Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:

166-176

Sistem Pengantaran Obat Pulsatil: Pendekatan Pengobatan menurut Irama

ABSTRAK

SirkumSistem pengiriman obat pulsatile dikembangkan untuk mengantarkan obat

sesuai dengan perilaku sirkadian penyakit. Ini berarti bahwa sistem ini akan memberikan obat
pada saat penyakit menunjukkan keadaan yang paling tidak sehat dan fana dalam siklus sirkadian
(24 jam). Produk mengikuti profil pelepasan obat sigmoidal yang dicirikan oleh periode waktu
tanpa pelepasan (lag time) diikuti oleh pelepasan obat yang cepat dan lengkap. Dengan demikian
obat dapat dikirimkan pada waktu yang tepat, dalam jumlah yang tepat dan di tempat tindakan
yang tepat dengan menggunakan pendekatan tersebut. Manfaat potensial dari chronotherapeutics
telah diselidiki dan ditetapkan untuk sejumlah penyakit seperti asma, radang sendi, kanker,
diabetes, epilepsi, hipertensi, ulkus, hiperkolesterolemia, dll. Berbagai sistem kapsul, osmotik,
tunggal dan banyak yang dimodulasi oleh polimer yang dapat larut atau terkikis. pelapis,
membran rupturable tersedia di pasar. Sistem ini bermanfaat untuk penyakit yang menunjukkan
perilaku chronopharmacological di mana dosis waktu malam diperlukan atau untuk obat-obatan
yang memiliki efek lulus pertama yang tinggi atau memiliki penyerapan khusus di GIT, atau
untuk obat dengan risiko toksisitas atau toleransi yang tinggi. Sistem ini juga meningkatkan
kepatuhan pasien dengan menurunkan frekuensi pemberian dosis.

Kata kunci: Pulsatile, sirkadian siklus, chronotherapeutics,

hypercholesterolemia, chronopharmacological

PENDAHULUAN

Hari ini, sejumlah besar literatur melaporkan bahwa proses biologis tidak konstan tetapi
bervariasi sesuai dengan waktu. Meskipun banyak penelitian pengiriman obat telah berfokus pada tingkat
pelepasan obat yang konstan karena keterbatasan pemberian obat sesuai dengan ritme penyakit, studi
klinis menunjukkan bahwa besarnya perbedaan ritmik dapat menjadi sangat besar dan penentu kuat ketika
selama 24 jam paling tidak sehat dan peristiwa fana akan terjadi. Untuk banyak obat, sistem pelepasan
konstan tidak cocok. Obat-obatan yang tidak cocok untuk pelepasan konstan digunakan dalam kondisi
penyakit yang menunjukkan variasi ritmik dalam siklus sirkadian. Sebab, obat-obatan dengan
bioavailabilitas berkurang karena metabolisme lewat pertama, pelepasan obat secara bertahap dari sistem
pelepasan konstan dapat menghasilkan degradasi yang lebih besar. Obat-obatan dengan efek lebih toksik,
paparan berkelanjutan dapat menyebabkan peningkatan efek samping. Sebab, obat-obatan yang
menunjukkan toleransi, paparan konstan menurunkan efek obat. Formulir sediaan pelepasan yang
dimodifikasi telah memperoleh sangat penting dalam bidang penelitian dan pengembangan farmasi saat
ini. Bentuk sediaan ini menunjukkan profil pelepasan yang berbeda tergantung pada jenisnya. Bentuk
sediaan ini digunakan untuk menggambarkan produk yang mengubah waktu dan tingkat pelepasan zat
obat (Survase et al., 2007).
Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176
 Berbagai produk obat pelepas yangJournal
dimodifikasi Rilis Science 02 (03); 2012:
of Applied Pharmaceutical
166-176
diperluas: Hal ini menyebabkan pengurangan dua kali lipat dalam frekuensi pemberian dosis dibandingkan
dengan bentuk sediaan pelepasan segera. (I)
Pembebasan terkontrol: Sistem ini memungkinkan pelepasan obat secara lambat dalam jangka waktu yang
lama tetapi tidak pada tingkat yang ditentukan. (ii)
Pelepasan berkelanjutan: Sistem ini memberikan obat pada tingkat yang telah ditentukan dalam jangka panjang.
Rilis Tertunda: Bentuk sediaan ini melepaskan bagian obat yang terpisah pada waktu selain siap setelah
pemberian, meskipun satu bagian dapat dilepaskan segera setelah pemberian.
Rilis Target: Sistem pengiriman ini mengirimkan obat di atau dekat lokasi tindakan yang dituju dan mungkin
telah memperpanjang karakteristik rilis.
Tindakan Berulang: Produk ini dirancang untuk melepaskan dosis pertama awalnya, diikuti dengan dosis kedua
obat di lain waktu.
Tindakan Berkepanjangan: Bentuk sediaan ini melepaskan obat secara perlahan dan menyediakan suplai obat
terus menerus selama jangka panjang (Mamidala et al., 2009).

SISTEM PENGIRIMAN OBAT PULSATILEpulsatile

Sebuah sistem pengiriman obatmemberikan obat dengan cara cepat dan meledak dalam periode waktu
yang singkat segera setelah fase lag yang dapat diprogram (Geest et al., 2006). Ada banyak situasi di mana
obat perlu dilepaskan segera (setelah meledakan lapisan film yang tertunda) di situs tertentu. Situasi ini, oleh
karena itu, memaksa merancang sistem rilis cepat yang tertunda. Sistem ini terutama cocok untuk obat-obatan
yang dimetabolisme menjadi senyawa aktif farmakologis, obat-obatan yang memiliki hidup setengah vivo
panjang yang menunjukkan durasi tindakan yang berkepanjangan, obat-obatan dengan waktu paruh in vivo
yang sangat singkat yang memerlukan sejumlah besar bahan aktif dalam dosis bentuk, obat-obatan yang
diperlukan dalam dosis besar untuk efek terapeutik dan obat-obatan yang diperlukan dalam dosis yang sangat
rendah. Selain itu pelepasan burst yang tertunda juga dapat dimanfaatkan untuk meningkatkan penyerapan,
mengurangi efek samping, meningkatkan dan menurunkan dosis (Adel et al., 2006).

Keuntungan dari sistem pengiriman obat pulsatile

Ada banyak keuntungan dari bentuk sediaan pulsatile dibandingkan bentuk sediaan konvensional.
● Meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas daripada pelepasan segera konvensional atau obat
pelepasan berkelanjutan karena kemampuannya untuk melepaskan obat dengan cara meledak, di situs
target penyerapan.
● Penargetan situs memungkinkan pengiriman obat bioavailable yang buruk yang akan hancur di
lingkungan saluran pencernaan yang lebih tinggi
misalnya (molekul peptida dan protein)
● Mengurangi dosis obat tanpa mengurangi efek terapeutik.
● Mengurangi efek samping.
● Mengurangi interaksi obat karena isoenzim sitokrom P450 yang lebih rendah.
● Mengurangi efek makanan (perubahan terjadi dalam bioavailabilitas obat ketika diberikan dengan
makanan).
 ● Peningkatan kepatuhan.
● Chronotherapy, rilis tertunda yang
Journal diprogram menyediakan
of Applied Pharmaceutical pengobatan
Science 02 (03); 2012: penyakit yang optimal.
166-176
● Pelepasan pulsa memungkinkan pemberian dosis ganda dalam bentuk sediaan tunggal.
● Memungkinkan rilis khusus situs untuk pengobatan penyakit lokal. Pelepasan obat tidak dipengaruhi
oleh perubahan pH saluran pencernaan, viskositas isi lumen, dan tingkat agitasi saluran pencernaan.
● Sistem ini dapat digunakan untuk banyak bentuk sediaan padat seperti butiran, mikrosfer,
mikropartikel, tablet, kapsul, dan pelet (Adel et al., 2006).

Profil pelepasan obat dari sistem pengantaran obat pulsatile

Profil pelepasan obat dari sistem pemberian obat pulsatile diberikan gambar 1.

Gambar 1: Profil pelepasan obat dari sistem pengantaran obat pulsatil.

Di mana, A: Profil rilis konvensional, B: Meledakkan pelepasan obat sebagai setelah jeda waktu, C: Profil
pelepasan tertunda setelah jeda waktu, D: Profil pelepasan konstan dalam periode lama setelah jeda waktu,
E: Perluas profil pelepasan tanpa jeda waktu.

KLASIFIKASI SISTEM PENGIRIMAN OBAT PULSATILE

I. Waktu pengantaran obat pulsatile terkontrol
(A) Sistem pulsatil unit tunggal Sistem
(1) Kapsul berdasarkan sistem
Pulisincap Sistem
unit tunggal sebagian besar dikembangkan dalam bentuk kapsul. Waktu jeda dikendalikan oleh steker,
yang terdorong oleh pembengkakan atau erosi, dan obat dilepaskan (Arora et al., 2006). Pulsincap (gambar
2) dikembangkan oleh RP Scherer International Corporation, Michigan, AS, dan merupakan salah satu
sistem yang terdiri dari kapsul yang tidak larut dalam air yang mengelilingi reservoir obat. Ketika kapsul ini
berkontak dengan cairan pembubaran, kapsul itu membengkak; dan setelah jeda waktu, steker mendorong
dirinya di luar kapsul dan obat dilepaskan dengan cepat. Waktu jeda dapat dikontrol dengan memanipulasi
dimensi dan posisi steker. Polimer yang digunakan untuk mendesain steker hidrogel adalah sebagai berikut.
 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176

Gbr.2: Desain sistem Pulsincap.

● Polimer tidak larut tapi permeabel dan swellable (misalnya, polimetakrilat)

● tererosi terkompresi polimer (misalnya, selulosa hidroksipropilmetil, polivinil alkohol,
Polyethylene oksida)
● Beku meleleh polimer (misalnya, jenuh gliserida polyglycolated, gliseril monooleat)
● Enzimatik dikendalikan polimer erodible (misalnya, pektin).
● Perangkat Pulsincap ™ terdiri dari badan kapsul impermeabel yang mengandung obat yang disegel
dalam kapsul dengan steker yang terbuat dari hidrogel. Steker ini membengkak dalam cairan GI dan
keluar dari melepaskan obat setelah waktu lag yang ditentukan yang dikontrol oleh ketebalan steker
hidrogel. Alternatif untuk Pulsincap plug adalah erodible tablet (Howard et al., 2002; Patel et al., 2009].

(2) Sistem kapsuler berdasarkan SistemOsmosis

(a) 'PORT'Sistem
Port (fig.3) dikembangkan oleh laboratorium penelitian sistem Therapeutic Ann Arbor, Michigan, AS,
dan terdiri dari kapsul yang dilapisi dengan membran semi permeabel. Di dalam kapsul terdapat sumbat tak
larut yang terdiri dari zat aktif osmotik dan formulasi obat. Ketika kapsul ini bersentuhan dengan cairan
pembubaran, membran semipermeabel memungkinkan masuknya air, yang menyebabkan tekanan untuk
berkembang dan steker yang tidak larut dikeluarkan setelah jeda waktu Sistem tersebut digunakan untuk
memberikan methylphenidate yang digunakan dalam pengobatan gangguan hiperaktivitas deficit perhatian
sebagai sistem port pulsatil. Sistem ini menghindari dosis waktu kedua, yang bermanfaat bagi anak-anak
sekolah selama siang hari (Crison et al., 2001)
.Gambar.3: Mekanisme pelepasan obat dari sistem PORT.
st
Dimana, A: Sistem Port, B: Pembengkakan tutupPharmaceutical
Journal of Applied dengan pelepasan
Science 02 (03);12012:
Dosis, C: Permeation cairan GI lebih
166-176 D: Pengusiran Waktu Dirilis Plug, E: 2nd dirilis pada Pulsed atau
banyak dengan generasi tekanan internal,
bentuk berkelanjutan.

(b) Sistem berdasarkan orifisi yang dapat diperluas

Untuk mengantarkan obat dalam bentuk cair, sistem kapsuler yang digerakkan osmosis
dikembangkan di mana obat cair diserap ke dalam partikel berpori, yang melepaskan obat melalui lubang
kapsul semipermeabel yang didukung oleh lapisan osmotik yang mengembang setelah lapisan penghalang
terlarut. Sistem ini memiliki manfaat gabungan dari pelepasan diperpanjang dengan bioavailabilitas tinggi.
Memberikan obat dalam bentuk cair cocok untuk obat yang tidak larut, Polipeptida dan Polisakarida (Patrick
et al., 2003). Sistem kapsul memberikan obat oleh infus osmotik kapsul dari uap air dari tubuh (gambar 4).
Dinding kapsul terbuat dari bahan elastis dan memiliki lubang.

Gambar. 4: Sistem berdasarkan orifice yang dapat diperluas.

Saat osmosis berlangsung, tekanan di Journal
dalam kapsul
of Applied naik, menyebabkan
Pharmaceutical dinding meregang. Lubang cukup kecil
Science 02 (03); 2012:
166-176
sehingga ketika dinding elastis melonggar, aliran obat melalui lubang pada dasarnya berhenti, tetapi ketika
dinding elastis membesar melampaui nilai ambang, lubang memperluas cukup untuk memungkinkan pelepasan
obat pada tingkat yang diperlukan. Misalnya, elastomer, seperti kopolimer stirena-butadiena telah disarankan.
Pelepasan pulsatil dicapai setelah jeda waktu 1 hingga 10 jam, tergantung pada ketebalan lapisan penghalang
dan membran semipermeabel. Sebuah kapsul yang dirancang untuk implantasi dapat mengantarkan obat secara
intermiten dengan interval 6 jam selama 2 hari (Sharma, 2008).

(c) Pengiriman melalui serangkaian pemberhentian

Sistem ini adalah untuk kapsul implantable. Kapsul berisi obat dan mesin osmotik serap air yang
ditempatkan di kompartemen yang dipisahkan oleh slider bergerak yang menyediakan pelepasan obat pulsatil.
Serangkaian berhenti menghambat pergerakan obat dan menyediakan waktu jeda yang diatasi saat tekanan
osmotik naik di atas ambang batas. Jumlah berhenti dan penempatan longitudinal dari berhenti di sepanjang
panjang kapsul menentukan jumlah dan frekuensi pulsa, dan konfigurasi partisi mengontrol intensitas pulsa.
Sistem ini digunakan untuk memberikan porcine somatotropin (Balaban et al., 1993).

(d) Pengiriman pulsatil dengan modulasi

kelarutan modulator Kelarutan sistem menyediakan pengiriman berbagai obat pulsed. Sistem ini
terutama dikembangkan untuk pengiriman salbutamol sulfat yang mengandung natrium klorida sebagai agen
modulasi. Jumlah NaCl kurang dari jumlah yang dibutuhkan untuk mempertahankan saturasi dalam cairan
yang masuk ke perangkat osmotik. Persalinan berdenyut didasarkan pada kelarutan obat. Salbutamol memiliki
kelarutan 275mg / ml dalam air dan 16 mg / ml dalam larutan NaCl jenuh, sedangkan NaCl memiliki kelarutan
321 mg / ml dalam air, dan kelarutan saturasinya adalah 320 mg / ml. Nilai-nilai ini menunjukkan bahwa
kelarutan obat adalah fungsi dari konsentrasi modulator, sementara kelarutan modulator sebagian besar tidak
bergantung pada konsentrasi obat. Agen modulasi dapat berupa asam organik padat, garam anorganik, atau
garam organik. Rasio obat / modulator dapat divariasikan untuk mengontrol periode pelepasan urutan nol dan
memulai pelepasan pulsed. Setelah periode pelepasan nol-order, obat ini dikirimkan sebagai satu pulsa besar
(Magruder et al., 1988; Magruder et al., 1989).

(3) Sistemlapisan penghalang yang tererosi atau terlarut

pulsatile denganSebagian besar sistem pengiriman obat pulsatil adalah perangkat reservoir yang dilapisi
dengan lapisan penghalang. Penghalang ini mengikis atau larut setelah periode kelambatan tertentu, dan obat
ini kemudian dilepas dengan cepat dari inti waduk. Waktu jeda tergantung pada ketebalan lapisan pelapis.

(a) Sistem chronotropic Sistem

Chronotropic (gambar 5) terdiri dari inti yang mengandung obat yang dilapisi oleh hidrofobik HPMC
yang dapat membengkak yang menghasilkan fase lag (Gazzaniga et al., 1994).
 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176

Gambar. 5: Sistem chronotropic.

Variabilitas waktu pengosongan lambung dapat diatasi dengan aplikasi film enterik luar, dan pelepasan
spesifik usus besar dapat diperoleh, dengan asumsi bahwa waktu transit usus kecil tidak berubah (Poli et al.,
1993). Waktu jeda dikontrol oleh ketebalan dan tingkat viskositas HPMC. Baik in-vitro dan in-vivo
lagberkorelasi baik dengan jumlah yang diterapkan dari polimer perlambatan hidrofilik (Sangalli et al.,
2001).

(b) 'TIME CLOCK' Sistem Sistem

waktu jam adalah perangkat pengiriman berdasarkan bentuk sediaan padat yang dilapisi oleh dispersi
berair. Inti dilapisi pada 75 ° C dengan dispersi encer dari lapisan surfaktan hidrofobik (Beeswax,
carnubawax, poli {oxyethylene} - sorbiton monooleat) (Wilding et al., 1994). Lapisan yang larut dalam air
diterapkan untuk meningkatkan adhesi ke lapisan inti (gambar 6). Setelah kontak dengan cairan pembubaran,
dispersi rehidrasi dan redispers. Waktu jeda dapat dikontrol dengan memvariasikan ketebalan film. Setelah
jeda waktu, yaitu waktu yang diperlukan untuk rehidrasi, inti segera melepaskan obat. Sistem ini telah
menunjukkan hasil yang dapat direproduksi in vitro dan in vivo (Sandrine et al., 2005).

Gambar 6: Sistem 'JAM WAKTU'.

(c) Tablet
terkompresi Pelapisan kompresi melibatkan kompresi langsung dari inti dan mantel, mencegah
kebutuhan penggunaan solusi pelapisan. Tablet luar tablet yang dilapisi kompresi memberikan dosis awal,
cepat hancur di perut dan lapisan dalam diformulasikan dengan komponen yang tidak larut dalam media
lambung tetapi dilepaskan di lingkungan usus. Turunan selulosa dapat digunakan untuk tujuan ini. Kompresi
mudah dilakukan dalam skala laboratorium. Kelemahan utama dari teknik ini adalah bahwa jumlah bahan
pelapis yang relatif besar diperlukan dan sulit untuk memposisikan core dengan benar. Keuntungan dari
sistem pengantaran obat pulsatil yang berlapis-lapis dapat melindungi higroskopis, peka cahaya, obat labil
asam, mereka sederhana dan murah dalam pembuatan (Conte et al., 1993; Ozeki et al., 2003).
 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
(d) Tablet Multilayered 166-176

Dua pulsa dapat diperoleh dari tiga tablet berlapis yang mengandung dua obat yang mengandung lapisan
yang dipisahkan oleh lapisan penghalang polimerik yang bebas obat (gbr 7). Tablet tiga lapis ini dilapisi pada
tiga sisi dengan etil selulosa yang tidak bisa diurai, dan bagian atas tidak dilapisi. Setelah kontak dengan media
disolusi, dosis awal dimasukkan ke lapisan atas dilepaskan dengan cepat dari permukaan yang tidak dilapisi.
Pulsa kedua diperoleh dari lapisan bawah setelah lapisan HPMC tererosi dan dilarutkan. Laju pembengkakan
atau pembubaran lapisan penghalang mengontrol munculnya pulsa kedua. Polimer gelling yang dilaporkan
termasuk turunan selulosa seperti HPMC, metil selulosa, atau polivinil alkohol berbagai berat molekul dan
bahan pelapis termasuk etil selulosa, propionat selulosa-asetat, polimer metakrilat, ko-polimer akrilat dan
mehtakrilik, dan polialkohol (Abdul et al. , 2004).

Gambar 7: Tablet Multilayer.

(4) Sistem pulsatil dengan pelapisan ruptur

. Sistem ini bergantung pada disintegrasi lapisan untuk pelepasan obat. Tekanan yang diperlukan untuk
pecahnya lapisan dicapai oleh eksipien efervesen, agen pembengkakan, atau tekanan osmotik. Campuran
effervescent asam sitrat dan natrium bikarbonat yang dimasukkan dalam inti tablet dilapisi dengan etil selulosa
menghasilkan karbon dioksida setelah penetrasi air ke dalam inti yang menghasilkan pelepasan obat pulsatil
setelah pecahnya lapisan. Pelepasan mungkin tergantung pada sifat mekanik lapisan pelapis. Dilaporkan bahwa
film etil selulosa yang lemah dan tidak lentur dipecahkan secukupnya dibandingkan dengan film yang lebih
fleksibel. Waktu jeda meningkat dengan meningkatnya ketebalan lapisan dan meningkatkan kekerasan tablet
inti. Zat-zat yang sangat mudah mengembang, juga disebut superdisintegrants (cross carmellose, sodium
glycollate pati, dan substrat hidroksipropil tersubstitusi rendah) juga digunakan untuk mendesain sistem
berbasis kapsul yang terdiri dari obat, pembengkakan, dan lapisan polimer rupturable. Pembengkakan bahan-
bahan ini menghasilkan ruptur film lengkap diikuti oleh pelepasan obat yang cepat. Waktu jeda adalah fungsi
komposisi lapisan polimer luar. Kehadiran polimer hidrofilik seperti HPMC mengurangi jeda waktu. Sistem ini
dapat digunakan untuk pengiriman formulasi obat padat dan cair. Sistem reservoir dengan lapisan semi
permeabel dirancang untuk pengiriman obat-obatan yang menunjukkan metabolisme pertama-pass yang
ekstensif. Pola pelepasan mirip dengan yang diperoleh setelah pemberian beberapa dosis rilis langsung (Krogel
et al., 1999; Bussemer et al., 2003).

(B) Sistemunit Multipartikulat / Berganda Sistem

(1) pulsatic
dengan pelapisan rupturableTerkendali
Sistem LedakanWaktu (TCES)
Fig 8 Sistem multiparticulate di mana obat dilapisi pada biji gula non-pareil diikuti oleh lapisan yang
dapat mengembang dan lapisan lapisan atas yang tidak larut (Ueda et al., 1994) ). Bahan pembengkakan
yang digunakan meliputi Superdisintegrants seperti natrium karboksimetil selulosa, natrium pati glikolat, L-
Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
hidroksipropil selulosa dan Polimer seperti polivinil asetat, asam poliakrilat, polietilena glikol, dll. Alternatif
166-176

lain, sistem efervesen yang terdiri dari campuran asam tartarat, asam sitrat dan natrium bikarbonat dapat juga
digunakan. Setelah masuknya air, lapisan membengkak mengembang, mengakibatkan pecahnya film dengan
rilis obat cepat berikutnya. Rilis ini tidak bergantung pada faktor lingkungan seperti pH dan kelarutan obat.
Waktu jeda dapat bervariasi dengan berbagai ketebalan lapisan atau menambahkan plasticizer lipofilik dalam
jumlah tinggi di lapisan terluar. Rilis cepat setelah fase lag dapat dicapai dengan meningkatnya konsentrasi
agen osmotik. in-vivo Studisistem ledakan yang dikendalikan waktu (TCES) dengan in-vitro waktu lagtiga
jam menunjukkan penampilan obat dalam darah setelah 3 jam, dan kadar darah maksimum setelah 5 jam
(Hata et al., 1994).

Gambar 8: Sistem Ledakan Terkendali Waktu (TCES).

(2) Sistem pelapisan ruptur berbasis osmotik Sistem

ini didasarkan pada kombinasi efek osmotik dan bengkak. Inti mengandung obat, bahan padat
kepadatan dan / atau cairan lipid padat rendah (misalnya, minyak mineral) dan disintegran. Inti akhirnya
dilapisi dengan selulosa asetat. Setelah direndam dalam medium berair, air menembus inti yang
menggantikan bahan lipid. Setelah menipisnya bahan lipid, tekanan internal meningkat hingga tercapai
tekanan kritis, yang menyebabkan pecahnya lapisan (Amidon et al., 1993). Sistem lain didasarkan pada
kapsul atau tablet yang terdiri dari sejumlah besar pelet dengan pola pelepasan yang berbeda (Chen et al.,
1996). Setiap pelet memiliki inti yang mengandung obat terapeutik dan agen osmotik yang larut dalam air.
Film polimer yang larut dalam air dan tidak larut air membungkus setiap inti. Zat hidrofobik, yang tidak larut
dalam air yang mengubah permeabilitas (misalnya asam lemak, lilin, atau garam asam lemak)
 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
dimasukkan ke dalam film polimer.166-176
Tingkat masuknya air dan penghabisan obat menyebabkan lapisan film
setiap populasi berbeda dari pelet pelet lainnya dalam bentuk sediaan. Agen osmotik larut dalam air
menyebabkan pelet membengkak, sehingga mengatur laju difusi obat. Efek dari setiap populasi pelet yang
melepaskan kandungan obatnya secara berurutan menyediakan serangkaian pulsa obat dari satu bentuk dosis
tunggal. Ketebalan lapisan dapat bervariasi di antara pelet. Sistem ini digunakan untuk pengiriman obat
antihipertensi, Diltiazem.
Penggunaan agen aktif osmotik yang tidak mengalami pembengkakan juga dilaporkan. Inti pellet ini
mengandung obat dan natrium klorida dilapisi dengan polimer selulosa asetat semipermeabel. Mantel ini
selektif permeabel terhadap air dan kedap obat. Natrium klorida memfasilitasi pelepasan obat yang diinginkan
dengan cepat. Dalam ketiadaan natrium klorida, pelepasan obat berkelanjutan dicapai setelah waktu jeda
karena tingkat pembengkakan inti yang lebih rendah yang menghasilkan celah kecil (Schultz et al., 1997).

(3) Pengiriman Pulsatil oleh Perubahan Permeabilitas Membran Permeabilitas

dan penyerapan air dari polimer akrilik dengan gugus amonium kuaterner dapat dipengaruhi oleh
kehadiran berbagai kontra-ion dalam medium (Bodmeier et al., 1996). Beberapa sistem pengiriman
berdasarkan pertukaran ion ini telah dikembangkan. Eudragit adalah polimer pilihan untuk tujuan ini. Ini
biasanya mengandung kelompok amonium kuartener positif terpolarisasi dalam rantai samping polimer, yang
selalu disertai dengan kontra-ion hidroklorida negatif. Kelompok amonium yang hidrofilik memfasilitasi
interaksi polimer dengan air, sehingga mengubah permeabilitas dan memungkinkan air untuk menyerap inti
aktif dalam cara yang terkontrol. Properti ini sangat penting untuk mencapai waktu jeda yang ditentukan secara
tepat. Inti disiapkan menggunakan theophilin sebagai obat model dan natrium asetat. Pelet ini dilapisi
menggunakan Eudragit (10% hingga 40% berat badan) dalam empat ketebalan lapisan yang berbeda. Korelasi
antara ketebalan film dan waktu lag diamati. Ditemukan bahwa bahkan sejumlah kecil natrium asetat dalam
inti pelet memiliki efek dramatis pada permeabilitas obat dari film Eudragit. Setelah jeda waktu, interaksi
antara asetat dan polimer meningkatkan permeabilitas lapisan sehingga secara signifikan bahwa seluruh dosis
aktif dibebaskan dalam beberapa menit (Beckert et al., 1993). Waktu jeda meningkat dengan meningkatnya
ketebalan mantel, tetapi pelepasan obat itu ditemukan tidak bergantung pada ketebalan ini dan tergantung pada
jumlah garam yang ada dalam sistem.

Sistem Pelepasan Sigmoidal

Ini terdiri dari pellet yang mengandung obat dan asam suksinat yang dilapisi dengan kopolimer amonio-
metakrilat (Guo, 1996). Air dalam medium melarutkan asam suksinat. Obat di dalam dan larutan asam
meningkatkan permeabilitas film polimer. Alih-alih asam suksinat, asam asetat, asam glutarat, asam tartarat,
asam malat, atau asam sitrat juga digunakan. Sistem ini digunakan untuk mendesain asam yang mengandung
inti (Narisawa et al., 1994; Narisawa et al., 1996). Baik in vitro / in vivo korelasi waktu lag diamati (Narisawa
et al., 1995).
II. Stimuli yang diinduksi sistem pulsatilsistem
Dalamini ada pelepasan obat setelah
Journal of stimulasi oleh faktor
Applied Pharmaceutical biologis
Science 02 (03); 2012: seperti suhu, atau rangsangan kimia
166-176
lainnya. Sistem ini diklasifikasikan lebih lanjut ke dalam sistem induksi suhu dan sistem induksi rangsangan
kimia, atas dasar stimulus.

(1) Sistemyang diinduksi oleh suhu Sistem

hidrogel yang responsif-responsif telah dikembangkan untuk pelepasan pulsatil. Dalam sistem ini
polimer mengalami fase pembengkakan atau deswelling sebagai respons terhadap suhu yang memodulasi
pelepasan obat dalam keadaan bengkak (Survase et al., 2007).

(2) Rangsangan kimia yang diinduksi sistem pulsatil

(a) Perangkatpelepas insulin responsif-glukosa
Dalam kasus diabetes melitus ada peningkatan ritmik dalam kadar glukosa dalam tubuh yang
memerlukan injeksi insulin pada waktu yang tepat. Beberapa sistem telah dikembangkan yang mampu
merespon perubahan konsentrasi glukosa. Salah satu sistem tersebut termasuk hidrogel sensitif pH yang
mengandung glukosa oksidase yang diimobilisasikan dalam hidrogel. Ketika konsentrasi glukosa dalam
darah meningkatkan oksidase glukosa mengubah glukosa menjadi asam glukonat yang mengubah pH sistem.
Perubahan pH ini menginduksi pembengkakan polimer yang menghasilkan pelepasan insulin. Insulin
berdasarkan aksinya mengurangi kadar glukosa darah dan akibatnya kadar asam glukonat juga menurun dan
sistem berubah ke mode deswelling sehingga mengurangi pelepasan insulin. Contoh polimer peka pH
termasuk N, Ndimethylaminoethyl methacrylate, chitosan, polyol dll (Kikuchi et al., 2002).

(b) Peradangan yang diinduksi perangkat pelepasan pulsatil

Pada menerima setiap tekanan fisik atau kimia, seperti cedera, patah dll, peradangan terjadi di situs
yang terluka. Selama peradangan, radikal hidroksil dihasilkan dari sel-sel responsif inflamasi ini. Yui dan
rekan kerja berfokus pada radikal hidroksil yang diinduksi peradangan dan sistem pengiriman obat yang
dirancang, yang merespon radikal hidroksil dan terdegradasi secara terbatas. Mereka menggunakan asam
hyaluronic (HA) yang secara khusus terdegradasi oleh hyaluronidase atau radikal bebas. Degradasi HA
melalui hyaluronidase sangat rendah dalam keadaan normal kesehatan. Degradasi melalui radikal hidroksil
bagaimanapun, biasanya dominan dan cepat ketika HA disuntikkan di tempat peradangan. Dengan demikian,
adalah mungkin untuk mengobati pasien dengan penyakit radang seperti rheumatoid arthritis; menggunakan
obat anti-inflamasi yang dimasukkan HA gel sebagai sistem pengiriman obat implan baru (Kikuchi et al.,
2002).

Pelepasan obat dari gel cerdas yang merespon konsentrasi antibodi

(c)
Ada banyak jenis senyawa bioaktif yang ada di tubuh. Baru-baru ini, gel baru dikembangkan yang
merespon perubahan konsentrasi senyawa bioaktif untuk mengubah karakteristik pembengkakan / penjualan
kembali.
 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176
Perhatian khusus diberikan kepada pembentukan Kompleks antigen-antibodi sebagai unit pengikat
silang dalam gel, karena interaksi tersebut sangat spesifik. Memanfaatkan perbedaan dalam konstanta asosiasi
antara antibodi terpolimerisasi dan antibodi alami terhadap antigen spesifik, pembengkakan gel reversibel /
deswelling dan perubahan permeasi obat terjadi (Survase et al., 2007; Kikuchi et al., 2002).

(d) Sistem pemberian obat sensitif pH Sistem pengantaran obat

jenis pulsatil seperti ini mengandung dua komponen, salah satunya adalah tipe pelepasan segera dan
yang lainnya adalah pelepasan pulsed yang melepaskan obat sebagai respons terhadap perubahan pH. Dalam
kasus keuntungan sistem tergantung pH telah diambil dari fakta bahwa ada lingkungan pH yang berbeda pada
bagian yang berbeda dari saluran gastrointestinal. Dengan memilih pelepasan polimer tergantung pH obat di
lokasi tertentu dapat diperoleh. Contoh polimer yang bergantung pada pH meliputi selulosa asetat ftalat,
poliakrilat, dan natrium karboksi metil selulosa. Polimer ini digunakan sebagai bahan pelapis enterik sehingga
memberikan pelepasan obat di usus kecil (Survase et al., 2007).

III. Pengaturanobat pulsatile yang diregulasi secara eksternal

Untuk melepaskan obat secara pulsatil, cara lain adalah Sistem yang diatur secara eksternal di mana
pelepasan obat diprogram oleh rangsangan eksternal seperti magnet, ultrasound, efek listrik dan iradiasi.
Sistem yang diatur secara magnetis mengandung manik-manik magnetik di dalam implan. Pada penerapan
medan magnet, pelepasan obat terjadi karena manik-manik magnetik (Survase et al., 2007; Kikuchi et al.,
2002).

Kebutuhan untuk sistem pengantaran obat pulsatile

Semua proses dan fungsi biologis endogenus diprogram dalam waktu selama 24 jam untuk melakukan
aktivitas tertentu pada waktu tertentu. Sejumlah penyakit menunjukkan patognomonik mereka mengikuti ritme
biologis.

asma
Perubahan sirkadianterlihat pada fungsi paru-paru normal, yang menurun di pagi hari. Penurunan fungsi
paru-paru lebih jelas pada orang dengan asma (Janugade et al., 2009). Biasanya tertinggi jam 4 sore dan
terendah jam 4 pagi. Ini adalah 4 pagi ketika asma lebih umum (Qureshi et al., 2008).

Arthritis
Pasien dengan osteoarthritis cenderung memiliki lebih sedikit rasa sakit di pagi hari dan lebih pada
malam hari, sedangkan mereka dengan rheumatoid arthritis, memiliki rasa sakit yang biasanya memuncak di
pagi hari dan menurun sepanjang hari. Sitokin proinflamasi menunjukkan rhthmicity yang khas, khususnya
TNF serum dan serum IL-6, dan bersama dengan parameter imunologi relevan lainnya menunjukkan
peningkatan pada jam pagi pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Oleh karena itu pasien tersebut mengalami
nyeri sendi, kekakuan pagi dan cacat fungsional pada jam pagi. Chronotherapy untuk semua bentuk artritis
menggunakan NSAIDS harus disesuaikan untuk memastikan bahwa
tingkat tertinggi obat darah bertepatan dengan nyeri puncak (Cutolo et al., 2008).
Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176
Ulkus Duodenum
Sekresi asam lambung tertinggi di malam hari. Penekanan asam nokturnal merupakan faktor penting
dalam penyembuhan ulkus duodenum, sekali waktu tidur sehari regimen dosis yang dianjurkan untuk H2
antagonis (Roy et al., 2009)

Kanker
Kemoterapi mungkin lebih efektif dan kurang toksik jika agen antikanker diberikan dengan mengingat
siklus sel tumor. Cara ini akan kurang beracun bagi jaringan normal. Aliran darah ke tumor dan tingkat
pertumbuhan tumor masing-masing hingga tiga kali lipat lebih besar selama setiap fase aktivitas harian siklus
sirkadian daripada selama fase istirahat harian. Konsep Chronotherapy menawarkan janji untuk
meningkatkan pilihan pengobatan kanker saat ini. Namun chronotherapy masih jarang, terbatas hanya 50
pusat kanker di seluruh dunia. Untuk kronoterapi yang akan diterima secara luas, uji klinis acak tambahan
perlu dilakukan (Ross et al., 2006; Levi et al., 2007; Ishida, 2007; Atilla et al., 2009).

Diabetes
PerilakuCircadian dalam glukosa dan sekresi insulin pada diabetes diturunkan dan dipelajari.
Peningkatan kadar gula darah ditemukan setelah makan (Zvonic et al., 2006; Aaron et al., 2008; Haus,
2007).

Hiperkolesterolemia
Sintesis kolesterol hati juga ditemukan mengikuti ritme sirkadian. Tetapi ritmeitas bervariasi menurut
individu. Ada perbedaan besar dalam konsentrasi mevalonat plasma antara individu. Namun sintesis
kolesterol umumnya lebih tinggi pada malam hari daripada siang hari. Sintesis diurnal hanya 30-40% dari
sintesis kolesterol harian. Produksi maksimum terjadi pada awal pagi yaitu 12 jam setelah makan terakhir.
Dosis malam HMG CoA reduktase inhibitor lebih efektif daripada dosis pagi (Ishida, 2007).

Gangguan Neurologis
Investigasi epilepsi dan kejang menunjukkan irama kronologis. Disebutkan bahwa area otak dengan
konsentrasi tertinggi di terminal saraf noradrenergik dan noradrenalin memiliki ritme sirkadian dalam
kandungan noradrenalin mereka (Hofstra et al., 2008; Fred et al., 2001).

Penyakit Kardiovaskular
Angina pektoris, aritmia ventrikel, infark miokard akut, kematian jantung mendadak, stroke, emboli
paru yang fatal, dan krisis hipertensi semuanya paling sering terjadi di pagi hari seperti kondisi
kardiovaskular lainnya. Peristiwa kardiovaskular pada orang yang aktif secara dioral mencapai puncaknya
antara jam 6 pagi hingga siang (Francesco dkk., 2007; Izzedine dkk., 2006; Lemmer, 2006; Smolensky, 1996;
Piccione dkk., 2005; Pasic dkk., 1998).
 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176
Puncak waktu berbagai proses biologis
Gambar di bawah ini menunjukkan waktu puncak proses biologis yang mengikuti perilaku sirkadian
pada orang-orang yang mengikuti aktivitas rutin harian hari yaitu jam 6 pagi hingga jam 10 malam. Intensitas
gejala dari banyak kondisi medis mengikuti waktu selama 24 jam jadwal dan keparahan penyakit menunjukkan
waktu pasti terjadinya dalam 24 jam (Smolensky et al., 2007). Puncak waktu penyakit manusia menunjukkan
ritme sirkadian, ini dijelaskan dengan bantuan diagram yang diberikan dalam gambar 9.

Gambar 9: Siklus ritme sirkadian.

Teknologi yang digunakan dalam chronopharmaceutics

Tujuan utama dari chronopharmaceutics adalah untuk memberikan obat dalam konsentrasi yang lebih
tinggi selama waktu yang paling membutuhkan dan dalam konsentrasi yang lebih rendah ketika kebutuhan
kurang untuk meminimalkan efek samping yang tidak perlu. Berbagai teknologi yang digunakan dalam
pengembangan sistem pengiriman obat chronopharmaceutical dibahas di bawah ini.

Teknologi CONTIN
Dalam teknologi ini polimer selulosa dilarutkan dengan pelarut polar yang mudah menguap. Polimer
selulosa terlarut yang dihasilkan direaksikan dengan alkohol alifatik untuk membentuk kompleks koordinasi
molekuler. Kompleks ini digunakan sebagai matriks dalam formulasi pelepasan terkontrol karena memiliki
porositas seragam yang dapat bervariasi
. Teknik ini telah digunakan dalam pengembangan tablet pelepasan berkelanjutan aminofilin, teofilin, morfin,
dan obat lain.

Modifikasi fisiko-kimia dari API

Dalam hal ini, metode kepemilikan digunakan untuk memodifikasi sifat fisikokimia seperti kelarutan,
permeabilitas, koefisien partisi obat. Metode ini berguna ketika disetujui bahwa bioavailabilitas obat
dipengaruhi oleh kelarutan dan permeabilitas. Sifat fisikokimia dapat diubah dengan mengubah struktur kimia,
titik leleh, berat molekul. Sistem Chronotherapeutic dengan teknik ini telah diformulasikan untuk statin
antihyperididemic dan agen ulseratif semut.

Teknologi OROS Teknologi

ini menggunakan agen osmotik untuk menyediakan pengiriman obat yang diprogram dan dikendalikan
ke saluran pencernaan.
Teknologi ini, terutama sistem pull pull ™ OROS® yang tertunda, juga dikenal sebagai controlled extended
release (COER) yang dikendalikan yangJournal ofdigunakan untukScience
Applied Pharmaceutical merancang
02 (03); 2012:covera- HS®, produk antihipertensi
166-176
baru. Ini memungkinkan penundaan, pelepasan verapamil dalam semalam untuk mencegah lonjakan tekanan
darah di pagi hari.

Teknologi
CODAS Sistem penyerapan obat oral Chronotherapeutic (CODAS®) adalah sistem multipartikular,
dosis pada waktu tidur yang menunda pelepasan obat selama 4-5 jam. Penundaan ini disediakan oleh lapisan
non enterik dari manik-manik yang dimuat obat. Teknik ini telah digunakan dalam formulasi kapsul rilis
diperpanjang Verapamil Verelan® PM.

Teknologi CEFORM® Teknik

ini membantu dalam pengembangan mikrosfer ukuran dan bentuk seragam. Hal ini didasarkan pada
"meleleh berputar" di mana polimer biodegradable atau kombinasi agen bioaktif dikenakan kombinasi suhu,
gradien termal, kekuatan mekanik, aliran, dan laju aliran selama pemrosesan. Mikrosfer dapat digunakan
dalam kapsul tablet, suspensi, bentuk sachet. Itu juga bisa dilapisi untuk pelepasan terkontrol. Teknik ini
telah benar-benar digunakan untuk mengembangkan cardiazem®LA, 1 hari diltiazem sistem pengiriman obat
chronotherapeutic.

Teknologi DIFFUCAPS®
Dengan teknik ini, bentuk sediaan unit seperti kapsul disiapkan. Ini terdiri dari satu atau lebih
populasi obat yang mengandung partikel (butiran pelet, butiran dll.). Inti obat dapat terdiri dari partikel inert
atau kristal buffer alkali (misalnya eter selulosa) yang dilapisi dengan agen pembentukan film yang
mengandung API hidrofilik seperti HPMC, PVP, dll. Inti obat juga dapat dibuat dengan granulasi dan
penggilingan atau dengan ekstrusi dan spheronisasi komposisi polimer yang mengandung API. Sistem
pengiriman obat chronomodulated semacam itu ditemukan untuk menyediakan profil konsentrasi-waktu
plasma, yang meniru ritme sirkadian dan keparahan penyakit kardiovaskular. Teknik ini telah digunakan
dalam merumuskan Innopran® XL yang mengandung Propranol untuk hipertensi.

Pompa infus Chronomodulated Pompa

infus yang tersedia di pasar untuk aplikasi obat chronomodulated adalah Melodie®, Programmable
synchromed®, Panomat®, V5 infusion dan pompa Rhythmic®. Pompa portabel biasanya ringan (300-500 g)
untuk portabilitas mudah dan presisi dalam pengiriman obat. Dalam kasus terapi Insulin, pompa infus
Implantable mengandung reservoir insulin ditempatkan pembedahan di jaringan subkutan perut di kuadran
kiri atas atau bawah. Kateter mengarah dari pompa melalui lapisan otot ke dalam rongga peritoneum, di
mana ia mengapung bebas, dan pengiriman insulin adalah dengan rute intraperitoneal. Waduk yang
mengandung insulin ini diisi ulang sebulan sekali atau setiap 3 bulan di kantor dokter dengan memasukkan
jarum melalui kulit ke dalam pompa.
Penyesuaian dosis dibuat oleh pasien dalam kisaran yang ditetapkan oleh Dokter menggunakan
radiotelemetri dan perangkat elektronik yang diadakan di atas pompa. Keuntungannya adalah bahwa
penyerapan lebih cepat melalui rute peritoneum karena luas permukaan yang besar adalahbaik
 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176
vascularizeddaripada injeksi subkutan. Kontrol glikemik ditingkatkan. Kerugiannya adalah blokade kateter
yang dapat mengurangi pengiriman insulin. Pompa digunakan dalam penyakit seperti kanker dan diabetes.

Teknologi TIMERx® Teknologi

ini menggunakan kombinasi getah xanthan dan gum kacang belalang dicampur dengan dekstrosa.
Interaksi fisik antara komponen ini bekerja untuk membentuk gel mengikat yang kuat di hadapan air.
Pelepasan obat dikontrol oleh laju penetrasi air dari GIT ke matriks gum yang disebutkan di atas, yang
mengembang untuk membentuk gel dan melepaskan zat obat aktif. Rilis obat dari tablet dapat dikontrol dengan
memvariasikan proporsi gusi, bersama dengan komponen ketiga, pelapisan tablet dan proses pembuatan tablet.
Aplikasi potensial dari teknologi ini adalah pengembangan oral, CR opioid analgesic oxymorphone.

TIGA PENCETAKAN DIMENSI

® Dengan teknik ini adalah mungkin untuk merekayasa perangkat dengan geometri internal yang rumit,
berbagai kepadatan, difusivitas dan bahan kimia. Jenis yang berbeda dari perangkat pengiriman obat oral
kompleks yang telah dibuat menggunakan teknik ini adalah: tablet rilis diperpanjang segera, pelepasan pulsa,
tablet breakaway, dan tablet pulsasi ganda. Teknik yang sama adalah dasar dari Teknologi Theriform®. Dalam
produk ini dapat dirancang pada layar komputer sebagai model tiga dimensi sebelum pelaksanaan proses
persiapannya. Teknik serba guna ini dapat menemukan aplikasi chronotherapeutic di masa depan.
Polimer tererosi CR lainnya
Polimer yang dapat dimakan secara luas digunakan dalam sistem pengiriman obat chonomodulated.
Obat disegel di dalam tubuh kapsul yang tidak larut oleh tablet yang bisa diurai yang terbuat dari kalsium
fosfat dibasik yang tidak larut dan gel membentuk eksipien HPMC. Singkatnya, dengan seleksi yang cermat
dan kombinasi pembawa obat polimerik dari kinetik erosi / degradasi yang berbeda, atau dengan memanipulasi
energi interaksi antara obat dan polimer, adalah mungkin untuk mengontrol pelepasan obat sesuai dengan
persyaratan irama biologis dari keadaan penyakit tertentu ( Youan, 2004).

Controlled-release microchip
Teknologi microfabrication ini memiliki potensi untuk digunakan dalam desain sistem pengiriman obat
chronomodulated. Dengan kontrol yang lebih baik atas pelepasan obat kinetik untuk mencocokkan kebutuhan
biologis.

PULSYS ™
Teknologi ini digunakan untuk mengembangkan sistem chronotherepeutic untuk amoxicillin. Dasar
pemikiran untuk merancang sistem ini adalah bahwa antibiotik lebih efektif melawan bakteri yang tumbuh
cepat. Pada administrasi sistem pelepasan segera, bakteri meresponnya dengan masuk ke tahap dorman,
sementara sistem pulsatil lebih efektif karena pulsa pelepasan obat setelah interval waktu reguler tidak
.
biarkan bakteri masuk ke tahap dorman. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa pendekatan menggunakan
sistem pulsatil lebih efektif (Parmar etJournal
al.,of2009).
Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176

Sistem Penyerapan Narkoba Oral Spheroidal (SODAS)

Teknologi ini didasarkan pada produksi manik-manik pelepasan terkontrol dan ditandai oleh
fleksibilitas yang melekat, memungkinkan produksi bentuk sediaan khusus yang merespon langsung ke
kebutuhan calon obat individu. SODAS dapat memberikan sejumlah profil pelepasan obat yang disesuaikan,
termasuk pelepasan segera obat diikuti dengan pelepasan berkelanjutan untuk menimbulkan onset yang
cepat, yang dipertahankan selama 24 jam. Namun, skenario sebaliknya dapat dicapai ketika pelepasan obat
tertunda selama beberapa jam. Pilihan tambahan adalah pelepasan pulsatil, di mana bentuk sediaan sekali
sehari dapat menyerupai dosis harian ganda dengan melepaskan obat dalam semburan terpisah sepanjang
hari (Dvane et al., 2009).

Sistem Penyerapan Obat Pelindung Usus (IPDAS)

Teknologi ini adalah teknologi tablet multipartikulat berkepadatan tinggi, yang ditujukan untuk
senyawa iritasi gastrointestinal. Teknologi IPDAS® terdiri dari banyak manik-manik pelepasan terkontrol
kepadatan tinggi, yang dikompres menjadi bentuk tablet. Setelah tablet IPDAS® dicerna, tablet ini dengan
cepat membasmi dan menyebarkan manik-manik yang mengandung obat di lambung, yang kemudian masuk
ke duodenum dan sepanjang saluran pencernaan secara terkontrol dan bertahap, terlepas dari kondisi makan.
Pelepasan bahan aktif dari multipartikulat terjadi melalui proses difusi baik melalui membran polimerik dan
atau matriks mikro polimer / bahan aktif yang terbentuk dalam multipartikulat diekstrusi atau diferherisasi.
Perlindungan usus teknologi IPDAS® berdasarkan sifat multipartikulat dari formulasi, yang memastikan
dispersi luas obat iritasi di seluruh saluran gastrointestinal. Naprelan®, yang dipasarkan di Amerika Serikat
dan Kanada, menggunakan teknologi IPDAS®. Formulasi inovatif naproxen sodium ini adalah formulasi
pelepasan terkontrol yang baru yang diindikasikan untuk pengobatan nyeri akut dan kronis (White et al.,
1997).

GEOCLOCK® Technology
Geoclock® tablets memiliki obat aktif di dalam lapisan tablet luar yang terdiri dari campuran lilin
hidrofobik dan material rapuh untuk mendapatkan jeda waktu pH-independen sebelum pengiriman obat inti
pada tingkat pelepasan yang telah ditentukan. Pendekatan pelapisan kering ini dirancang untuk
memungkinkan pelepasan bertahap dari pelepasan lambat dan inti aktif pelepasan cepat dengan melepaskan
tablet bagian dalam terlebih dahulu setelah kulit luar sekitarnya berangsur-angsur terpecah. SkyePharma
telah menggunakan teknologi baru ini untuk mengembangkan Lodotra ™, obat rheumatoid arthritis, yang
memberikan bahan aktif farmasi pada waktu yang paling tepat hari untuk mengobati kondisi penyakit
(Venketesh, 2005).
 Meja. 1: Produk yang dipasarkan dari sistem
Journal pengiriman
of Applied Pharmaceuticalobat
Sciencepulsatil.
02 (03); 2012:
166-176
Proprietary Indikasi
chronopharmaceutical
Teknologi proprietary nama API Mekanismedan bentuk sediaan

CODAS® Verelan® PM Verapamil HCl Diperpanjang rilis kapsul Hipertensi

(Youan, Mandal 2004;.et al, 2010)

CONTIN® Uniphyl® Theophylline diperpanjang rilis tablet Asma (Youan,

2004; Mandal et al., 2010)

OROS® Covera- HS® Verapamil HCl Diperpanjang tablet rilis Hipertensi (Youan,
2004; Mandal et al.,
2010)
DIFFUCAPS® Innopran®XL Propranolol HCl,
Verapamil HCl Diperpanjang rilis kapsul Hipertensi
(Youan, 2004; Mandal et al., 2010)

OROS® Invega ™ Paliperidone Tablet Skizofrenia (Mandal et

al., 2010)

PULSYS ™ Pulsincap ™ Dofetilide Sistem yang dapat dipreparasi Antiaritmia

(Shidhaye dkk., 2010)

OROS® Concerta® Methylphenidate HCl Tablet Anti-psikotik

(Mandal et al ., 2010)

PULSYS ™ Moxatag ™
Tablet Amoxicillin Multiparticulate system Infection (Shidhaye et
al., 2010)

TIMERx® OPANA® Oxymorphone Erodiblepelarut / larut pelapis ER Tablet

Penanganan nyeri (Shidhaye et al., 2010)

CE FORM® Cardiazem® LA Diltiazem HCl

Verapamil HCl
Diperpanjang tablet tablet
Hypertension (Youan, 2004; Mandal et al., 2010)

Modifikasi fisiko-kimia modifikasi API

Physico-kimia dari API Pepcid®, Famotidin tablet Ulkus(Youan, 2004; Mandal et al., 2010)

Zocor® Simvastatin Tablet Hiperkolesterolemia (Youan, 2004; Mandal

et al.) ., 2010

PROCARDIA XL® Procardia XL Nifedipine Sustained release Hypertension (Youan, 2004)

 Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012:
166-176 Sistem
EURANDs Sistem rilis pulsatil dan chrono
ini mampu menyediakan satu atau lebih pulsa rilis cepat pada jeda waktu yang telah ditentukan.Mereka
dapat membantu mengoptimalkan efikasi atau meminimalkan efek samping. efek dari zat obat.Sebagai contoh,
Eurand telah menciptakan bentuk sediaan ritme sirkadian (CRR) untuk obat kardiovaskular, Propranolol
hidroklorida, dengan penundaan empat jam dalam rilis setelah pemberian oral.Ketika diberikan pada waktu
tidur, Propranolol dilepaskan setelah penundaan awal sehingga tingkat plasma maksimum terjadi pada pagi
hari, ketika pasien sebagian besar berisiko (Parcel et al., 2003).

Sejarah dan awal penerapan chronotherapeutics

The chronotherapy pertama diterapkan secara klinis diperkenalkan pada tahun 1960 yang terdiri dari
jadwal pagi hari alternatif obat kortikosteroid tablet konvensional. Sejak dari chronotherapies lainnya telah
digunakan dalam kedokteran klinis di AS, Eropa dan Asia ini termasuk sistem teofilin malam untuk penyakit
paru obstruktif kronik.Hmalam konvensional2 Antagonis reseptoruntuk ulkus peptikum dan obat kolesterol
malam konvensional untuk hiperlipidemia. Dalam 10-15 tahun terakhir, tablet tidur dan kapsul untuk
menurunkan tekanan darah diperkenalkan yang dirilis obat dalam sinkron dengan perilaku sirkadian SBP dan
DBP pada hipertensi primer (Smolensky et al., 2007). Sistem chronomodulated berbeda dipasarkan untuk
pengobatan Hipertensi (Tabel 1).

KESIMPULAN
Meskipun sistem pengantaran obat berkelanjutan dan terkontrol telah mendapatkan banyak
keberhasilan dan aplikasi di bidang pengobatan, sistem ini gagal memberikan obat sesuai dengan perilaku
sirkadian penyakit yang sistem pulsatilnya bermanfaat. Untuk keberhasilan pengembangan bentuk sediaan
chronotherapeutic, pengetahuan tentang struktur waktu sirkadian, ritme dalam patofisiologi penyakit atau pola
24 jam dalam intensitas gejala kondisi medis kronis dan chronopharmacology obat diperlukan. Kemajuan yang
signifikan telah dibuat untuk mencapai sistem pengantaran obat pulsatile yang dapat secara efektif mengobati
penyakit dengan terapi dosis tidak konstan.