Nama : Imas Farah Izzati

Nim : 1708010147

Kelas : 7A

Soal

1. Uraikan keterbatasan bentuk sediaan konvensional (lepas segera) dan

bagaimanakah bentuk sediaan modified release dapat mengatasi hal ini!

Keterbatasan obat konvensional:

a. Konsentrasi obat dalam plasma dan di tempat kerjanya berfluktuasi
selama interval pemberian dosis yang berurutan, bahkan ketika kondisi
'steady-state' tercapai. Oleh karena itu tidak mungkin untuk
mempertahankan konsentrasi terapeutik obat yang tetap konstan di
tempat kerja selama pengobatan. Nilai rata-rata dari konsentrasi plasma
maksimum dan minimum yang terkait dengan setiap dosis berturut-turut
tetap konstan selama periode pengobatan.
b. Fluktuasi sering menimbulkan masalah dari konsentrasi obat dalam
plasma, untuk periode waktu jika nilai C max dan C min dalam naik atau
turun, masing-masing, di luar jangkauan terapeutik obat.
c. Untuk obat-obat dengan waktu paruh biologis yang pendek, dosis yang
sering diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi plasma yang stabil
dalam kisaran terapeutik. Untuk obat semacam itu, pemeliharaan
konsentrasi plasma terapeutik sangat rentan terhadap konsekuensi dari
dosis yang terlupa dan periode tanpa dosis dalam semalam. Kurangnya
kepatuhan pasien, yang lebih mungkin terjadi pada kasus rejimen yang
memerlukan pemberian sering bentuk sediaan konvensional, seringkali
merupakan alasan penting untuk inefisiensi atau kegagalan terapeutik.
Jelas, bahkan tidak ada regimen dosis peroral yang telah dirancang untuk
kesempurnaan dapat mencapai dan mempertahankan konsentrasi obat
yang secara klinis mujarab di lokasi kerjanya jika pasien tidak
mematuhinya.
Cara mengatasinya:

Keterbatasan dan persyaratan ini membuat para ilmuwan farmasi

mempertimbangkan untuk menyajikan molekul aktif terapeutik dalam
sediaan 'pelepasan yang diperpanjang'. Setelah lebih banyak produk
sustained release ini masuk ke pasar, beberapa berhasil, yang lain
berpotensi mematikan. Setiap sistem pengiriman ditujukan untuk
menghilangkan siklus perubahan konsentrasi obat dalam plasma yang
terlihat setelah pemberian sistem pengiriman konvensional. Bentuk sediaan
pelepasan yang dimodifikasi (MR) didefinisikan dalam USP adalah obat
yang karakteristik pelepasan obatnya dari waktu ke waktu dan atau lokasi
dipilih untuk mencapai tujuan terapeutik atau kenyamanan yang tidak
ditawarkan oleh bentuk konvensional, sedangkan bentuk sediaan pelepasan
diperpanjang (ER) memungkinkan pengurangan dua kali lipat dalam
frekuensi pemberian dosis atau peningkatan kepatuhan pasien atau kinerja
terapeutik. Akibatnya, bergantung pada tingkat kendali atas pelepasan (dan
akibatnya atas penyerapan obat) yang dicapai, produk MR peroral
umumnya dirancang untuk menyediakan:

1. Pencapaian plasma yang cepat konsentrasi obat yang pada dasarnya

tetap konstan pada nilai dalam kisaran terapeutik obat untuk jangka waktu
yang sangat lama, atau

2. Pencapaian yang cepat dari konsentrasi obat dalam plasma yang,

meskipun tidak tetap konstan, menurun pada tingkat yang lambat sehingga
konsentrasi plasma tetap dalam kisaran terapeutik untuk jangka waktu yang
lama dan memuaskan.

MR akan digunakan untuk menjelaskan peroral bentuk sediaan itu terus

menerus melepaskan obat dengan kecepatan tertentu yang cukup
dikendalikan untuk memberikan jangka waktu tindakan terapeutik yang
berkepanjangan mengikuti setiap administrasi dosis tunggal.
2. Berdasarkan gambar 20.2, jelaskan dua model pendekatan pelepasan obat
terkontrol dalam sistem modified release!

a. pencapaian plasma yang cepat konsentrasi obat yang tetap pada

dasarnya konstan pada nilai dalam kisaran terapeutik obat untuk waktu
yang lama (untuk kurva a merupakan bentuk ideal tetapi mustahil di
dapat).
b. pencapaian cepat plasma konsentrasi obat yang, meskipun tidak tetap
konstan, menurun dengan sangat lambat bahwa konsentrasi plasma tetap
dalam rentang terapeutik untuk jangka panjang yang memuaskan periode
waktu.

Profil waktu konsentrasi plasma obat yang khas sesuai dengan kriteria di
atas untuk modified release: (a) mempertahankan plasma terapeutik
yang konstan konsentrasi (kurva A) atau, (b) memastikan bahwa
konsentrasi plasma obat tetap dalam kisaran terapeutik untuk periode
waktu yang lama (kurva B).

3. Dalam formula modified release biasanya terdiri atas 2 bagian: initial priming
dose dan maintenance dose.

a. Jelaskan fungsi masing-masing bagian tersebut!

Initial priming dose: fungsinya untuk melepaskan zat aktif dalam sediaan
hingga konsentrasi terapi untuk menimbulkan efek terapi (onset) segera.

Maintenance dose: fungsinya mengontrol kecepatan pelepasan obat dan

durasi yang diinginkan sesuai dengan profil farmakokinetika.

b. Berdasarkan gambar 20.3, jelaskan pola pelepasan kedua bagian tersebut

sehingga mampu memberikan onset yang cepat dan durasi efek sesuai
waktu yang diinginkan!
 Pada initial priming dose, obat dilepaskan segera setelah pemberian dalam
cairan gastrointestinal, kemudian diabsorpsi dalam tubuh dan mengalami
distribusi, metabolisme hingga obat dikeluarkan dari tubuh melalui urin.
Obat yang diabsorpsi ditargetkan mencapai konsentrasi terapetik, bekerja
pada reseptornya dan menimbulkan efek terapi.

Pada maintenance dose, pelepasan obat di modifikasi, dibuat menjadi orde

nol sehingga kecepatan pelepasannya konstan meskipun konsentrasinya
berkurang. Laju pelepasan sama dengan laju eliminasi obat dari tubuh
dibuat agar jumlah obat dalam tubuh konstan. Selanjutnya obat akan
mengalami proses farmakokinetika hingga akhirnya dikeluarkan dari tubuh.

c. Berikan 3 contoh sistem yang digunakan dalam bagian ‘maintenance

dose’!

 coating (penyalutan)
 system matrix yakni penambahan exipien tertentu seperti HPMC
 Microencapsulation.
 Sistem pertukaran ion
 pompa osmotic yakni perbedaan tekanan sediaan di dalam dan diluar.

4. Sebutkan keunggulan sediaan ‘modified release’ dibandingkan bentuk sediaan

konvensional (lepas cepat)!

a. Memiliki kontrol pemeliharaan terapeutik konsentrasi obat dalam plasma

yang lebih baik:
 Memperbaiki obat-obat yang digunakan untuk penyakit kronis dimana
terjadi gejala jika konsentrasi obat dalam plasma turun dan efek terapi
menjadi kurang efektif. Contohnya pada penyakit asma dan depresi.
 Pengelolaan terapeutik obat selama periode “semalam tanpa dosis”.
Contohnya adalah pengelolaan rasa nyeri pada pasien yang sakit tidurnya
menjadi lebih baik.
  Penurunan keparahan efek samping obat yang tidak diinginkan yang
disebabkan oleh tingginya konsentrasi obat dalam plasma.
 Mengurangi jumlah obat yang diberikan selama pengobatan
b. Meningkatkan kepatuhan pasien karena pengurangan jumlah obat dan
frekuensi dosis obat tetapi masih memberikan efek terapi.
c. Menurunkan kemungkinan terjadinya efek samping obat pada
gastrointestinal yang ditimbulkan oleh obat iritan dari bentuk sediaan
konvensional.
Contohnya adalah kalium klorida, formulasi MR peroralnya meminimalkan
penumpukan lokal konsentrasi obat yang mengiritasi gastrointestinal.
d. Menghemat biaya karena manajemen penyakit yang lebih baik dapat tercapai
dengan produk MR.

5. Sebutkan keterbatasan sediaan ‘modified release’!

a. Variabilitas faktor fisiologis seperti pH saluran cerna, aktivitas enzim, nilai

transit lambung dan usus,makanan, dan tingkat keparahan penyakit
mempengaruhi bioavailabilitas obat serta dapat mengganggu ketepatan
pelepasan dan absorpsi obat bentuk MR per-oral.

b. Laju transit produk MR per-oral pada saluran cerna memiliki respon

terapeutik dalam dosis tunggal dapat bertahan selama 12 jam, kemudian
lamanya waktu absorpsi obat dapat menurunkan aktivitas terapeutik.

c. Produk MR yang diformulasikan untuk dilepaskan di saluran cerna

cenderung tetap utuh dan dapat tertinggal di sepanjang saluran
pencernaan. Jika hal tersebut terjadi, obat dilepaskan dengan lambat yang
dapat menyebabkan lokalisasi konsentrasi obat yang tinggi sehingga dapat
menyebabkan iritasi lokal pada mukosa saluran cerna.

d. Terdapat permasalahan pada beberapa obat yang hendak diformulasikan

menjadi sediaan MR. Contohnya adalah;
  Obat-obatan yang memiliki waktu paruh 1 jam atau kurang dari 1 jam
sulit untuk dimodifikasi karena tingkat eliminasi obat tersebut dari
tubuh tinggi, sehingga dosis yang diperlukan agar obat tersebut dapat
tersedia menjadi 8-12 jam sangat besar. Jika dosis yang diberikan besar,
maka bentuk fisik dari obat juga akan besar sehingga akan membuat
pasien kesulitan menelan obat. Obat yang cocok untuk dimodifikasi
formulasinya adalah obat yang memiliki waktu paruh 4-6 jam.
 Obat yang memiliki sifat dan persyaratan khusus jika diabsorpsi di
saluran cerna juga kurang cocok jika diformulasikan menjadi sediaan
MR.

e. Produk MR biasanya mengandung jumlah obat yang lebih besar daripada

obat dalam bentuk sediaan konvensional sehingga terdapat kemungkinan
overdosis jika sediaan tidak dibuat dengan benar dan jika obat dilepaskan
dalam interval waktu yang terlalu pendek. Sehingga lebih aman jika tidak
menggunakan obat-obatan yang sangat poten menjadi bentuk MR.

f. Formulasi obat dalam bentuk MR lebih mahal per unit dosis dari bentuk
sediaan konvensional yang mengandung obat yang sama.

6. Uraikan bagaimana pengaruh faktor fisiologi saluran cerna mempengaruhi

desain bentuk sediaan ‘modified release’!

Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna dalam mempengaruhi design bentuk

modified release yaitu pada pemberian obat waktu tinggal dari bentuk sediaan
di saluran cerna dipengaruhi oleh waktu pengosongan lambung dan waktu
transit usus. Telah dilaporkan bahwa:

 larutan dan pelet (<2 mm) keluar dari perut dengan cepat

 unit dosis tunggal (> 7 mm) dapat bertahan di perut hingga 10 jam jika
sistem pengiriman dilakukan dengan makanan berat

 Waktu transit melalui usus halus kira-kira 3 jam.

7. Sebutkan 5 syarat ideal sifat fisika kimia dari suatu obat yang dapat
diformulasikan dalam bentuk ‘modified release’!

a. Tidak memiliki kelarutan yang buruk (>1 mg/ml)

b. Memiliki permeabilitas yang baik (>0,5x10-6 mm/detik)
c. Memiliki T½ yang tidak terlalu panjang ataupun terlalu pendek (2-6 jam)
d. Memiliki dosis obat yang tidak terlalu tinggi (idealnya 125-325 mg)
e. Memiliki stabilitas yang baik

8. Uraikan 5 tahap pelepasan obat dari sediaan modified release!

a.Pembasahan atau Hydrating bentuk sediaan, masuknya cairan kedalam sediaan

dengan mekanisme swelling karena menggunakan system matriks hidrokoloid,
terdapat 2 agen yaitu hidrofobik contohnya HPMC yang didalamnya terdapat
channeling agent yang hidrofilik sehingga akan mudah larut memecah
membentuk butiran lebih kecil

b.Pelepasan obat pembubaran komponen obat aktif

c. Difusi air ke dalam bentuk sediaan melalui pori

d. Disolusi obat olwh air yang masuk

e.Difusi zat aktif keluar bentuk sediaan

9. Salah satu sistem pengendali pelepasan sediaan modified release adalah

‘monolithic matrix delivery system’.

a. Berikan contoh matrik/eksipien yang digunakan untuk pengendalian

pelepasan obat!

a) Matrik koloid hidrofilik :

• Koloid Hidrofilik : NaCMC, HPMC, alginat, Xanthan gum, carbopol

 • Gel Modifer : gula, polyols, soluble salts

• Solubilizer & pH modifiers : PEG, Polyols, Surfactans

b) Matrik lipid atau polimer yang tidak larut

• Matrix former : carnauba wax, microcrystalline wax, cottonseed oil, soya oil

• Channeling agent : NaCl, gula, polyol

• Solubilizer & pH modifier : PEG, surfaktan, polyol

• Antiadhernt/glidant : colloidal silicon dioxide dan Talk

b. Sebutkan klasifikasi/pembagian sediaan ‘modified release’ dengan sistem ini!

1. Hydrophilic colloid matrices

Memiliki partikel obat yang terdispersi dalam matriks yang larut, obat
menjadi tersedia sebagai larut matriks atau mengembang dan larut.
2. Lipid matrices dan Insoluble polymer matrices
Memiliki partikel obat yang tersebar di matriks yang tidak larut, obat
sebagai pelarut yang memasuki matriks dan melarutkan partikel di dalamnya.

c. Uraikan mekanisme pelepasan zat aktif dari sistem ini!

- Obat yang terdispersi dalam larut matriks mengandalkan pelepasan

matriks secara lambat. Eksipien digunakan untuk menyediakan larut matriks
yang sering digunakan untuk membuat lapisan film yang dapat larut. Atau
dapat juga dengan menggunakan lemak dan lilin yang larut secara perlahan.
Polimer sintetis seperti poliorthoester dan polianhidrida digunakan.
Eksipien tersebut mengalami erosi dengan sedikit atau tanpa erosi
besar-besaran. Jika matriks diberikan dengan tablet geometri konvensional,
ketika kontak dengan media pelarut maka matriks akan berkurang
bersamaan dengan penurunan pelepasan obat.

- Partikel obat dapat digabungkan ke dalam matriks yang tidak larut.

Pelepasan obat dari matriks ini mengikuti penetrasi cairan yang diikuti
 dengan pelarutan partikel obat dan difusi melalui pori-pori. Jenis pelepasan
zat aktif jenis ini tidak cocok untuk pelepasan senyawa yang tidak larut
dalam air atau yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air. Eksipien
yang digunakan adalah polimer hidrofobik seperti polivinil asetat,
etilselulosa, dan beberapa lilin.

10. Bentuk kedua dari sistem matrik dalam ‘modified release’ adalah ‘lipid
matrix system’.

a. Berikan contoh matrik/eksipien yang digunakan untuk pengendalian

pelepasan obat!

- Carnauba wax
- Cetyl alcohol
- PEG monostearate
- PEG
- Mycrocrystalline waxes

b. Uraikan fungsi penambahan ‘chaneling agent’ seperti nacl dalam sistem

ini!

Fungsi penambahan channeling agent diharapkan dapat meningkatkan

kelarutan obat dengan pembentukan pori. Pori ini akan saling terhubung
satu sama lain sehingga akan menjadi jalan keluar bagi zat aktif dari
sediaan.

c. Uraikan mekanisme pelepasan zat aktif dari sediaan ‘modified release’

sistem ‘lipid matrix system’!

Pertama perhatikan karakter dari lipid dimana nantinya akan berdifusi ke

dalam matrik. Kemudian penambahan channeling agent, dimana channeling
agent tersebut akan melarut bersama cairan. Selain akan bercampur
dengan channeling agent, cairan juga akan bercampur dengan zat aktif. Zat
aktif yang sudah larut akan terbawa oleh cairan kemudian mengisi pori atau
kanal sehingga cairan akan terbawa keluar ke cairan fisiologis.
11. Bentuk ketiga dari sediaan ‘modified release adalah ‘membrane-controlled
drug delivery system’. Dalam sistem ini terdiri dari 2 bagian utama yaitu
membran (coating) dan drug reservoir (core).

a. Jelaskan fungsi masing2 bagian tersebut!

Fungsi membrane (coating) : Sebagai pengontrol pelepasan obat (proses

masuknya air ke sediaan dan interaksi obat dengan sistem membran). sebagai
lapisan permeabel,Lapisan air yang masuk mengendalikan kecepatan air yang
masuk dan pelepasan obat.

Fungsi drug reservoir : Tablet atau multiparticulate pellet yang disalut dengan
membrane sebagai tablet utama yang didalamnya mengandung zat aktif

b. Berikan contoh bahan yang digunakan sebagai coating membrane!

 Membran polymer. Misal : ethyl cellulose, acrylic copolymers

 Plasticizer. Misal: dibutyl phthalate, citric acid ester utk ethyl cellulose
(10-25% dari polimer)

 (membrane modifier)

 (colour/opacifier/pewarnaan)

c. Untuk drug reservoir (core) bentuk multiple unit, uraikan 2 pendekatan cara
formulasinya!

1. pellet kosong (tidak berisi zat aktif), lalu permukaannya disalut

membrane kemudian membrane diloading dengan zat aktif atau obat. yg
perlu diperhatikan loading dan membrane diperhatikan agar tidak
menimbulkan bekas pd membrane yg dpt merusuka membrane

2. metode ekstruksi, komposisis campuran zat aktif dan eksipien dibuat dlm
benutk zat cair, pembentukan granul dalam bentuk drying sehingga
embentuk tetes2 yang akan terbentuk granul
12. Sebutkan 2 sistem penghantaran (drug delivery) dengan target lokasi spesifik
di saluran cerna!

• Gastric retentive systems, target obat adalah di lepaskan di lambung

• Colonic delivery system, target obat adalah dilepaskan di usus.

13. Bentuk keempat dari sediaan ‘modified release’ adalah ‘Osmotic pump
systems’.

a. Uraikan mekanisme pelepasan obat dari sistem ini!

Obat dimasukkan ke dalam inti tablet yang larut dalam air, dan yang akan
melarutkan (atau menangguhkan) obat dengan adanya air. Inti tablet dilapisi
dengan membran semipermeabel yang memungkinkan air masuk ke dalam
inti, yang kemudian larut. Saat inti larut, tekanan hidrostatik terbentuk dan
memaksa (memompa) larutan obat (atau suspensi) melalui lubang yang dibor
di lapisan. Laju di mana air bisa masuk melalui membran, dan seberapa cepat
larutan obat (atau suspensi) bisa keluar dari lubang, mengatur laju pelepasan.

b. Sebutkan 2 faktor yang menentukan kecepatan pelepasan obat dari sistem

ini!

1. Kecepatan penetrasi air ke dalam tablet inti

2. Kecepatan obat keluar melalui hole membran