SUSTAINED RELEASE

SUGIYARTONO
 Tijauan Modul
1. Deskripsi singkat modul
Materi disajikan dalam bentuk tatap muka , meliputi :
• Pengertian tentang sediaan lepas lambat
• Praformulasi sediaan lepas lambat
• Formulasi sediaan lepas lambat
• Evaluasi sediaan lepas lambat

2. Manfaat Modul
Setelah mempelajari modul ini mahasiswa diharapkan
mampu menjelaskan rancangan sediaan lepas lambat
dengan dasar-dasar teori yang memadai

3. Tujuan Instruksional
Pada akhir perkuliahan, mahasiswa semester V akan dapat
menjelaskan sediaan lepas lambat dengan memper-
timbangkan aspek praformulasi, formulasi dan
evaluasi sediaan lepas lambat.
4. Organisasi materi bahan ajar
Pengertian sediaan lepas lambat

Praformulasi sediaan lepas lambat

Formulasi dan pembuatan sediaan lepas lambat

Evaluasi sediaan lepas lambat

5. Pedoman penggunaan bagi mahasiswa

Mahasiswa harus sudah memahami :
-Konsep farmakokinetik
-Teori tentang disolusi dan difusi
-Mengetahui contoh sediaan lepas lambat yang beredar .
 BAB I
PENGERTIAN TENTANG SEDIAAN LEPAS LAMBAT
TUJUAN INSTRUKSIONAL
Setelah mempelajari Bab I, mahasiswa diharapkan akan dapat :
1. Menjelaskan dasar farmakokinetika pengendalian pelepasan
obat dari sediaan lepas lambat, sehingga didapatkan sediaan
yang mencapai kadar obat dalam darah yang tetap selama
jangka waktu tertentu.
2. Menjelaskan arti istilah-istilah yang sering digunakan dalam
sediaan lepas lambat (Terminologi sediaan lepas lambat)
3. Menjelaskan keuntungan dan kerugian penggunaan sediaan
lepas lambat.
I.1.DASAR FARMAKOKINETIKA
KINETIKA OBAT :
- Pelepasan obat dari sediaan
- Absorpsi
- Eliminasi

a. Sediaan konvensional :
Kr Ka Ke
Sediaan Larutan Target Area
Pelepasan Absorpsi eliminasi
(laju absorpsi sebagai tahap penentu)

b. Sediaan lepas lambat :

Sediaan Target Area
Pelepasan eliminasi
(laju pelepasan sebagai tahap penentu)
 FARMAKOPE INDONESIA IV
(HALAMAN 6)

TA BLET LEPAS LAMBAT :

- Dibuat sedemikian, sehingga zat aktif akan
tersedia selama jangka waktu tertentu setelah
obat diberikan
- Jangka waktu pelepasan ditetapkan dalam
monografi masing-masing sediaan

TABLET SALUT ENTERIK/LEPAS TUNDA

TERMINOLOGI SEDIAAN LEPAS LAMBAT

Sustained release, sustained action, prolonged action, controlled

release, extended action, timed release, depot, repository
dosage form dan sebagainya.

3 golongan yakni : 1. Controlled Release

2. Sustained Release
3. Repeat action
1. Controlled Release :
Sediaan Controlled release e :
a. Mempunyai dosis awal dan dosis penjagaan
Dosis awal (loading dose):
- Untuk mencapai kadar puncak dalam darah
- Menghasilkan efek terapi
- Berada diantara kadar minimum yang efektif serta kadar
maksimal yang aman
Dosis penjagaan (maintenance dose)
Mempertahankan kadar obat agar senantiasa berada dalam
level terapi dalam jangka waktu tertentu.
b. Obat senantiasa berada dalam level terapi selama waktu tertentu
dan berada diantara MEL & MSL (kadar Efektif Minimal dan
Kadar Aman Maksimal)
c. Tidak mengalami fluktuasi
 MSL

Tp

Kadar
dlm.
darah MEL

t
2. Suatained Release
a. Obat dilepas secara lambat
b. Tidak mengandung dosis awal
Dalan darah
Kadar

(%)

Waktu
3. Repeat action
Dua bagian dosis atau lebih
- Dosis pertama adalah bagian yang dilepas segera
- Dosis kedua adalah bagian yang akan dilepas beberapa waktu
kemudian.
Ciri-ciri :
a. Dosis pertama dilepas dalam waktu cepat
b. Dosis berikutnya dilepas sesaat kemudian, setelah dosis pertama
mengalami penurunan kadar
c. Tidak dirancang untuk pengobatan kondisi tunak (steady state)

MSL

M E L
Conventional Dosage form
D

0 2 4 6 8 10 12
KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN PENGGUNAAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Keuntungan :
1. Mengurang frekuensi penggunaan obat
2. Mengurangi fluktuasi, sehingga memperbaiki terapi
3. Meningkatkan kepatuhan penderita
4. Mencegah penggunaan obat dimalam hari
5. Mendapatkan efek yang lebih seragam
6. Mengurangi terjadinya iritasi

Kerugian :
1. Harganya mahal
2. Korelasi in vitro-in vivo lemah dan sering tidak dapat diramal
3. Kemungkinan terjadi dose dumping
4. Tidak dapat dilakukan pengaturan dosis secara leluasa
5. Meningkatkan kemungkinan terjadinya first-pass clearance dan secara
umum akan menghasilkan availabilitas obat yang jelek.
PENUTUP
Untuk mengukur pemahaman terhadap apa yang sudah anda pelajari
maka kerjakan latihan soal dibawah ini :
• Jelaskan mengapa untuk mendapatkan kadar obat dalam darah pada
level terapi dapat dicapai dengan mengendalikan pelepasan.

• Apa yang dimaksud dengan dosis awal (loading dose) dan dosis
muatan (maintainance dose)

• Apa perbedaan sediaan repeat action, prolonged action dan

sustained release ?

• Jelaskan masing-masing 5 (lima) keuntungan dan kerugian sediaan

lepas lambat
 BAB II
PRAFORMULASI SEDIAAN LEPAS LAMBAT

PRAFORMULASI ??

TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS

Setelah mempelajari Bab II diharapkan mahasiswa akan mampu :

1. Menjelaskan faktor-faktor yang harus dipertimbangkan untuk

membuat sediaan lepas lambat.
2. Menjelaskan alasan suatu bahan obat bisa dibuat menjadi sediaan
lepas lambat.
II.1. FAKTOR-FAKTOR YANG HARUS DIPERTIMBANGKAN UNTUK
MEMBUAT SEDIAAN SUSTAINED RELEASE

1. Sifat obat.
Sifat fisika kimia obat : stabilitas, kelarutan, koefisien partisi, muatan
dan ikatan protein

2. Cara pemakaian sediaan

Bagian tubuh tempat penggunaan dapat mempengaruhi kerja obat.

3. Jaringan tubuh/organ
Untuk mengurangi efek samping obat, fraksi obat yang dapat
mencapai jaringan atau organ sasaran harus dimaksimalkan.

4. Terapi akut atau kronis

Terapi jangka panjang atau jangka pendek
5. Penyakit
6. Lain-lain : - rawat inap
- usia dsb.
Kelarutan rendah : absorbsi tertunda, sebelum dilepas dan diabsorbsi akan
mengalami transit di saluran cerna. Perlu ditambah bahan yang
mempertahankan sediaan tetap di lambung dan tidak terpengaruh GIT

Kelarutan rendah tidak dapat dikendalikan dengan mekanisme difusi, (karena

perbedaan konsentrasi konsentrasinya rendah)

Kelarutan tinggi : memerlukan retardan material yang banyak

Antibiotika dan bahan dengan BM yang besar, kelarutan besar tapi permiasi
rendah.Sesuai untuk sistem matriks namun bioavailabilitas rendah

Koefisien partisi : mempengaruhi proses penembusan obat lewat membran

bahan matriks maupun membran biologis. Bioavailabilitas berbanding
lurus dengan koefisien partisi
Koefisien partisi n-oktanol/air seyogyanya sekitar 1000

Berat Molekul besar, misalnya BM 500-700 sulit dibuat sediaan lepas lambat
Stabilitas Obat : tidak tahan dalam asam lambung, dirancang untuk lepas di usus
Ikatan protein : obat terikat pada protein darah, dapat dimanfaatkan untuk depo
Rute Penggunaan obat :
Per oral : first pass effect, asam lambung dsb
Otot gluteus : sirkulasi darah
Kulit(transdermal) : sirkulasi darah
Target Organ :memerlukan pembawa agar obat hanya dilepas di target organ

Akut/Kronis: untuk kontrasepsi diperlukan terapi yang lebih panjang

Penyakit : radang mata berpengaruh pada protein pada cairan okular dan juga
integritas barier pada okular

Penderita rawat inap mengalami sedikit aktivitas, sehingga berpengaruh pada

kondsi otot yang akan berpengaruh apabila sediaan sustained release diberikan
lewat otot ( injeksi intramuskular atau implant)
Sifat obat yang sesuai untuk sediaan lepas lambat :

1. Waktu paruh biologis tidak terlalu lama dan terlalu

singkat (idealnya 4 jam).
2. Indeks terapi lebar
3. Dosis tidak terlalu besar (lebih kecil dari 500 mg)
4. Absorbsi baik (terjadi disepanjang saluran cerna)
5. Kelarutan tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil
(0,001 mg – 0,1 mg per liter)
6. Ada korelasi antara kadar dalam darah dan efek
farmakologi
7. Bukan merupakan absorbsi aktif
8. Tidak mengalami First Pass Clearance yang bermakna
 Tabel 1
Perbandingan antara Dosis Maintenance : Dosis Loading (1)

½ Td = 6 jam Td = 8 jam Td = 12
jam

1. 4,6 5,54 8,32

2. 2,08 2,77 4,16

3. 1,39 1,85 2,77

4. 1,04 1,39 2,08

5. 0,83 1,11 1,66

6. 0,69 0,92 1,39

7. 0,59 0,79 1,19

½ = waktu paruh Td = lama kerja obat

PENUTUP

Untuk mengukur pemahaman anda terhadap Bab II, yakni Praformulasi

sediaan lepas lambat, maka kerjakanlah soal-soal dibawah ini :
1. Mengapa obat yang sukar larut sulit dibuat menjadi sediaan lepas
lambat ?
2. Mengapa koefisien partisi dan ukuran molekul harus
dipertimbangkan pada saat membuat sediaan sustained release?
3. Jelaskan tiga macam sifat fisika kimia bahan obat yang sesuai untuk
sediaan lepas lambat.
4. Bahan obat X akan menjadi sediaan lepas lambat dengan lama kerja
12 jam. Hitung berapa mg. obat X yang dikandung dalam sediaan
tersebut.
Diketahui waktu paruh biologis = 1 jam, Dosis awal = 4 mg.
 BAB III
FORMULASI DAN PEMBUATAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT

TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS

Setelah mempelajari Bab III ini mahsiswa diharapkan akan dapat :

1. Menjelaskan 2 macam modifikasi pembuatan sediaan

lepas lambat
2. Menjelaskan 4 macam mekanisme pengendalian
pelepasan obat
3. Menjelaskan jenis dan contoh bahan-bahan yang
digunakan untuk pembuatan sediaan lepas lambat
4. Menjelaskan pembuatan sediaan Tablet dan Kapsul
lepas lambat.
III.1. MODIFIKASI UNTUK MEMBUAT SEDIAAN LEPAS LAMBAT

1. Cara modifikasi obat

2. Cara modifikasi sediaan

III.1.1. (Cara) Modifikasi Obat.

Meliputi : modifikasi sifat-sifat fisika-kimia obat dan modifikasi
karakteristik pelepasan obat dari sediaan.
Meliputi :

a. Pembentukan komplek
b. pembentukan obat-absorbat
c. pembentukan prodrug.
A. Pembentukan komplek
Mekanisme pelepasan :.
Disolusi disosiasi Absorbsi
DC (Solid) DC(Solution) D

DC = Drug – Complexing Agent

D = Drug

Pelepasan efektif bentuk komplek merupakan fungsi dua proses

yakni
1. Proses disolusi dari bentuk padat dalam cairan biologis
2. Proses disosiasi atau pemecahan bentuk komplek dalam larutan
Bahan pembentuk kompleks yang dapat digunakan adalah :
1. Bahan pembentuk komplek asam
Contoh : Asam tannat
Asam poligalakturonat
Asam alginat
Arabogalakton-sulfat
2. Montmorillonit Clays
•) Contoh : Bentonit, untuk bahan obat yang bersifat : kationik, garam
amin dan Non ionik.
•) Interaksi bentuk komplek terjadi melalui pertukaran kation yang
terjadi secara kuat.
•) Profil pelepasan obat tergantung dari perbandingan jumlah obat dan
clay.
Obat : Clay = 1 : 20,  pelepasan obat terjadi secara efektif dalam
usus halus dan sedikit sekali terjadi di lambung.
3. Resin penukar Ion

•) Untuk obat yang bersifat asam basa.

•) Bentuk komplek yang dihasilkan tidak larut
•) Pelepasan obat dihasilkan dari pertukaran ion obat yang terikat
dalam kompleks dengan ion-ion yang pada umumnya terdapat dalam
saluran cerna (Na+, Cl –, OH –)
•) Resin yang digunakan adalah kopolimer dari stirena atau divinil
benzena yang mengandung gugus asam tersubstitusi yang memadai
(Karboksilat atau sulfonat) atau gugus basa (amonium kwarterner)
untuk penukaran anion pada senyawa stirena dari resin. Derajat
kemurnian resin juga harus khusus dan letak ion aktif harus
menyebar keseluruh permukaan resin secara homogen.
Variabel-variabel yang mempengaruhi pelepasan :
1. Derajat cross-linking: menentukan permeabilitas resin, kemampuan
mengembang (Potensial pengembangan) dan jumlah ion obat yang
ditukar pada tempat pertukaran ion.
2. pKa efektif dari gugus penukar ion yang menentukan afinitas
pertukaran ion
3. Ukuran partikel resin yang menentukan kemampuan terjadinya
pertukaran

•) RESIN SO3 Na + Obat HCl Na Cl + RESIN SO3. Obat

•) RESIN SO3 Obat + Na Cl Obat HCl + RESIN SO3. Na
Contoh :
1. Kompleks diltiazem HCl dan Na deoxycholate
2. Kompleks beberapa obat anionik (Na
salicylate, naproxen Na, and tolmetin Na) dengan
benzathine diacetate .
3. Kompleks Codein dengan resin (codipront)
B. Bentuk Drug – Adsorbat
Bentuk ini merupakan komplek yang tidak larut. Mekanisme pelepa-
sannya :
Desorpsi absorbsi
AD (solid) D

AD = Adsorbat – Drug
D = Drug
Contoh :

1. Silika (mesoporous, diameters, 2 nm - 50 nm ),

2. Etilen vinyl asetat (macroporous, diameter 1-2 mm)
3. Polipropilen( foam powder) (microporous, diameter
0.5-1.4 nm)
4. Titanium dioksida (nanoporous).

Pelepasan obat tergantung dari :

- Kelarutan obat dalam sejumlah volume media yang
mengisi pori
- Permukaan
- Difusi melewati media yang mengisi saluran
 Ibuprofen : Microporous Polypropylene (Accurel
MP 1000) dibuat dengan metode solvent
evaporation

 K Cl : Porous Ethyl Cellulose dibuat dengan

metode solvent evaporation
C. Bentuk produg
Produg : turunan obat yang tidak mempunyai aktivitas terapi dan
akan berubah menjadi senyawa induk yang aktif setelah mengalami
proses hidrolisa enzymatik non enzymatik. Mekanisme pelepasan :
disolusi absorbsi
PD (Solid) PD (Solution) PD (plasma)

Metabolisme Eliminasi
D

PD = Produg
D = Drug
Klasifikasi Prodrug :
1. Karier : obat direaksikan dengan karier ( misalnya
ester atau amida)
Lipofilitas bahan obat seringkali berubah, karena
beraksi dengan karier
Pelepasan bahan obat : secara hidrolisa baik secara
kimia maupun enzimatik

2. Bioprekursor : modifikasi kimia bahan obat, tanpa

karier , sehingga lipofilitas hampir sama.
Prodrug yang tidak aktif tersebut dapat berubah
menjadi aktif dengan adanya reaksu
biotransformasi redoks
Contoh Prodrug

1. Triamcinolone palmitate
2. Azidothymidine palmitate
3. Ciprofloxacin - p-hydroxyacetophenon
 2. Cara Modifikasi Bentuk Sediaan.
Sebagian besar produk lepas lambat per oral : kapsul atau tablet.
Modifikasi bentuk sediaan :

1. Kapsul dari granul lepas lambat

2. Tablet dari granul lepas lambat
3. Tablet dengan inti lepas lambat

2 MACAM MEKANISME MODIFIKASI

BENTUK SEDIAAN
a. Cara embedded
b. Cara barier
a. Konsep matrik Embedded
Obat didispersikan kedalam suatu matriks dari retardant material,
lalu dimasukkan kedalam kapsul atau dicetak menjadi tablet.
2 model konsep embedded :
- Model network; dimana obat tidak larut dalam retardant material
Model Dispersi: obat larut dalam retardant material
Pengendalian pelepasan bahan obat : kombinasi dari berbagai proses
fisika misalnya :
1. Permeasi air kedalam matriks
2. Leaching atau ekstraksi atu difusi bahan obat ke luar matriks
3. Erosi dari matriks

b. Konsep Matriks Barrier

Konsep barrier dari sediaan lepas lambat berarti bahwa retardant
dilapiskan pada bahan obat, sebagai batas bahan obat dengan
media elusi.
Pelepasan melalui mekanisme :

- Permeasi kelembaban/cairan menembus barrier

- Difusi obat melewati barrier
- Erosi dari barrier
Variabel-variabel yang mempengaruhi pelepasan bahan
obat adalah

- Sifat-sifat fisika-kimia dari barrier

- Intergritas barrier
- Komposisi barrier
- Ketebalan barrier
Konsep barrier : D

C
C