KINETIKA DISTRIBUSI

(Ikatan Protein Obat)

Distribusi obat
Plasma dan jaringan
Cairan tubuh total
: 50-70% BB
ekstraseluler
intraseluler
Dalam pengertian volume anatomik, obat
didistribusikan antara :
1. volume darah (intravaskuler)
2. volume jaringan (ekstravaskuler)
KOMPOSISI CAIRAN TUBAUH
CAIRAN INTRASELULER

30-40% ; cairan seluruh sel
tubuh
2,5 % : cairan transeluler
(cairan sinovial, pleural,
peritoneal, intraokuler,
serebrospinal, sekresi
digestiv
CAIRAN EKSTRASELULER



Plasma darah : 4.5 % BB
Cairan interstitial:16 %
Getah bening 1.2 %
Volume distribusi
Volume cairan tubuh tempat suatu obat pada
akhirnya terdistribusi : menggambarkan luas
distribusi obat dalam tubuh (Vd)

Volume Distribusi =

Q = Jumlah total obat dalam tubuh
Cp = konsentrasi obat dalam plasma
Cp
Q
Kenaikan fraksi obat tak terikat (bebas) akan
meningkatkan kenaikan volume distribusi



V = volume distribusi total
V
B
= Volume darah
V
T
= Volume jaringan
f
B
= fraksi obat bebas dalam darah
f
T
= fraksi obat bebas dalam jaringan



T
T
B
B
V
f
f
V V + =
Hitunglah volume distribusi total suatu obat yang secara
normal 97% terikat protein darah,pada subyek BB 70 kg,
volume darah = 8% BB, volume jaringan = 36,41
di asumsikan kadar obat bebas dlm darah =kadar obat bebas
dalam jaringan
Diketahui
VB = volume darah
= 0.08 x 70 kg
= 5,6 L
fB = (100 97 )
= 3 %
= 0.03



= 42.1 L


T
T
B
B
V
f
f
V V + =
41 , 36
03 , 0
03 , 0
6 , 5 + = V
Apabila obat diatas mengalami pendesakan
oleh molekul obat yang lain, misal setelah
pendesakan ikatan proteinnya menjadi 95%,
maka :
31 , 66
41 , 36
03 , 0
05 , 0
6 , 5
=
+ =
v
V
Pada Obat dengan ikatan protein tinggi :
Adanya pendesakan yang menyebabkan
naiknya sedikit konsentrasi obat bebas dalam
darah dapat menyebabkan kenaikan volume
distribusi total secara bermakna

Bandingkan dengan suatu obat yang
mempunyai ikatan protein hanya 50%. Adanya
kenaikan ikatan protein sebesar 52% akan
mengakibatkan kenaikan Vd total yang kecil.
Volume distribusi obat dibandingkan volume
kompartemen cairan tubuh (Ritschel, 1992)
VOLUME (L/KG) KOMPARTEMEN VD (L/KG BB) OBAT
0.05 PLASMA 0.05-0.1
0.1 0.2
Heparin, Insulin
Warfarin,
sulfametoksasol,
glibenklamid,
atenolol
0.02 CAIRAN EKSTRASELULER 0.2-0.4
0.4-0.7
Tubokurarin
teofilin
0.55 CAIRAN TUBUH TOTAL < 1
1-2
2-5
>10
Etanol
Metroteksat
Morfin, propanolol
Digoxin,
klorpropamid
Protein binding
Plasma darah mengandung :
- 93 % air
- 75% berbagai senyawa larut protein
Konsentrasi obat dalam plasma :
- Obat terikat protein
- Obat tak terikat protein
Faktor-faktor yang berpengaruh dalam
ikatan obat
1. Obat
- sifat fisikokimia
- jumlah obat dalam tubuh
2. Protein
- jumlah protein yang tersedia
- kualitas, sifat fisikokimia protein yang
disintesis
3. Afinitas obat dan protein
4. Interaksi obat
5. Kondisi patofisiologik penderita
Beberapa penyakit yang menyebabkan turunnya
kadar protein plasma menyebabkan :
obat yang seharusnya terikat protein plasma
menjadi tidak terikat, sehingga kadar obat
bebas meningkat.
Plasma concentration of a highly protein bound drug
Target organ
drug
protein
Plasma Tissue
Cp Bound (9) + Cp free (1)
Fraksi obat bebas
ion concentrat drug total
ion concentrat drug free
= o
free Cp bound Cp
free Cp
+
= o
=fraksi obat bebas (fraction of free drug
concentration
Konsentrasi plasma protein yang rendah akan
menurunkan konsentrasi obat terikat protein (
Cp bound)
meningkat sebanding dengan penurunan
plasma protein
Hubungan antara konsentrasi plasma (Cp)
dengan konsentrasi protein plasma
o o +
(

=
nl binding normal
p
p
Cp
Cp
1 1
) 1 (
Cp
1
= konsentrasi plasma
P
1
= konsentrasi plasma protein
Cp
normal binding
= konsentrasi plasma
ikatan protein normal
P
nl
= konsentrasi normal protein
o o +
(

=
NL
binding Normal
p
p
Cp
Cp
1
1
) 1 (
soal
Seorang pasien memiliki konsentrasi albumin
(protein) 2,2 gm/dL. Kosentrasi normal
albumin adalah 4,4 gm/dL
pasien tersebut mendapatkan obat fenitoin
dengan konsentrasi plasma sebesar 5,5 mg/L.
Bila normal fenitoin = 0,1
Hitung konsentrasi ikatan protein normal (Cp
normal binding ) pada pasien tersebut !
Drugs and values for plasma protein
binding
Drug Alpha value
amitriptilin 0,04
carbamazepin 0,2
diazepam 0,01
digoxin 0,70
lidokain 0,30
phenitoin 0,10
warfarin 0,03
Binding affinity
Binding affinity merupakan bentuk kekuatan
suatu molekul obat untuk berinteraksi dengan
protein, di analogikan sebagai alpha


) )( ( Cptotal f ree Cp
total Cp
f ree Cp
f ree Cp bound Cp
f ree Cp
o
o
o
=
=
+
=
Contoh
fenitoin pada pasien uremia=0,2, Cp = 5 mg/L
fenitoin pada pasien normal = 0,1, Cp=10
mg/L

Berapa Cp free kedua kasus tersebut ?
kinetika ikatan protein
Protein + obat = kompleks obat-protein



Ada hukum aksi masa yang menyertai tiap
reaksi, dinyatakan dengan tetapan asosiasi
(Ka)




P+D PD
) )( (
) (
D P
PD
Ka =
Jumlah komplek obat-protein yang terbentuk,
tergantung pada tetapan Ka

Besarnya Ka merupakan derajad ikatan obat-protein.

besaran untuk menilai perilaku ikatan obat adalah




total protein mol
terikat obat mol
r =
PD=ka (P)(D)


) ( 1
) (
) ( ) )( (
) )( (
D Ka
D Ka
r
P D P Ka
D P Ka
r
+
=
+
=
1 mol obat mengikat 1 mol protein dalam
kompleks 1:1
Bila ada n ikatan bebas yang identik per
molekul protein maka digunakan rumus :


) ( 1
) (
D Ka
D nKa
R
+
=
Apabila molekul-molekul protein cukup besar
dibanding molekul obat, dan mengandung
lebih dari satu jenis tempat ikatan obat, dan
obat secara bebas mengikat tempat ikatan dg
tetapan asosiasinya masing-masing, maka :


.....
) ( 1
) (
) ( 1
) (
2
2 2
1
1 1
+
+
+
+
=
D K
D K n
D K
D K n
r
Schatchard plot
) ( 1
) (
D Ka
D nKa
r
+
=
rKa nKa
D
r
D rKa D nKa r
D nKa D rKa r
=
=
= +
) ( ) (
) ( ) (
nKa
Slop = -Ka
n
r
r/D
Latihan soal
1. Jelaskan apa yang dimaksud dengan :
a. Ikatan Protein Obat
b. binding affinity
c. alpha
2. Jelaskan fakor-faktor yang berpengaruh pada
ikatan protein suatu obat
3. Apabila suatu obat memiliki profil sebagai
berikut :
Sebelum
pendesakan
Sesudah
pendesakan
Prosen kenaikan
obat bebas
Prosen obat
terikat
Prosen obat
bebas
95

5
90

10
Obat B
Prosen obat
terikat
Prosen obat
bebas

50

50

45

55
Hitunglah prosentase kenaikan obat bebas,
dan apa makna prosentase tersebut terhadap
profil farmakokinetika dan makna klinisnya
Tentukan jumlah tempat ikatan (n) dan
tetapan asosiasi (Ka) dari data berikut dengan
persamaan Scatchard

r D r/D
0,40 0,33
0,80 0,89
1,20 2,00
1,60 5,33
Berikut ini ikatan obat dengan albumin (protein plasma)






Obat mana yang diperkirakan memberikan efek
samping karena pemberian bersamaan dengan obat
lain yang bisa mendesak ikatan protein obat tersebut ?


obat Prosen obat terikat
Tetrasiklin 53
Gentamisin 70
Fenitoin 93
morfin 38