai pusat atom C-kuartener,rantai etilen,
gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat
berinteraksi dengan reseptor analgetik.
Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih
disukai namun daya analgetik meperidin lebih poten
bila cincin aromatik pada posisi aksial, karena pada
posisi aksial lebih cocok dengan permukaan reseptor.

Contoh obat-obat turunan meperidin

R2
R1
N

R4

R3
Struktur dan aktivitas turunan meperidin

R1

R2
analgetik

H
H

R3

COOC2H5
H

COOCH(CH3)2

3-CH3

OCOC2H5

3,6-diCH3

OCOC2H5

R4

CH3
CH3
CH3
CH3

Nama obat

Aktivitas

Meperidin
Pro peridin
Alfaprodin
Trimeperidin

1
15
5
7,5

COOC2H5

CH2CH2-C6H5

Feneridin

2,5

COOC2H5

CH2CH2-C6H4-NH2

Anileridin

3,5

COOC2H5

P-Cl

COOC2H5
C2 H5 C=O
-N-C6H5

CH2CH2CN-C(C6H5)2
CON(CH3)2
CH2CH2C (C6H5)2
CH2CH2-C6H5

Defenoksilat

konstipan

Loperamida

konstipan

Fentanil

konstipan

Turunan Meperidin

1. Meperidin HCl = Pethidine HCl =

Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan

kodein. Meperidin digunakan untuk mengurangi
rasa sakit pada kasus obsetri dan untuk
premedikasi pada anestesi.
Sering digunakan sebagai obat pengganti
morfin untuk pengobatan penderita kecanduan
turunan morfin karena mempunyai efek
analgetik seperti morfin tetapi kecenderungan
ketagihannya rendah.

Mempunyai
efek
spasmolitik,
karena
penekanan
langsung menyerupai papaverin pada otot polos.
Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran
yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang
lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran.
Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat
diikat oleh protein plasma sekitar 40 50%.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 2 jam,
dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam.
Dosis oral, IM dan SC : 50 100 mg, dapat diulang
setiap 3 4 jam.

2. Difenoksilat (Lomotil)
Strukturnya berhubungan erat dengan
meperidin, tetapi efek analgetiknya lemah
karena adanya gugus yang besar pada atom
nitrogen. Mempunyai efek penghambatan
pergerakan saluran cerna sehingga digunakan
sebagai konstipan pada diare. Pada dosis
normal obat tidak menimbulkan adiksi.
Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan
pelbagai sebab.
Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3
4 x sehari, dengan dosis perawatan sangat
rendah dan ditentukan secara individu.
Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.

3. Loperamid HCl (Imodium)

Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi

efeknya lebih spesifik, lebih kuat dan lebih
lama. Loperamid mempunyai efek langsung
pada otot longitudinal dan sirkular usus dan
menyebabkan konstipasi, sehingga
dapat
digunakan sebagai konstipan pada kasus diare
akut dan kronik.
Efek lebih kuat dibandingkan lomotil.
Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis
pemeliharaan 2 mg, sampai diare berhenti.

4. Fentanil

Merupakan analgetik narkotik yang sangat

kuat,
yang
digunakan
sebagai
premedikasi pada anestesi sistemik
sebelum operasi.
Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa
kerja yang pendek (0,5 jam).
Umumnya pemakaiannya dikombinasi
dengan droperidol. Dosis IM atau IV : 100
mcg, untuk premedikasi dikombinasi
dengan droperidol
( 2,5 5 mg), dosis IV 50 100 mcg.

Turunan Metadon:

C - C2H5
C*

N(CH3)2

Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon

Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan

Schaumann telah mensintesis analgetika
metadon dan mengujinya secara farmakologik.
Kerja analgetik ini ditemukan secara kebetulan.
Metadon bersifat optis-aktif dan biasanya
digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun
tidak mempunyai cincin piperidin, tetapi
turunan metadon dapat membentuk cincin bila
dalam larutan atau cairan tubuh karena ada
daya tarik menarik antara basa N dengan
gugus karbonil

C - C2H5
C

N(CH3)2

Contoh obat :
1. Metadon
Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin
tapi toksisitasnya 3 10 kali morfin.
Turunan metadon digunakan sebagai obat
pengganti
morfin
untuk
pengobatan
kecanduan turunan morfin, karena dapat
menimbulkan efek analgetik seperti morfin,
tetapi efek addiksinya lebih rendah.

2. Propoksifen
Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam
HCl atau nafsilat. Yang aktif sebagai
analgetik adalah bentuk isomer (+) .
Bentuk isomer (-) dan -diastereoisomer
mempunyai aktivitas analgetik rendah.
Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya
Addiksi dan dibanyak negara termasuk
senyawa
analgetika yang paling banyak digunakan.

2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)

Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat.

Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang
sedang dan kuat. Sediaan semprot hidung : 10 mg / mL
Dosis : 1 mg

CH2-N(CH3)2

OCH3

HO
Tramadol

1. Tramadol ( Tramal , Seminac )

Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1
0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui
reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan
kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini
diabsorbsi dalam saluran cerna 90 % dengan masa
kerja 4 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari

FINISH