FARMAKOKINETIK

KOMPARTEMEN DUA
TERBUKA
intravaskuler

Ika Puspita Dewi

Pendahuluan
Kompartemen 2 …
• Obat didistribusikan dengan laju reaksi yang
tidak sama ke dalam berbagai kelompok
jaringan yang berbeda
• Ada jaringan yg aliran darahnya tinggi, ada
sekelompok jaringan yg alirannya aliran
darahnya lebih sedikit  perbedaan ini
menyebabkan adanya kurva log Cp vs t yg non
linier
Pendahuluan
• Obat akan terkumpul dalam jaringan yang
sesuai dengan afinitas obat terhadap jaringan
tersebut
• Obat yang larut dalam lemak cenderung
terkumpul dalam jaringan lemak
• Obat yang mengikat protein lebih terkumpul
dalam plasma
 Aliran Darah ke Jaringan-Jaringan dalam Tubuh Manusia
Jaringan % berat % curah Aliran darah
badan jantung (ml/100 g
jaringan/menit)
Adrenal 0,02 1 550
Ginjal 0,4 24 450
Tiroid 0,04 2 400
Hati
Hepatik 2,0 5 20
Portal 20 75
Portal
Drained viscera 0,2 20 75
Jantung (basal) 0,4 4 70
Otak 2,0 15 55
Kulit 7,0 5 5
Otot (basal) 40,0 15 3
Jaringan ikat 7,0 1 1
Lemak 15,0 1 1
Macam Kompartemen
• Kompartemen sentral  jaringan dengan perfusi/
aliran darah tinggi,
disebut kompartemen plasma
terdiri dari : darah, cairan ekstra-seluler, dan
jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi
• Kompartemen jaringan/ perifer  jaringan yang
aliran darahnya lebih sedikit
terdiri dari jaringan-jaringan yg berkesetimbangan
secara lebih lambat dengan obat
 K12
Kompartemen Kompartemen
sentral jaringan
Dp, Vp, Cp K21 Dt, Vt, Ct

Kel

Model kompartemen dua terbuka

• Semua proses laju pemindahan obat ke dalam

atau ke luar kompartemen merupakan proses
orde ke satu
• Obat dianggap terdistribusi dalam dua
kompartemen
• Obat dieliminasi dari kompartemen sentral
• Setelah injeksi iv → konsentrasi obat dalam plasma
dan dalam kompartemen sentral menurun secara
cepat karena obat terdistribusi ke jaringan lain yaitu
jaringan-jaringan yg perfusinya lebih lambat
Penurunan konsentrasi obat awal yg cepat dalam
kompartemen sentral ini disebut fase distribusi
• Suatu saat terjadi kesetimbangan antara
kompartemen sentral dan perifer → setelah
kesetimbangan dicapai → hilangnya obat dari
kompartemen sentral mrpk keseluruhan proses
eliminasi tunggal orde satu
Proses ini dikenal sebagai fase eliminasi
Kurva Cp vs t model kompartemen 2 terbuka
dosis iv tunggal
Model Kompartemen Dua Terbuka …
• Pada t = 0 tidak ada obat dalam kompartemen
jaringan
• Setelah dosis iv, obat scr cepat dipindahkan ke
kompartemen jaringan, sedangkan kadar dalam
darah menurun scr cepat karena adanya
distribusi obat ke kompartemen perifer dan
adanya eliminasi obat
• Kadar obat dalam jaringan akan mencapai
puncak dan akan menurun karena perbedaan
konsentrasi antara dua kompartemen yg kecil
Model Kompartemen Dua Terbuka …
• Tetapan laju perpindahan obat antar
kompartemen dinyatakan sebagai tetapan mikro
atau tetapan transfer
tetapan ini menyatakan jumlah obat yg
dipindahkan per satuan waktu dari satu
kompartemen ke kompartemen lain
• Harga tetapan mikro ini tidak dapat ditentukan
dengan pengukuran langsung karena
konsentrasi obat dalam masing2 kompartemen
tidak dapat ditentukan langsung
Model Kompartemen Dua Terbuka …
• Persamaan :
 .t   .t
Cp(t )  A.e  B.e
• Cp(t) : kadar obat dalam darah pada tiap-tiap waktu
• α : tetapan laju orde ke-1 hibrida u/ fase distribusi
(waktu-1)
• β : tetapan laju orde ke-1 hibrida u/ fase eliminasi
(waktu-1)
Hubungan antara α, β, A, dan B

D0   K 21 
A
V p    

D0 K 21   
B
V p    
Hubungan antara α, β, K, K12 dan K21

  A  B 
K
A  B

AB   
2
K12 
 A  B  A  B  Ingat!
K beda
dengan α
A  B dan β
K 21 
A B
  .
K
K 21
K12      K 21  K
D0
Cl 
AUC
Perhitungan
Gambar kurva Cp vs t pada kertas semilog
↓
Lihat model kompartemennya
↓
Jika termasuk kompartemen dua → lakukan
perhitungan dengan metode residual
Metode Residual
• Perhitungan dimulai dari fase eliminasi
• Tentukan fase eliminasi dari grafik
• β didapat dari slope pada fase eliminasi sedang B
diperoleh dari intersep (B diperoleh dari anti ln)
• Lakukan ekstrapolasi → tarik garis lurus dari kurva fase
eliminasi pada sumbu y, masukkan t pada fase distribusi
→ diperoleh Cp ekstrapolasi → kurangkan Cp
sebenarnya dengan Cp ekstrapolasi → didapat Cp
residual → buat persamaan Cp residual (Cp(r) ) vs t →
diperoleh nilai :
• α → dari slope
• A → intersep (anti ln)
Tentukan fase eliminasi…

Slope = -β (pada log Cp vs t → - β /2,303;

pada ln Cp vs t → -β )

Fase eliminasi
Be-βt
Lakukan ekstrapolasi…

Fase eliminasi
Be-βt
Buat persamaan Cp(r)…

Cp

Slope = -β (pada log Cp vs t → - β /2,303;

A pada ln Cp vs t → -β )

Fase eliminasi
B Be-βt

Ae-αt
t

Slope = -α (pd ln Cp(r) vs t) ato - α /2,303 (pada log

Cp(r) vs t)
Soal Latihan
Waktu Cp (µg/ml)
• Suatu obat diberikan (jam)
dengan injeksi IV cepat 0,25 53,8
kepada seorang pria 0,50 43,3
dewasa 70 kg dengan
0,75 35,0
dosis 2,5 mg/kgBB.
Cuplikan darah diambil 1,00 29,1
selama 7 jam dan 1,50 21,2
ditentukan kadarnya 2,00 17,0
untuk senyawa obat utuh. 2,5 14,3
Hasilnya sbb :
3,0 12,6
• Carilah A, B, α, β, K, K12,
K21 4,0 10,5
5,0 9,0
6,0 8,0
7,0 7,0
AUC
• AUC model

A B
AUCtotal   Cp(t )  
0
 
• AUC non model
dengan metode trapezoid

ab
AUC  (t 2  t1)
2
b a

t1 t2
AUC
Drug concentration

c3 c4
c2

c5
c1 c6

t1 t2 t3 t4 t5 t6
Time

AUCtt01  1/2 . Alas. tinggi = ½.Cp. t

AUC kurva…
tn

AUC   C p dt  sum of all trapezoids

tn
t0
t0
n
C
AUC 

p


tn

AUC  AUC   AUC 

tn 
0 tn
Volume Distribusi
• Vd merupakan parameter yg berguna untuk
mengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah
obat dalam tubuh
• Untuk obat yang dianggap mengikuti model
kompartemen-dua terbuka ada beberapa volume
distribusi yg diperhitungkan
Volume Kompartemen Sentral (Vp)
• Pada waktu nol (t=0) semua obat dalam tubuh berada
dalam kompartemen sentral, maka :
D0
Vp  0
0 Cp
• Dimana C P = A + B , karena :
Cp(t )  A.e  .t  B.e  .t
0
Pada t = 0, e0 = 1, maka C P = A + B
• Sehingga persamaan menjadi :
D0
VP 
A B
Volume Kompartemen Sentral (Vp)
• Berguna untuk menggambarkan perubahan
konsentrasi obat
• Kompartemen sentral umumnya kompartemen
yg diambil sebagai kompartemen cuplikan
• Vp berguna untuk penentuan klirens obat
• Nilai Vp memberikan petunjuk adanya distribusi
obat dalam cairan tubuh
• Seperti dalam model kompartemen satu, Vp
dapat ditentukan dari dosis dan konsentrasi
obat dalam plasma
Perhitungan Vp dengan AUC
• Untuk model kompartemen satu :

AUC
0 
D0
KVD
• Sedang untuk model kompartemen dua :
AUC
0 
D0
KVP
• Sehingga Vp menjadi
D0
VP 
K AUC0

Volume Distribusi Dalam Keadaan Tunak
• Pada keadan tunak (steady state) laju obat yg masuk
kompartemen jaringan dari kompartemen sentral sama
dengan laju obat yang keluar dari kompartemen jaringan
ke dalam kompartemen sentral
K12DP
Dt K21 = DP K12 sehingga Dt =
K21

K12 VPCP
Dimana DP = VPCP sehingga Dt =
K21
• Jumlah obat dalam tubuh dalam keadaan tunak = Dt + Dp
Dt = jumlah obat dalam kompartemen jaringan
Dp = jumlah obat dalam kompartemen sentral
Volume Distribusi Dalam Keadaan Tunak
• (Vd)ss = jumlah total obat dalam tubuh / konsentrasi obat
dalam kompartemen sentral pada keadaan tunak
DP  Dt
Vd SS 
CP
• Diketahui nilai Dp dan Dt dari persamaan sebelumnya,
sehingga menjadi :
C PVP  K 21VP C P / K 21
Vd SS 
CP
• Disederhanakan menjadi :

Vd SS  VP 
K12
VP
K 21
Volume Distribusi yang Diekstrapolasikan
(Vd)eksp
Vd eksp 
D0
B
• B adalah intersep y yg diperoleh dengan ekstrapolasi
fase b ke sumbu y pada kurva Cp vs t
• Atau dengan tetapan hibrida dengan rumus :

 
Vd eksp  Vp
K 21  
Persamaan ini menunjukkan adanya hubungan antara
perubahan (Vd)eksp dengan perubahan Vp
Volume Distribusi dengan Area
(Vd)area = (Vd)β
• (Vd)area disebut juga (Vd)β
Vd   Vd area 
D0
 AUC0

• D0 sehingga
Vd  
Cltot
Cltot 
AUC0


• Dimana Cl = K.Vp sehingga :
KVp
Vd  

Makna Volume Distribusi
• (Vd)β dipengaruhi oleh :
▫ keseluruhan laju eliminasi (K) d
▫ Jumlah klirens obat total (Cltot)
• Setelah obat didistribusi jumlah total obat dalam tubuh
selama fase distribusi (fase β) dihitung dengan (Vd)β
• (Vd)ss tidak dipengaruhi oleh prubahan eliminasi obat
• (Vd)ss mencerminkan perubahan Vd yg sebenarnya dan
tidak berhubungan dengan fungsi ginjal
• Hubungan antara volume distribusi yg satu dengan yg
lain :
(Vd)eksp > (Vd)β > Vp
Obat dalam Kompartemen Jaringan
• Volume kompartemen jaringan (Vt) hanya volume
konseptual dan tidak menyatakan volume anatomik yg
sebenarnya
V p K12
Vt 
K 21
• Perhitungan jumlah obat dalam kompartemen jaringan
tidak menentukan Vt
• Jumlah obat dalam jaringan (Dt) dapat ditentukan
dengan :

Dt 
 
e e
K12 D0  t t

t 1/2
• Pada model kompartemen 2 (iv) tetapan laju
eliminasi (K) menyatakan eliminasi obat dari
kompartemen sentral
• Sedangkan β menyatakan eliminasi obat dari
seluruh tubuh setelah obat yang berdifusi
mengalami kesetimbangan
t ½ β = 0, 693/ β
t 1/2
0,693
t1 / 2  
 0,693
t1 / 2 K12 
K12
0,693
t1 / 2  

0,693
0,693 t1 / 2 K 21 
t1 / 2 K  K 21
K
Thank you
any questions?