Solid Dosage Forms

Sustained Release
The Sustained Release Concept
 Sustained release, sustained action, prolonged action,
controlled release, extended action, timed release, depot,
and repository (storage area) dosage forms
are terms used to identify drug delivery systems that are
designed to achieve a prolonged therapeutic effect by
continuously releasing therapeutic agents over an
extended period of time after administration of a single
dose.
Tipe SR diformulasi untuk penggunaan oral, injeksi,
dan topikal, dan termasuk untuk penempatan
dalam rongga tubuh.

Untuk bentuk sediaan injeksi, periode diperpanjang

dari beberapa hari sampai beberapa bulan.

Untuk pemberian secara oral, periode diukur dalam

beberapa jam dan bergantung pada waktu tinggal
sediaan dalam saluran cerna.
 Keuntungan sistem sustained release
1. Mencegah masalah obat yang memiliki index terapetik yang
sempit (perbedaan kecil antara level toksik dengan level
terapetik)
• Memerlukan injeksi ganda (pemberian berulang)
• Kepatuhan pasien yang tidak baik
• Meningkatnya insiden infeksi dan hemoragi

2. Mencegah bahaya toksisitas sistemik dengan obat yang lebih

poten

3. Meningkatkan availabilitas obat dengan waktu paruh yang

pendek in vivo
• Beberapa peptida memiliki waktu paruh beberapa detik
sampai beberapa menit
4. Memungkinkan untuk penyampaian obat bertarget

5. Variasi level obat-darah dari dosis ganda dari bentuk

sediaan konvensional berkurang, karena level obat-darah
yang lebih tinggi dapat dipertahankan. Jadi, meningkatkan
kemanjuran pengobatan yang menghasilkan:
  penyembuhan atau pengendalian kondisi lebih cepat
 peningkatan bioavailabilitas

6. Jumlah total obat yang diberikan dapat dikurangi, sehingga

memaksimalkan ketersediaan obat dengan dosis minimum.
 meminimalkan atau menghilangkan efek samping lokal
dan sistemik (mengurangi iritasi saluran cerna)
 meminimalkan akumulasi obat pada dosis kronis
 ekonomis untuk pasien
 Kekurangan sediaan sustained
release :
1. Pemberian obat sustained release tidak
memungkinkan untuk tujuan terapi yang cepat.

2. Fleksibilitas lebih kecil dalam menyesuaikan

regimen dosis.

3. Tidak semua obat merupakan kandidat obat

yang cocok untuk formulasi sediaan SR
4. Bentuk sustained release dirancang untuk populasi
normal, yaitu, berdasarkan rata-rata waktu paruh
biologis obat. Akibatnya, penyakit yang dapat
mengubah disposisi obat tidak terakomodasi.

5. Faktor ekonomi juga harus dinilai, karena proses

dan peralatan yang lebih mahal terlibat dalam
pembuatan banyak bentuk pelepasan
berkelanjutan.
 Karakteristik obat yang tidak sesuai untuk
dibuat bentuk sediaan Sustained Release
Obat Karakteristik
Riboflavin, ferrous salts Tidak diabsorpsi dengan efektif dalam usus
bagian bawah
Penicillin G, furosemide Diabsorpsi dan diekskresi dengan cepat, waktu
paruh biologi singkat (<1 hr)
Diazepam, phenytoin Waktu paruh biologi yang panjang (> 12 hr)

Sulfonamides Diperlukan dosis yang besar (>1 g)

Phenobarbital, digitoxin Aksi kumulatif dan efek samping yang tidak

diinginkan; obat dengan indeks terapetik yang
rendah
Anticoagulants, cardiac Dibutuhkan dosis yang tepat untuk tiap
glycosides individu
Griseofulvin Tidak ada keuntungan yang jelas untuk dibuat
sediaan sustained release
 Design (Theory)
 Tujuan dasar terapi dengan obat apa pun adalah
untuk mencapai level obat dalam darah atau
jaringan stabil yang efektif secara terapi dan
tidak beracun untuk jangka waktu yang lama.
 Ini biasanya dilakukan dengan memaksimalkan
ketersediaan obat untuk mencapai level
maksimum dan level penyerapan obat atau untuk
mengendalikan bioavailabilitas obat.
Characteristic of multiple dosing therapy of
immediate release forms
(conventional drug therapy)
 Multiple patterns profiles after non-sustained peroral
administration of equal doses of a drug using different dosage
intervals are: every 8 hours (A), every 3 hours (B), and every 2
hours (C) every 3 hours (D) Constant rate intravenous infusion (E).
 Pemilihan dosis yang tepat dan interval dosis adalah prasyarat
untuk mendapatkan pola level obat dalam darah yang akan tetap
dalam kisaran terapeutik.

 Obat harus disediakan oleh bentuk sediaan pada tingkat yang

menjaga konsentrasi obat tetap di tempat penyerapan (untuk
mendapatkan level obat yang konstan, level penyerapan obat
harus sama dengan level eliminasi)

   Fluktuasi level obat-darah dapat dihindari baik oleh:

        - pemberian obat berulang-ulang dengan menggunakan dosis
konstan interval (A, B, C)
        - pemberian obat melalui intravena dengan laju konstan
           infus (E)
 The objective in formulating a sustained release dosage form is to
be able to provide a similar blood level pattern for up to 12 hours
after administration of the drug.

 Body drug level - time profile characterizes an ideal peroral

sustained release dosage form after a single
administration.
 Tp = the peak time.

 h = the total time after administration in which the

drug is effectively absorbed.

 Cp= is the average drug level to be maintained

constantly for a period of time equal to (h - Tp)
hours; it is also the peak blood level observed
after administration of a loading dose.
 Terms used to describe Drug Release

1- Delayed release (DR):

Menunjukkan bahwa obat tidak dilepaskan segera setelah
pemberian tetapi pada waktu kemudian
e.g, enteric-coated tablets, pulsatile-release capsules.

2- Repeated action (RA):

Menunjukkan bahwa dosis individu dilepaskan segera
setelah pemberian, dan dosis kedua atau ketiga kemudian
dilepaskan secara berkala sehingga memberikan pelepasan
obat yang sering untuk obat-obatan yang memiliki dosis
rendah dengan waktu paruh pendek.
3- Extended Release (XR):

Bentuk sediaan lepas perlahan, sehingga konsentrasi obat

dalam plasma dipertahankan pada level terapeutik untuk

periode waktu yang lama.

4- Modified Release (MR):

Bentuk sediaan yang pelepasannya dimodifikasi adalah
bentuk sediaan yang karakteristik pelepasan obat dari
waktu dan/atau lokasinya dipilih untuk mencapai tujuan
terapeutik yang tidak ditawarkan oleh bentuk
konvensional.
5- Controlled Release (CR):
Sistem menyediakan beberapa kontrol terapeutik aktual,
baik temporal atau berkepanjangan.

6- Sustained Release (SR):

Sistem menyediakan obat dalam jangka waktu lama.
Dengan tujuan mempertahankan kadar obat dalam level
terapeutik.
SUSTAINED
RELEASED
Formulation
Components of a sustained- release
delivery systems

Include:

Active drug
Release-controlling agents:
•Membrane formers
•Matrix formers
SUSTAINED
RELEASED
Membrane
Systems
 Coated granules
 Granul yang dilapisi menghasilkan profil level darah yang
mirip dengan yang diperoleh dari dosis ganda.

Outer Coat
Inner Coat
Granule
Core
 Beberapa butiran Outer Coat
Inner Coat
tidak dilapisi   Granule
Core
untuk  memberikan
pelepasan obat segera.

 Lapis dari bahan lipid (misalnya, lilin lebah) atau

bahan selulosa (misalnya, etilselulosa) diaplikasikan
pada butiran yang tersisa.
 Beberapa butiran menerima beberapa lapisan, dan
beberapa menerima banyak lapisan.
 Ketebalan berbagai lapisan menghasilkan efek
pelepasan berkelanjutan.
 Microencapsulation
 Mikroenkapsulasi adalah proses dimana zat padat, cairan,
atau gas terbungkus dalam kapsul mikroskopis.
 Lapisan tipis dari bahan "dinding" terbentuk di sekitar
substansi yang akan dienkapsulasi.
 Contohnya adalah timed-release aspirin (Bayer )
Film-forming substances used as coating material
include natural and synthetic polymers
Hydrophilic Polymers
- Alginates
- Carbopol
- Gelatin
- Hydroxypropylcellulose
- Methyl and ethyl cellulose
- Starches
- Cellulose acetate phthalate
Hydrophobic Polymers
- Carnauba wax
- Cetyl alcohol
- Hydrogenated vegetable oils
- Microcrystalline waxes
- Mono-and triglycerides
- PEG mono-stearate
 The thickness of the wall can vary from 1-200
μm, depending on the amount of coating
material used (3%-30% of total weight).
 Hydrocolloid systems
 Sistem hidrokoloid (misalnya, bentuk slow release dari
diazepam) termasuk sistem keseimbangan hidrodinamik
(hydrodynamically balanced system, HBS) yang unik untuk
pengiriman obat.
 HBS terdiri dari obat yang terdispersi dalam polimer turunan
selulosa (seperti CMC, HPMC) sehingga bentuk sediaan, saat
kontak dengan cairan lambung, matriks
membengkak/mengembang dan membentuk gel bulk dengan
densitas kurang dari satu.
 Dengan demikian, ia tetap mengambang karena densitas
cairan lambung adalah sekitar satu.
 Ketika hidrokoloid terluar
bersentuhan dengan cairan
lambung, hidrokoloid
mengembang membentuk
lapisan gel yang mencegah
penetrasi langsung cairan ke
dalam sediaan.
 Lapisan hidrokoloid luar ini
perlahan terkikis, dan
membentuk lapisan batas baru.
 Proses ini terus menerus,
dengan setiap lapisan luar baru
terkikis perlahan. Obat
dilepaskan secara bertahap
melalui setiap lapisan sebagai
cairan menembus sediaan
perlahan .
SUSTAINED
RELEASED
Matrix
Systems
Matrix Systems
Ini melibatkan cetak langsung dari campuran bahan

matriks obat dan retardant ke dalam tablet.

Bioavailabilitas obat tergantung pada rasio obat:polimer

Dosis utama, atau bagian dari obat yang akan segera

dilepaskan, diletakkan di tablet sebagai lapisan. Sisa dosis

dilepaskan perlahan dari matriks.

 Dua metode yang dapat digunakan untuk mendispersikan obat
dalam basis yang memperlambat pelepasan obat.
A solvent evaporation technique :
Larutan atau dispersi obat dimasukkan ke dalam fasa lilin cair dan
pelarut dihilangkan dengan penguapan. Campuran kering dapat
dislugging dan digranulasi.
Fusion technique:
Dispersi yang lebih seragam dapat disiapkan dengan teknik fusi di
mana obat dicampur ke dalam matriks lilin cair pada suhu sedikit
di atas titik leleh. Bahan cair dapat disemprotkan, dipadatkan dan
digiling, atau dituangkan pada drum berputar dingin, yang
kemudian digiling dan disaring untuk membentuk granulasi.
Matrix materials used are:
 Insoluble polymers (e.g., polyethylene, polyvinyl acetate,
polymethacrylate);

 Hydrophilic polymers (e.g., methylcellulose, hydroxypropyl

methylcellulose);

 Fatty compounds

(e.g., various waxes, glyceryl tristearate).

 Complex formation
 Pembentukan kompleks digunakan untuk zat obat tertentu
yang bergabung secara kimia dengan bahan lain yang
membentuk kompleks yang lambat larut dalam cairan
tubuh.
 Example:

Amfetamin dan antihistamin membentuk kompleks dengan

asam tannat dengan pelepasan berkelanjutan lambat larut
yang pemecahannya tergantung pada pH, dan agak lebih
cepat dalam cairan lambung daripada cairan usus.
 Ion-exchange resins
 Resin penukar ion dapat dikomplekskan dengan
obat-obatan dengan melewatkan larutan obat
kationik atau anionik melalui kolom yang
mengandung resin.

 Setelah komponen dikomplekskan, kompleks resin-

obat dicuci dan dibuat tablet, dienkapsulasi, atau
disuspensikan dalam pembawa berair.

 Obat ini dikomplekskan dengan resin dengan

penggantian atom hidrogen.
 Hasil pelepasan obat dari pertukaran ion obat

"terikat" oleh ion biasanya ada dalam cairan GI

tergantung pada lingkungan ionik dalam saluran

pencernaan dan pada sifat-sifat resin.

 Mechanisms by which drugs can be released
from matrix sustained delivery system
There are three primary mechanisms by which active
agents can be released from a delivery system:

Diffusion

Erosion
Osmotic release
Diffusion
Dalam sistem penyampaian terkontrol secara difusi, kontrol

laju diperoleh dengan penetrasi cairan ke dalam sistem.

Dua tipe umum dari sistem ini termasuk:

Sistem pelepasan terkontrol dengan pengembangan

Sistem penyampaian yang dikontrol secara osmotik.

Swelling Controlled Systems:
Sistem pelepasan terkontrol dengan swelling ketika
ditempatkan di tubuh maka akan menyerap cairan tubuh
dan mengembang.
Pengembangan meningkatkan kandungan pelarut berair
dalam sediaan dan ukuran mesh polimer, memungkinkan
obat terlarut untuk berdifusi melalui jaringan yang
mengembang ke lingkungan eksternal.

Swelling Reservoir and Matrix Systems

 Sebagian besar bahan yang digunakan dalam sistem

swelling pelepasan terkontrol yang akan mengembang

tanpa melarutkan, ketika terkena air atau cairan biologis

lainnya sebagai hidrogel.

Drug Out
 Karena pelepasan berlanjut, laju biasanya menurun dengan
jenis sistem ini, karena bahan aktif memiliki jarak yang
semakin panjang untuk melakukan perjalanan dan oleh
karena itu memerlukan waktu difusi yang lebih lama untuk
melepaskannya.
 Osmotic systems
 Sistem osmotik termasuk sistem Oros (Alza), yang merupakan
pompa osmotik oral yang terdiri dari obat dengan zat aktif
osmotik dalam tablet inti dan lapisan semipermeabel yang
memiliki lubang kecil (diameter 0,4 mm) untuk pelepasan
obat. Lubang diproduksi oleh sinar laser.

Schematic diagram of an osmotic tablet.

 Pelepasan obat adalah order nol dan tidak tergantung pada perubahan pH di

lingkungan tetapi hanya terjadi sesuai dengan perbedaan tekanan osmotik.

 Setelah obat ditelan, membran semi-permeabel memungkinkan masuknya

cairan tubuh ke dalam inti dan melarutkan obat dalam tekanan dan

memompa larutan obat keluar dari lubang.

 Laju pelepasan obat dapat diubah dengan

mengubah luas permukaan, ketebalan membran,

atau diameter lubang pelepasan obat.

Sistem pengiriman obat yang dikontrol tekanan osmotik

dengan dua kompartemen yang dipisahkan oleh partisi yang
dapat digerakkan.
Erosion
Dalam proses ini, pelepasan obat dipertahankan
dengan erosi bertahap pada permukaan dan paparan
terus menerus pada permukaan obat yang dilarutkan.
Thank you