PENGATURAN

PEMBERIAN DOSIS
GANDA
 DASAR PENENTUAN
• Pendekatan pengaturan dosis dan interval
pemberian obat,
• Penentuan kecepatan dan besarnya akumulasi
setelah obat diberikan dengan dosis dan interval
tertentu,
• Penentuan regimen dosis obat berdasarkan t½, F,
interval pemberian & CI (untuk eliminasi reaksi order
pertama),
• Penentuan parameter farmakokinetika obat dari
data pasien serta pemberian obat dosis berganda,
• Konsep perhitungan konsentrasi minimum dan
maksimum obat serta pemberian obat dengan
dosis berganda
PENDEKATAN PENGATURAN DOSIS
GANDA

Pada prinsipnya ada 2 pendekatan yang telah

dilakukan yaitu:
1. Pendekatan empiris
2. Pendekatan kinetika
 PENDEKATAN EMPIRIS
• Dilakukan dengan menghubungkan respons
dengan dosis yang diberikan untuk
mengoptimalkan terapi.
• Efek samping dan efek toksik yang mungkin
ditimbulkan oleh obat harus dipertimbangkan.
• Berdasarkan pengalaman pengamatan terhadap
sejumlah pasien, dengan informasi yang cukup,
maka regimen dosis yang hampir akurat dapat
ditentukan.
• Kelemahannya: memerlukan biaya yang lebih
besar dan waktu yang lebih lama, bahkan kadang-
kadang terjadi efek toksik
PENDEKATAN KINETIKA
• Berdasarkan kepada hipotesis bahwa respons
pengobatan dan efek toksik berhubungan dengan
jumlah obat di dalam tubuh dan konsentrasi obat di
dalam plasma.
• Pendekatan ini lebih akurat dibandingkan dengan
pendekatan empiris.
• Berdasarkan data farmakokinetika dosis tunggal,
maka kadar obat di dalam tubuh dapat diprediksi
ketika akan diberikan dengan dosis berganda.
• Regimen dosis diatur berdasarkan respons terapi
yang dihasilkan.
• Aplikasi prinsip farmakokinetika penting untuk
menghitung dosis dan interval yang tepat dengan
segera dan berfungsi untuk mengevaluasi regimen
dosis yang diberikan.
 FAKTOR-FAKTOR PENENTU
PENGATURAN DOSIS DAN
INTERVAL
• Aktivitas-toksisitas,
• Farmakokinetika,
• Faktor klinik, toleransi,
• Faktor genetik, serta
• Interaksi obat.

• Untuk mempertahankan jumlah obat di dalam tubuh, dosis

muatan dan dosis pertahanan harus diberikan pada interval
tertentu untuk menjaga agar jumlah obat berada di atas
konsentrasi efektif minimum dan di bawah konsentrasi yang
menghasilkan efek samping dan toksik.
• Data penting yang digunakan adalah rentang terapi
(batasan antara konsentrasi efektif minimum dan konsentrasi
efektif maksimum) berbagai obat.
• Umumnya pemebrian obat: ditulis dalam dosis dan
interval tertentu, misalnya10 mg per hari atau 25 mg
tiga kali sehari.
• Kadar obat di dalam tubuh berfluktuasi dan
meningkat sampai dicapai konsentrasi tunak (steady
state concentration).
•
• Interval pemberian menentukan besarnya akumulasi,
tetapi bukan waktu untuk mencapai steady state.
• Kurva A adalah profil yang diperoleh setelah obat
diberikan secara intravena 2 kali setiap satu waktu
paruh
• Kurva B diperoleh setelah obat yang sama diberikan
secara intravena dengan dosis yang sama setiap
satu waktu paruh.
• Semakin panjang interval pemberian, maka semakin
besar fluktuasi konsentrasi dan semakin rendah
konsentrasi obat di dalam plasma.
• Fluktuasi konsentrasi adalah perbedaan antara
konsentrasi steady state maksimum (Cssmax) dan
konsentrasi steady state minimum (Cssmin).
• Harus menjadi fokus perhatian untuk obat yang
mempunyai rentang terapi sempit seperti digitoxin,
digoxin, lithium, dan propanolol.
 INTERPRETASI KINETIKA
INTERVAL PEMBERIAN DAN
AKUMULASI OBAT
• Pengaruh dosis dan interval pemberian terhadap
akumulasi obat dapat dijelaskan sebagai berikut:
Misalnya obat diberikan secara intravena dengan
dosis 100 mg dan interval pemberian sama dengan
waktu paruh.
 INTERPRETASI KINETIKA
• Setelah interval I, pada saat t = 0, jumlah maksimum obat di
dalam tubuh (Ab1max) sama dengan dosis yaitu 100 mg.
Sebelum masuk interval II, maka jumlah minimum obat di dalam
tubuh (Ab1min) sama dengan (½ x Ab1max = 50 mg).
• Setelah pemberian II, maka jumlah maksimum obat di dalam
tubuh (Ab2max) sama dengan (½ x Ab1max) + dosis = 50 mg +
100 mg = 150 mg. Sebelum masuk interval III, maka jumlah
minimum obat di dalam tubuh (Ab2min) sama dengan (½ x
Ab2max) = ½ x 150mg = 75 mg.
• Dengan cara yang sama, diperoleh Ab3max = 100mg + 75 mg =
175 mg; Ab3min = ½ x 175 mg = 87,5 mg; Ab4max = 87,5 mg + 100
mg = 187,5 mg; Ab4min = ½ x 187,5 mg = 93,75 mg; Ab5max =
93,75 mg + 100 mg = 193,75 mg; Ab5min = ½ x 193,75 mg = 96,875
mg.
• Demikian seterusnya, maka akan diperoleh: Abss max = 2 Dosis
Abss min = 1 dosis
 KESIMPULAN
• Semakin pendek interval pemberian obat dengan
dosis yang sama semakin tinggi akumulasi.
• Hal yang penting: apakah jumlah obat maksimum
di dalam tubuh berada dalam batas yang aman
atau telah mengakibatkan efek toksik.
• Konsep perhitungan jumlah maksimum dan
minimum obat di dalam tubuh akan dijelaskan
berikut ini.
JUMLAH MAKSIMUM DAN MINIMUM OBAT
DI DALAM TUBUH
• Misalkan sejumlah obat (=Dose) diberikan secara
intravena dengan interval pemberian (τ). Setelah setiap
pemberian, maka:

• Fraksi obat yang tinggal pada waktu t adalah e-kt. Fraksi

obat yang tinggal pada akhir interval pemberian (τ)
adalah e-kτ.

• Jumlah obat di dalam tubuh setelah pemberian ke N

dapat dihitung. Bila waktu = 2τ, maka fraksi yang tinggal
= e-2kτ.
• Jumlah obat di dalam tubuh setelah pemberian dosis
berganda adalah total dari jumlah yang tinggal dari
setiap pemberian terdahulu. Misal:
e-kτ = r
 JUMLAH MAKSIMAL OBAT DALAM
TUBUH
• Jumlah maksimum obat di dalam tubuh setelah pemberian
ke N adalah:

Ab N max = Dose. (1 + r + r2 ……+ rN-2 + rN-1) …..(1)

• Persamaan tersebut dikalikan dengan r, akan diperoleh:

Ab N max . r = Dose. (1 + r + r2 ……+ rN-2 + rN-1 + rN)(2)

• Bila persamaan (2) dikurangi dengan persamaan (1), maka

akan diperoleh persamaan:

Ab N max . (1 – r) = Dose. (1 – rN)

JUMLAH RATA-RATA OBAT DI DALAM
TUBUH PADA STEADY STATE

• Pada steady state: kecepatan masuknya obat ke

dalam tubuh (input) sama dengan kecepatan
eliminasi (output), artinya jumlah obat yang
dieliminasi sama dengan jumlah obat yang
diabsorbsi.
KONSENTRASI RATA-RATA OBAT DI
DALAM PLASMA PADA STEADY
STATE
 INDEKS AKUMULASI

• Indeks akumulasi atau accumulation ratio (RAC):

menghubungkan jumlah maksimum dan jumlah
minimum obat pada steady state dengan jumlah
setelah pemberian dosis tunggal:
KECEPATAN AKUMULASI SAMPAI
DICAPAI STEADY STATE
HUBUNGAN ANTARA DOSIS MUATAN
DENGAN DOSIS PERTAHANAN
• Bila absorbsi obat berlangsung sangat cepat, maka
profil hubungan antara konsentrasi (C) dengan waktu
(t) atau jumlah obat di dalam tubuh (Ab) dengan
waktu (t) setelah obat diberikan per oral dapat
diasumsikan sama dengan profil setelah obat
diberikan secara intravena.
• Selama satu interval (1τ) pada steady state, jumlah
pada saat t = 0 adalah sama dengan Abss maksimum,
maka:
• Dosis pertahanan atau maintenance dose (MD)
yang harus diberikan untuk mempertahankan
konsentrasi tunak harus sama dengan jumlah obat
yang hilang pada satu interval yaitu:
• Ketersediaan hayati obat ekstravaskular,
berbeda antara yang satu dengan lainnya
karena perbedaan sifat fisika kimia obat dan
faktor fisiologi.
• Biasanya nilai ketersediaan hayati obat yang
diberikan secara ekstravaskular adalah lebih
kecil dari 1.
• Jadi, agar segera dicapai jumlah maksimum
steady state, maka faktor ketersediaan hayati
(F) harus dimasukkan ke dalam perhitungan
dosis muatan sebelum obat diberikan kepada
pasien menggunakan persamaan berikut:
• Bila efek terapi optimal ingin dicapai dengan segera,
maka faktor ketersediaan hayati harus diperhitungkan
dalam pemberian dosis muatan

Setelah Steady State dicapai selanjutnya

kurva A akan sama dengan kurva B
 2 REGIMEN YANG BERBEDA
• Regimen A, faktor ketersediaan hayati dimasukkan ke
dalam pehitungan:
• dosis muatan (LD = 500 mg),
• dosis pertahanan (MD) adalah 250 mg.
• Regimen A: jumlah obat di dalam tubuh langsung
berada dalam kondisi tunak dengan efek terapi yang
diharapkan.
• Regimen B faktor ketersediaan hayati tidak dimasukkan
ke dalam perhitungan dosis muatan.
• Regimen B, dosis muatan sama dengan dosis
pertahanan yaitu 250 mg.
• Konsekuensinya yaitu diperlukan waktu yang lebih lama
sampai dicapai kondisi tunak.
• Jadi pada regimen B diperlukan waktu sekitar 3 sampai
4 waktu paruh sampai dicapai steady state.
 CONTOH KASUS

• Seorang pasien (laki-laki, berat badan = 70 kg)

masuk ke sebuah rumah sakit karena mengalami
infeksi bakteri. Dokter akan memberi terapi
ciprofloxacin tablet. Diketahui waktu paruh
ciprofloxacin adalah 6 jam, volume distribusi
0,25L/kg berat badan, bioavailabilitas adalah 0,5,
dan rentang terapi adalah 3 - 6 mcg/ml. Berapa
dosis dan interval pemberian ciprofloxacin tablet
agar diperoleh efek terapi yang optimal?
Jawab:
• Pengaturan besarnya dosis dan interval pemberian
obat adalah berdasarkan kepada kecepatan
eliminasi obat.
• Parameter kecepatan eliminasi obat adalah
clearance dan konsentrasi obat di dalam plasma.
• Bila interval pemberian yang dipilih adalah 6 jam,
maka: D (dosis) = 6 jam x 16800 mcg/jam = 100800
mcg = 100,8 mg
• Jadi dosis ciprofloxacin tablet yang harus diberikan
adalah 100,8 mg/6 jam.
• Sediaan tablet ciprofloxacin yang ada di pasaran
adalah tablet ciprofloxacin 250 mg dan 500 mg,
maka yang dipilih adalah tablet ciprofloxacin 250
mg.
• Dosis ciprofloxacin dibulatkan menjadi 125 mg/6
jam (1/2 tab/6 jam).