FARMAKOTERAPI II
OLEH :
KELAS :C
FAKULTAS FARMASI
KENDARI
2021
PENDAHULUAN
Pengertian Sirosis
Sirosis hati adalahsuatu keadaan disorganisassi yang difuse dari struktur hati akibat nodul
regeneratif yang dikelilingi jaringan yang mengalami fibrosis. Secara lengkap sirosis hati adalah
suatu penyakit dimana sirkulasi mikro, anatomi pembuluh darah besar dan seluruh sistem
arsitektur hati mengalami perubahan menjadi tidak teratur serta terjadi penambahan jaringan ikat
(fibrosis) di sekitar parenkim hati yang mengalami regenerasi. Penderita sirosis hati lebih banyak
dijumpai pada kaum laki-laki jika dibandingkan dengan kaum wanita sekitar 1,6:1 dengan umur
terbanyak antara golongan umur 30 – 59 tahun (Danastri, 2013).
Tanda-tanda Sirosis :
1. Penyakit kuning, skleral icterus, urin berwarna teh, memar, hepatomegali, splenomegali,
caput medusa, palmar eritema, ginekomastia, dan atrofi testis.
2. Asites dapat dideteksi oleh peningkatan lingkar perut disertai dengan pergeseran kusam dan
gelombang fluida.
3. Perdarahan akut, pucat, hipotensi, takikardia, perubahan status mental, dan hematemesis.
4. Penanda hepatic encephalopathy (HE) meliputi penurunan kognisi, kebingungan, perubahan
perilaku, dan asteriks.
5. Pasien dapat mengalami demam, timpani yang menyakitkan perut
6. Penurunan faktor pembekuan dapat bermanifestasi sebagai abnormal memar dan berdarah
(Chisholm-Burns dkk., 2016).
a) Hipertensi Portal
β-blocker non-selektif seperti propranolol dan nadolol adalah pengobatan lini pertama
untuk hipertensi portal. Mereka mengurangi perdarahan dan mengurangi kematian pada pasien
dengan varises yang dikenal. Penggunaan β-blocker untuk pencegahan primer pembentukan
varises masih kontroversial.Hanya β-blocker non-selektif (yang memblokir reseptor β1 dan β2)
yang mengurangi komplikasi perdarahan pada pasien dengan varises yang diketahui.
Karena β-blocker menurunkan tekanan darah dan detak jantung, maka harus dimulai
dengan dosis rendah untuk meningkatkan tolerabilitas; pasien sirosis sering sudah memiliki
tekanan darah rendah dan denyut jantung. Propranolol dimetabolisme hati, sehingga konsentrasi
obat awal, waktu paruh, dan efek farmakologis semuanya meningkat pada hipertensi portal.
Dosis awal propranolol yang masuk akal adalah 10 hingga 20 mg sekali atau dua kali sehari
(Dipiro, 2008).
b) Asites
Tujuan mengobati asites adalah untuk meminimalkan ketidaknyamanan akut,
menyeimbangkan kembali cairan asites, dan mencegah SBP. Pengobatan harus memodifikasi
patologi penyakit yang mendasarinya; tanpa terapi terarah, cairan dengan cepat terakumulasi
ulang.Ketidaknyamanan akut dari asites dapat diperbaiki dengan paracentesis terapeutik.
Diuretik; Diuretik biasanya diperlukan selain restriksi natrium (lihat Terapi Nonfarmakologis).
Spironolakton (antagonis aldosteron) dengan atau tanpa furosemide membentuk dasar terapi
farmakologis untuk asites. Sirosis adalah keadaan aldosteron yang tinggi; spironolakton
menetralkan efek aktivasi RAAS. Pada sirosis, tidak hanya produksi aldosteron meningkat, tetapi
waktu paruh juga diperpanjang karena metabolisme hepatic yang menurun. Spironolakton juga
menghemat kalium yang seharusnya dikeluarkan karena kadar aldosteron yang meningkat
(Dipiro, 2008).
c) Varises
Perdarahan varises sering terjadi pada pasien sirosis. Selama pendarahan varises akut,
penting untuk mengontrol perdarahan, mencegah perdarahan ulang, dan menghindari komplikasi
seperti SBP. Mortalitas akut sekitar 20%, dan mortalitas 1 tahun lebih besar dari 60% pada
pasien dengan tekanan portal yang sangat tinggi; pasien harus dirawat secara agresif.
Octreotide (analog somatostatin sintetis) menyebabkan vasokonstriksi selektif dari
splanchnic bed, menurunkan tekanan vena portal dengan sedikit efek samping yang serius. Dosis
oktreotida yang paling umum adalah dosis pemuatan 50-mcg IV diikuti dengan infus terus
menerus 50 mcg / jam. Terapi harus dilanjutkan setidaknya 24 hingga 72 jam setelah perdarahan
berhenti, tetapi durasi perawatan yang optimal belum ditentukan (Dipiro, 2008).
d) Spontaneous Bacterial Peritonitis
Terapi antibiotik profilaksis direkomendasikan selama perdarahan varises akut untuk
mencegah SBP; ini biasanya dimulai dengan sefalosporin generasi ketiga. Terapi antibiotik
profilaksis mengurangi infeksi di rumah sakit dan mortalitas pada pasien yang dirawat di rumah
sakit karena perdarahan yang bervariasi.
Jika diduga SBP, terapi antibiotik empiris harus dimulai dengan agen anti-infeksi
spektrum luas setelah pengumpulan cairan asites, kultur yang tertunda dan kerentanan. Dalam
pengaturan infeksi yang diduga, menunda pengobatan sambil menunggu konfirmasi laboratorium
tidak tepat dan dapat mengakibatkan kematian. Antibiotik awal harus sefalosporin generasi
ketiga IV (misalnya, sefotaksim 2 g setiap 8 jam, seftriakson 1 g setiap 24 jam). Agen-agen ini
mencakup organisme gram negatif dan grampositif yang paling umum terlibat dalam SBP, tetapi
pola resistensi lokal harus diperhitungkan ketika memilih terapi antibiotik empiris. Setelah
patogen bakteri telah diidentifikasi, cakupan dapat dipersempit menjadi agen yang sangat aktif
terhadap organisme tertentu. SBP jarang bersifat polimikroba (Dipiro, 2008).
SBP adalah penyebab utama HRS. Risiko gagal ginjal dapat dikurangi dengan terapi
albumin, 1,5 g / kg awalnya, diikuti oleh 1 g / kg pada hari ketiga terapi SBP.
Profilaksis SBP jangka panjang menurunkan mortalitas dan direkomendasikan pada
kelompok pasien tertentu - pasien dengan riwayat SBP dan asites protein rendah (albumin cairan
asites kurang dari 1,5 g / dL [15 g / L]) ditambah salah satu dari yang berikut : SCr 1,5 mg / dL
(133 µmol / L) atau lebih besar, BUN 25 mg / dL (8,9 mmol / L) atau lebih besar, natrium serum
130 mEq / L (130 mmol / L) atau kurang, atau skor Child-Pugh dari setidaknya 9, dengan
bilirubin minimal 3 mg / dL (51,3 µmol / L). Regimen oral yang dianjurkan termasuk satu tablet
kekuatan ganda trimethoprim-sulfamethoxazole setiap hari atau ciprofloxacin 750 mg setiap hari.
e) Sindrom Hepatorenal
Rejimen umum melibatkan pemberian albumin 1 g/kg pada hari diagnosis (hari 1), diikuti
oleh 20-40 g pada hari perawatan berikutnya. Rejimen ini digunakan dalam kombinasi dengan
midodrine (α-agonis) dan octreotide. Dosis midodrine awal adalah 7,5 mg oral tiga kali sehari;
octreotide diberikan secara subkutan (berlawanan dengan IV selama perdarahan varises) 100
mcg tiga kali sehari. Kedua obat dapat dititrasi sebagai ditoleransi untuk mencapai peningkatan
tekanan arteri rata-rata minimal 15 mm Hg (Dipiro, 2008).
f) Ensefalopati
Lactulose; Lactulose adalah dasar terapi farmakologis untuk mencegah dan mengobati
HE. Ini adalah pencahar disakarida sintetis yang tidak tercerna; terhidrolisis dalam usus menjadi
senyawa aktif osmotik yang menarik air ke usus besar dan merangsang buang air besar.
Laktulosa menurunkan pH kolon, yang mendukung konversi amonia (NH3) menjadi ammonium
(NH4+) yang tidak dapat menyeberang kembali dari usus ke sirkulasi sistemik karena bersifat
ionik. Laktulosa biasanya dimulai pada 15 hingga 30 mL dua hingga tiga kali per hari dan
dititrasi dengan tujuan terapi dua hingga empat gerakan usus halus setiap hari (Dipiro, 2008).
Terapi Antibiotik; Rifaximin adalah antibiotik yang tidak dapat diserap yang menurunkan bakteri
usus penghasil urease, mengurangi produksi amoniak. Ini digunakan secara luas di Eropa sebagai
terapi lini pertama untuk HE. Meskipun rifaximin efektif dan dapat ditoleransi dengan baik,
biayanya dapat melarang penggunaan jangka panjang. Di Amerika Serikat biasanya dicadangkan
untuk digunakan sebagai terapi tambahan setelah monoterapi laktulosa yang gagal. Rifaximin
disetujui di Amerika Serikat untuk mencegah kekambuhan ensefalopati hepatik dengan dosis 550
mg dua kali sehari, tetapi sering digunakan 400 mg tiga kali sehari (Dipiro, 2008).
Flumazenil; Bukti untuk transmiter palsu sebagai penyebab ensefalopati telah ditunjukkan oleh
peningkatan fungsional setelah pemberian flumazenil (antagonis benzodiazepin). Sayangnya,
manfaat jangka panjang belum terbukti, dan karena flumazenil hanya dapat diberikan secara
parenteral, itu bukan pilihan yang tepat untuk penggunaan klinis; Penggunaan flumazenil
terbatas pada pengaturan penelitian (Dipiro, 2008).
g) Kelainan Koagulasi
Vitamin K sangat penting untuk sintesis faktor koagulasi hati. Peningkatan waktu
pembekuan yang dihasilkan dari penurunan sintesis protein tidak dapat dibedakan dari
koagulopati yang merupakan hasil dari malnutrisi atau penyerapan usus yang buruk. Ketika
diberikan secara subkutan (10 mg selama 3 hari), Vitamin K (phytonadione) dapat mengisi ulang
toko dan terbentuk jika kelainan koagulasi disebabkan oleh penurunan fungsi sintetis saja.
Merupakan hal yang tidak biasa untuk sepenuhnya membalikkan kelainan pembekuan, tetapi
kebanyakan pasien mengalami penurunan INR, memberikan penurunan risiko perdarahan.
Karena pasien sirosis mungkin mengalami penurunan produksi empedu yang mengakibatkan
penurunan penyerapan vitamin yang larut dalam lemak, phytonadione harus diberikan secara
subkutan alih-alih secara oral untuk memastikan penyerapan (Dipiro, 2008).
KASUS SIROSIS
Seorang lelaki umur 45 tahun sudah menikah dengan 2 orang anak, sebagai pekerja
konstruksi masuk IGD dibawa oleh keluarganya. Menurut keluarganya dia mabuk berat sudah 4
hari sejak kehilangan pekerjaan (karena corona?) dan terlihat tertekan dan suka uring-
uringan/marah-marah. Dia hipertensi sudah 7 tahun dan hipertrigliseridemia. Pernah operasi
adenoidnya dan alergi penisilin. Pengguna alkohol sejak masih muda. Dia juga menggunakan
metoprolol tartat dan tiap hari NSAID.
Pemeriksaan fisik:
TD 88/68 mm Hg, Nadi 76 kali/menit, S 37.3°C, Pernapasan 18 kali/menit, saturasi oksigen 98%
(0.98) di suhu ruangan. TB 175 cm, BB 76 kg, BMI 24.8 kg/m2. Pemeriksaan mata terdapat
pergerakan ekstraokuler dan icterus serta jaundice. Perut nyeri dan tegang/keras terdengar bunyi
serta pembesaran limpa dan hepar, juga ascites. Juga terjadi pembengkakan kaki.
Hasil pemeriksaan lab:
Sodium 123 mEq/L (123 mmol/L) Albumin 1.7 g/dL (17 g/L)
Potassium 2.9 mEq/L (2.9 mmol/L) Total bilirubin 3.8 mg/dL (65.0 µmol/L)
Chloride 97 mEq/L (97 mmol/L) Alk phos 213 IU/L (3.55 µkat/L)
Bikarbonat 17 mEq/L (17 mmol/L) AST 137 IU/L (2.28 µkat/L)
BUN 8 mg/dL (2.9 mmol/L) ALT 66 IU/L (1.10 µkat/L)
SCr 0.8 mg/dL (71 µmol/L) INR 1.8
Glukosa 114 mg/dL (6.3 mmol/L) PT 19 detik
Hemoglobin 7.6 g/dL (76 g/L; 4.72 mmol/L) GGT 163 IU/L (2.72 µkat/L)
Hematocrit 23% (0.23) LDH 187 IU/L (3.12 µkat/L)
WBC 7.2 × 103/mm3 (7.2 × 109/L) Serum NH3 72 mcg/dL (42 µmol/L)
Platelets 82 × 103/mm3 (82 × 109/L) Blood alcohol content 0.08 g/dL (17
mmol/L)
Pertanyaan:
1.Apa simtom yang menunjukan sirosis dan apa faktor risiko sirosis?
2.Apa nilai lab yang menunjukan sirosis?
3.Apa yang menyebabkan perubahan mental pasien?
4.Tentukan terapi non farmakologi dan farmakologi pasien?
Penyelesaian :
a. Identifikasi Pasien
Jenis kelamin : Laki-laki
Usia : 45 tahun
b. Riwayat Kesehatan dan Pengobatan
Hipertensi sudah 7 tahun dan hipertrigliseridemia.
Operasi adenoid
Alergi penisilin
Menggunakan metoprolol tartat dan tiap hari NSAID.
c. Riwayat Sosial
Pengguna alkohol sejak masih muda
d. Hasil Pemeriksaan Fisik dan Laboratorium
1. Pemeriksaan Fisik
- TD 88/68 mmHg, nadi 76 kali/menit, S 37.3°C
- Pernapasan 18 kali/menit
- Saturasi oksigen 98% (0.98) di suhu ruangan
- TB 175 cm, BB 76 kg, BMI 24.8 kg/m2
- Pemeriksaan mata terdapat pergerakan ekstraokuler dan icterus serta jaundice
- Perut nyeri dan tegang/keras terdengar bunyi
- Pembesaran limpa dan hepar, juga ascites. Juga terjadi pembengkakan kaki.
2. Hasil Pemeriksaan Lab
KETERANGAN
NO PEMERIKSAAN DATA PASIEN KADAR NORMAL
data pasien
1 Sodium 123 mEq/L 135 mEq/L Rendah
2 Bilirubin Total 3.8 mg/dL 5.1-20.5 µmol/L Rendah
3 Clorida 97 mEq/L 98-106 mEq/L Normal
4 Potasium 2.9 mEq/L 3.5-5.0 mEq/L Rendah
5 Alkalin Fosfat 213 IU/L 160 IU/L Tinggi
6 Albumin 1.7 g/dL 3.5-5.5 g/dL Rendah
7 Bikarbonat 17 mEq/L 23 – 28 mEq/L Rendah
8 AST 137 IU/L 10 – 40 IU/L Tinggi sekali
9 BUN 8 mg/dL 8 – 20 mg/dL Normal
10 ALT 66 IU/L 0 – 50 IU/L Tinggi
11 SCR 0.8 mg/dL 6 – 1.2 mg/dL Rendah
12 Glukosa 114 mg/dL 7-130 mg/dL Normal
13 Kadar hb 7.6 g/dL 13.8 – 17.2 g/dL Rendah
14 GGT 163 IU/L 0 – 51 IU/L Tinggi
15 Hematocrit 23% 40-50% Rendah
16 LDH 3.2 mikrokat/L 2.34-4.68 µkat/L Normal
17 WBC 7.2 x 103 /mm3 350.000-100.000 Normal
/mm3
18 Serum NH3 72 mcg/dl (42 150 – 350 x 103 Rendah
µmol / L)
19 Platelet 82 x 109/L 170-380 109/L Rendah
20 Alcohol dalam 0.08 g/dL (17 Tinggi
darah mmol/L)
21 PT 19 detik 10-14 detik Tinggi
1.
a. Pemeriksaan hematologi
- Hematocrit 23% (0.23) - Hb 7.6 g/dL (76 g/L; 4.72 mmol/L)
- WBC 7.2 × 103/mm3 (7.2 × 109/L) - Platelets 82 × 103/mm3 (82 × 109/L)
- INR 1.8 - Blood alcohol content 0.08 g/dL (17 mmol/L)
- PT 19 detik
b. Fungsi Hati
- AST 137 IU/L (2.28 µkat/L) - ALT 66 IU/L (1.10 µkat/L)
- GGT 163 IU/L (2.72 µkat/L) - Alk phos 213 IU/L (3.55 µkat/L)
- Albumin 1.7 g/dL (17 g/L) - Total bilirubin 3.8 mg/dL (65.0 µmol/L)
- LDH 187 IU/L (3.12 µkat/L)
c. Pemeriksaan Elektrolit
- Sodium 123 mEq/L (123 mmol/L) - Potassium 2.9 mEq/L (2.9 mmol/L)
- Chloride 97 mEq/L (97 mmol/L) - Bikarbonat 17 mEq/L (17 mmol/L)
- Glukosa 114 mg/dL (6.3 mmol/L)
Pada kasus ini, pada pemeriksaan fungsi hatiditemukan peningkatan kadar AST dan ALT
pada serum pasien dengan peningkatan AST yang lebih tinggi dibanding dengan peningkatan
ALT. Selain itu, ditemukanjuga peningkatan bilirubin total. Gamma-glutamiltranspeptidase
(GGT) juga mengalami peningkatan pada pasien ini. Kadar alkali phosphatase juga mengalami
peningkatan. Pada pemeriksaan protein, didapatkanpenurunan kadar albumin dalam darah dan
perpanjangan waktu protrombin (PT)
Sementara daripemeriksaan elektrolit darah ditemukan penurunan kadar natrium dan
kalium.Pemeriksaan hematologi pada pasien ini menunjukkan penurunan kadar
hemoglobin.Dimana hal ini menunjukkan adanya anemia yangkemungkinan disebabkan oleh
adanya perdarahan pada saluran cerna. Selain anemia,ditemukan juga penurunan kadar trombosit
atau trombositopenia pada pasien.
3. Tatalaksana terapi
a. Tujuan Terapi
Pengobatan sirosis bertujuan untuk mencegah kerusakan hati bertambah parah serta
mengatasi gejala yang muncul. Tujuan pengobatan segera adalah untuk menstabilkan komplikasi
akut seperti perdarahan varises dan mencegah SBP (Spontaneous Bacterial Peritonitis).
b. Terapi Non-Farmakologi
Perubahan gaya hidup dapat membatasi komplikasi penyakit dan memperlambat
kerusakan hati lebih lanjut. Satu-satunya terapi yang terbukti untuk penyakit hati alkoholik
adalah segera menghentikan penggunaan alkohol. Penderita sirosis karena sebab selain alkohol
juga mendapat manfaat dari menghindari alkohol; terlepas dari penyebabnya, semua pasien
sirosis harus berhenti mengkonsumsi alkohol untuk mencegah kerusakan hati lebih lanjut (Wells
dkk., 2015). Selain itu juga dapat mengonsumsi makanan rendah garam untuk mengurangi
kelebihan cairan di dalam tubuh.
c. Terapi Farmakologi
1) Pengobatan sirosis dengan hipertensi portal
β-blocker non-selektif seperti propranolol adalah pengobatan lini pertama untuk
hipertensi portal dengan mengurangi perdarahan dan mengurangi kematian pada pasien dengan
varises yang dikenal. Karena β-blocker menurunkan tekanan darah dan detak jantung, maka
harus dimulai dengan dosis rendah untuk meningkatkan tolerabilitas; pasien sirosis sering sudah
memiliki tekanan darah rendah dan denyut jantung. Propranolol dimetabolisme hati, sehingga
konsentrasi obat awal, waktu paruh, dan efek farmakologis semuanya meningkat pada hipertensi
portal. Dosis awal propranolol 20 mg dua kali sehari.Dosis harus dititrasi sebagai ditoleransi
dengan tujuan mengurangi denyut jantung sebesar 25% atau menjadi sekitar 55 hingga 60 denyut
/ menit (Dipiro, 2008).
2) Pengobatan sirosis dengan asites
Pengobatan asites pada pasien sirosis ditujukan untuk mengurangi retensi cairan dalam
tubuh yakni menggunakan diuretik. Penumpukan cairan ini terjadi karena adanya akumulasi Na+
dan anion dalam tubuh sehingga berperan meningkatkan cairan dalam ekstraseluler sel.
Spironolakton merupakan terapi lini pertama dalam pengobatan awal terjadinya asites yang
bekerja dalam menghambat aktivasi dari RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sistem)
sehingga mampu meningkatkan laju ekskresi Na+ dan volume urin. Terapi diuretik harus dimulai
dengan spironolakton dosis tunggal 100 mg 1 kali sehari (Dipiro, 2015).
3) Pengobatan sirosis dengan ensefalopati hepatik
Laktulose adalah dasar terapi farmakologis untuk mencegah dan mengobati HE (Hepatic
Encephalopathy). Laktulose adalah pencahar disakarida sintetis yang tidak tercerna; terhidrolisis
dalam usus menjadi senyawa aktif osmotik yang menarik air ke usus besar dan merangsang
buang air besar. Laktulosa menurunkan pH kolon, yang mendukung konversi amonia (NH3)
menjadi ammonium (NH4+) yang tidak dapat menyeberang kembali dari usus ke sirkulasi
sistemik karena bersifat ionik. Laktulosa diberikan 30 mL tiga kali per hari dan dititrasi dengan
tujuan terapi dua hingga empat gerakan usus halus setiap hari (Dipiro, 2008).
5. Uraian Obat
a) Propranolol
Golongan :Beta bloker non selektif
Nama Obat :Propanolol
Indikasi :Antihepertensi portal
Bentuk sediaan :Tablet
Dosis Obat :Dewasa : 2-3 x 20 mg/hari
Interaksi Obat :Bersama verapamil dengan dilitazem menyebabka efek penghambatan
kondisi jantung meningkat
Efek Samping :Gagal jantung, hipotensi, ruam kulit, dan gangguan tidur
Harga :Rp. 25.000,-
b) Spiranolakton
Golongan :Diuretik hemat kalium
Nama Obat :Spiranolakton
Indikasi :Askites pada sirosis hati
Bentuk sediaan :Tablet
Dosis :Dewasa: 25 - 100 mg/hari
Interaksi Obat :Menimbulkan hyperkalemia bila dikombinasi dengan ACE inhibitor dan
suplemen kalium.
Efek Samping :Gangguan saluran cerna, ruam kulit.
Harga :Rp 5.000,- per strip
c) Laktulosa
Golongan :Pencahar osmotik
Nama Obat :Laktulosa
Indikasi :Ensefalopati hepatic, megurangi kadar ammonium dalam darah
Bentuk sediaan :Tablet dan sirup
Dosis :Dewasa : 90-150 mL/hari
Interaksi Obat :Tidak ada interaksi obat dengan laktulosa
Efek samping :Kembung, sendawa, flatus, keram
Harga :Rp 105.700 per botol
6. KIE dan Monitoring
a. KIE (Komunikasi, Informasi dan Edukasi)
1) Menyampaikan kepada pasien agar menghentikan penggunaan alkohol
2) Menyampaikan kepada pasien atau keluarga pasien mengenai cara penggunaan obat
3) Menginformasikan kepada pasien atau keluarga pasien menganai efek samping obat
4) Edukasi kepada pasien dan keluarganya tentang penyakit dan komplikasi yang
mungkin terjadi.
b. Monitoring
1) Monitoring efek samping obat yang terjadi apabila terdapat gejala maka segera
hubungi dokter
2) Monitoring kepatuhan pasien dalam mengonsumsi obat
3) Monitoring pemeriksaan kalium dalam tubuh karena penggunaan spironolakton.
DAFTAR PUSTAKA
Chisholm-Burns M.A., Schwinghammer T.L., Wells B.G., Malone P.M., Kolesar J.M. and
Dipiro J.T., 2016, Pharmacotherapy Principles and Practice, Mc Graw-Hill
Companies, New York.
Danastri, C. N., 2013, Sirosis Hepatis Pada Pasien Dengan Riwayat MengkonsumsiAlkohol
Kronik, Medula, Vol. 1(2).
Dipiro, J.T., Robert, L.T., Gary, C.Y., Gary, R.M., Barbara, G.W., dan L.Michael, P., 2015,
Pharmacotherapy 9th Ed, Mc Graw Hill Medical : New York.
Dipiro, J. T., Robert, T. L., Gary, C. Y., Gary, R. M., Barbara, G. W., dan L. Michael, P., 2008,
Pharmacotherapy 7th ed, Mc Graw Hill. New York.
Juniati, S.R., 2013, Ilmu Kesehatan Esofagus Edisi 2, Airlangga University Press : Surabaya
Lovena, A., Saptino M., Efrida, 2017, Karakteristik Pasien Sirosis Hepatis Di RSUP Dr. M.
DjamilPadang, Jurnal Kesehatan Andalas, Vol. 6(1).
Wells, B. G., Dipiro, J. T., Schwinghammer, T. L. dan DiPiro, C. V., 2015, Pharmacotheraphy
Handbook Ninth Edition,Mc Graw Hill Education :USA.