TUGAS FARMASEUTIKA

Design and Evaluation of an Extended-Release Matrix Tablet Formulation; The

Combination of Hypromellose Acetate Succinate and Hydroxypropylcellulose

Disusun Oleh :
Dara Sukma Ratmelya 197014024
Annisa Ghassani Amalyuri 197014025
Ida Mukhlisa 207014012
Sofia Eliasari Br Bangun 207014022
Yoan Dasawanti 207014026

Dosen: Dr. Sumaiyah, M.Si., Apt.

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2020

0
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Peran penting dari sistem penghantaran obat baru untuk meningkatkan efektivitas terapeutik

obat yang digabungkan dengan menyediakan pengiriman yang berkelanjutan, terkontrol, dan atau

menargetkan obat ke tempat yang diinginkan. Tujuan dari setiap sistem penghantaran obat adalah

untuk menyediakan jumlah obat yang terapeutik ke tempat tertentu di dalam tubuh untuk dicapai

dengan segera dan kemudian mempertahankan konsentrasi obat yang diinginkan.

Rancangan sistem penghantaran pelepasan berkelanjutan dengan menggunakan beberapa

variabel saling terkait, yang sangat penting seperti jenis sistem pengiriman, penyakit yang akan

diobati, pasien, lamanya terapi dan sifat obat. Sistem pelepasan berkelanjutan mencakup semua

sistem pengiriman obat yang mencapai pelepasan obat secara lambat dalam jangka waktu yang

lama.

Tablet matriks dianggap sebagai bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan yang layak secara

komersial karena melibatkan variabel pemrosesan paling sedikit, memanfaatkan fasilitas

konvensional dan mengakomodasi obat dalam dosis besar. Teknologi pelepasan berkelanjutan

juga diterapkan pada produk hewan juga.

1
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Sediaan Pelepasan Terkontrol (Sustained Release)

Tablet sustained release merupakan salah satu bentuk pengobatan yang efektif, dimana efek

terapeutik yang diberikan oleh obat tersebut memiliki waktu kerja yang lebih lama dibanding tablet

biasa. Waktu pelepasan obat dapat disesuaikan dengan tujuan maupun efek terapinya. Kelebihan

dari tablet sustained release adalah karena pelepasan obatnya terkendali maka kadar obat dalam

plasma lebih stabil dan dapat meningkatkan kepatuhan pasien dimana pemberian obat sekali

sehari, sehingga menghasilkan terapi yang optimum. Terkendalinya waktu pelepasan obat dapat

dilakukan dengan menggunakan sistem matriks. Matriks yang biasa digunakan adalah polimer

hidrofilik dan polimer hidrofobik. Penggunaan jenis matriks yang berbeda menghasilkan waktu

pelepasan obat yang berbeda pula.

2.2 Keuntungan Sediaan Sustained Release

• Kepatuhan pasien

Kurangnya kepatuhan terutama diamati pada penyakit kronis yang memerlukan pengobatan

jangka panjang, karena keberhasilan terapi obat tergantung pada kemampuan pasien untuk

mematuhi pengobatan tersebut. Kepatuhan pasien dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti

pengetahuan tentang proses penyakit, kepercayaan pasien terhadap pengobatan, dan pemahaman

pasien terkait dengan jadwal perawatan yang ketat. Juga komplikasi rejimen terapeutik, biaya

terapi dan efek samping lokal atau sistemik dari bentuk sediaan. Masalah ini dapat diatasi sampai

batas tertentu dengan pemberian sistem pengiriman obat lepas lambat.

2
 • Mengurangi naik turunnya fluktuasi

Konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemik dan kompartemen jaringan menunjukkan pola 'see

saw' yang sering muncul ketika pemberian obat dalam bentuk sediaan konvensional. Besarnya

fluktuasi ini terutama bergantung pada kinetika obat seperti laju absorpsi, distribusi, eliminasi dan

interval dosis. Pola 'jungkat-jungkit' lebih menonjol hanya jika obat dengan waktu paruh biologis

kurang dari empat jam, karena interval dosis yang direkomendasikan adalah kurang dari empat

jam. Sistem penghantaran obat dengan pelepasan berkelanjutan yang dirancang dengan baik dapat

secara luas mengurangi frekuensi pemberian dosis obat dan juga mempertahankan konsentrasi obat

yang stabil dalam sirkulasi darah dan sel jaringan target.

• Total pengurangan dosis

Untuk mengobati kondisi yang sakit, lebih sedikit jumlah obat yang digunakan dalam sistem

pengiriman obat pelepasan berkelanjutan. Dengan mengurangi jumlah total obat, penurunan efek

samping sistemik atau lokal diamati. Ini juga akan mengarah pada ekonomi yang lebih besar.

• Perbaikan defisiensi dalam pengobatan

Terapi penyakit yang optimal membutuhkan transfer obat aktif yang efektif ke jaringan,

organ yang membutuhkan pengobatan. Sangat sering dosis yang jauh melebihi dari yang

dibutuhkan dalam sel harus diberikan untuk mencapai konsentrasi yang efektif secara terapeutik

yang diperlukan. Sayangnya hal ini dapat menyebabkan efek toksikologi dan imunologi yang tidak

diinginkan pada jaringan non-target. Bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan mengarah pada

pengelolaan yang lebih baik dari kondisi penyakit akut ataupun kronis.

3
 • Ekonomi

Biaya satuan awal produk pelepasan berkelanjutan biasanya lebih besar daripada bentuk

sediaan konvensional karena sifat khusus dari senyawa ini tetapi yang terpenting biaya pengobatan

rata-rata selama periode waktu yang lama mungkin lebih kecil.

2.3 Kerugian dari dosis berkelanjutan:

▪ Dose dumping: Dose dumping dapat terjadi karena formulasi yang salah.

▪ Mengurangi potensi penyesuaian dosis, biaya lebih dari bentuk sediaan konvensional.

▪ Meningkatkan potensi metabolisme lintasan pertama.

▪ Untuk pengobatan yang tepat, memerlukan edukasi yang tepat kepada pasien.

▪ Kemungkinan penurunan ketersediaan sistemik.

▪ Korelasi in vivo dan in vitro yang buruk.

2.4 Sustained Release Matrix System

Formulasi sediaan pelepasan berkelanjutan adalah metode paling rumit melibatkan

kompresi langsung campuran obat, bahan penghambat dan aditif untuk merumuskan tablet di

mana obat tersebut tertanam dalam inti matriks retardan. Secara alternatif, obat dan retardant

bercampur yang dapat digranulasi sebelum kompresi. Bahan meliputi polimer hidrofilik dan

hidrofobik.

Sustained release matrix system dalam proses difusi dan disolusi.

a. Diffusion Sustained Release Matrix System

Sistem pelepasan terkontrol difusi adalah pergerakan molekul obat dari daerah dengan

konsentrasi lebih tinggi ke konsentrasi lebih rendah. Sistem matriks obat ini terdispersi dalam

4
matriks yang tidak larut dari bahan hidrofobik atau zat hidrofilik yang dapat mengembang.

Sediaan padat didistribusikan ke dalam matriks yang tidak larut dan kecepatan pelepasan

obat umumnya tergantung pada kecepatan difusi obat dan kecepatan disolusi padat. Higuchi telah

menurunkan persamaan yang tepat untuk pelepasan obat untuk sistem ini.

Q = D / T [2A – Cs] Cst ½

Keterangan :

Q = berat dalam gram obat yang dilepaskan per satuan luas permukaan pada waktu t.
D = Koefisien difusi obat dalam medium pelepasan.
ε = porositasmatriks.
Cs = kelarutan obat dalam media pelepasan. T = Tortuosity dari matriks.
A = konsentrasi obat dalam tablet, gm / ml.

Tingkat pelepasan dapat diberikan dengan persamaan berikut: -

Tingkat rilis = AD / L = [C1-C2]

Keterangan : A = Luas
D = Koefisien difusi
C1 = Konsentrasi obat di inti
C2 = Konsentrasi obat di sekitar media
L = Panjang jalur difusi

Gambar 1. Representasi diagram dari difusi pelepasan obat berkelanjutan: sistem matriks.

5
 b. Dissolution Sustained Release Matrix System

Sistem pelepasan terkontrol terlarut paling sering digunakan dalam produksi bentuk sediaan

enterik. Obat yang ada dalam sistem ini adalah yang memiliki tingkat kelarutan dan disolusi dalam

air yang tinggi. Sistem matriks juga disebut sebagai monolit karena obat tersebut tersebar secara

homogen di seluruh media pengontrol laju. Proses ini digambarkan dengan bola yang diresapi obat

atau tablet yang diresapi obat, yang akan mengalami erosi lambat.

Gambar 2. Representasi diagram dari sistem matriks terlarut

2.5 Faktor biologi yang mempengaruhi rilis dari tablet :

1) Waktu paruh biologis

Teori sederhana dari formulasi Sustained Release oral adalah untuk mempertahankan tingkat

terapeutik dalam darah selama periode waktu yang lama. Untuk mencapai hal ini, obat harus masuk

ke dalam sirkulasi darah dengan kecepatan yang hampir sama dengan kecepatan pengeluarannya.

Setiap obat memiliki karakteristiknya masing-masing terkait dengan laju eliminasi, yaitu

penjumlahan dari semua proses eliminasi, umumnya meliputi metabolisme, ekskresi urin dan

semua proses yang secara permanen mengeluarkan obat dari aliran darah. Obat dengan waktu

paruh pendek adalah kandidat terbaik untuk formulasi pelepasan berkelanjutan. Obat-obatan

dengan waktu paruh kurang dari 2 jam seperti levodopa merupakan kandidat yang buruk untuk

formulasi Sustained Release. Obat-obatan dengan waktu paruh lebih dari 8 jam juga termasuk

6
kandidat yang buruk dalam formulasi Sustained Release, karena efeknya sudah bertahan. Contoh:

Digoxin, Phenytoin.

2) Absorpsi

Tujuan dari pembentukan produk SR adalah untuk mengontrol laju pelepasan obat yang jauh

lebih lambat dari pada laju absorpsi. Jika kita mengasumsikan bahwa waktu transit sebagian besar

obat di daerah absorpsi saluran GI adalah sekitar 8-12 jam, waktu paruh yang ekstrim untuk

penyerapan harus sekitar 3-4 jam; jika tidak, bentuk sediaan kemungkinan akan keluar dari daerah

absorpsi sebelum pelepasan obat selesai. Jadi sesuai dengan konstanta laju absorpsi semu

minimum 0,17-0,23/ jam untuk menghasilkan 80-95% selama periode waktu ini. Jadi, penyerapan

obat harus terjadi dengan kecepatan yang relatif seragam di sepanjang usus halus. Jika obat diserap

oleh transpor aktif atau transpor dibatasi ke wilayah usus tertentu, preparasi Sustained Release

mungkin merugikan untuk absorpsi.

3) Metabolisme

Penurunan ketersediaan hayati dari bentuk sediaan lepas lambat ditunjukkan oleh obat yang

dimetabolisme secara signifikan sebelum absorpsi, baik di dalam lumen atau jaringan usus, yang

dapat menunjukkan penurunan ketersediaan hayati dari bentuk sediaan lepas lambat. Obat yang

memiliki kelarutan air yang buruk dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan pelepasan

berkelanjutan. Untuk itu, berbagai teknik yang tersedia untuk meningkatkan kelarutan obat setelah

meningkatkan formulasi pelepasan keberlanjutan dapat dilakukan. Tetapi selama ini kristalisasi

obat dimungkinkan ketika obat memasuki sirkulasi sistemik, maka dari itu harus dicegah dan

seseorang harus berhati-hati untuk pencegahan yang sama.

7
 4) Distribusi

Laju eliminasi obat terutama tergantung pada volume distribusi yang tampak. Jadi obat

dengan volume distribusi tinggi, mempengaruhi laju eliminasi obat, obat ini dianggap sebagai

kandidat yang buruk untuk sistem pemberian obat SR oral. Misalnya Chloroquine.

5) Pengikatan Protein

Untuk mencapai respon farmakologis, konsentrasi obat yang tidak terikat lebih penting

daripada konsentrasi obat yang terikat dan semua obat terikat sampai batas tertentu pada plasma

dan atau protein jaringan. Pengikatan protein obat yang menunjukkan peran utama dalam efek

terapeutiknya terlepas dari jenis bentuk sediaan karena pengikatan ekstensif pada plasma

meningkatkan waktu paruh biologis dan oleh karena itu terkadang sistem penghantaran obat SR

tidak diperlukan untuk jenis obat ini.

6) Ukuran molekul dan difusivitas

Dalam beberapa sistem pelepasan berkelanjutan, obat harus berdifusi melalui membran atau

matriks pengontrol laju. Kemampuan obat untuk berdifusi melalui membran, yang disebut

difusivitas (koefisien difusi), yang membutuhkan peran dari ukuran molekulnya. Pengaruh penting

pada nilai difusivitas tersebut 'D' dalam polimer adalah ukuran molekul untuk berat molekul dari

spesies yang menyebar.

7) Margin keamanan :

Keamanan obat pada umumnya tergantung pada indeks terapeutik, nilai indeks terapeutik

yang lebih besar dari obat yang lebih aman adalah obat tersebut. Obat yang memiliki indeks

terapeutik yang lebih rendah umumnya merupakan kandidat yang buruk untuk sistem pengiriman

obat SR oral.

8
2.6 Faktor fisikokimia yang mempengaruhi pelepasan tablet matriks

a. Ukuran dosis

Secara umum, dosis tunggal yang mengandung obat sekitar 500 mg - 1 g dianggap maksimal

untuk bentuk sediaan konvensional. Kriteria yang sama juga berlaku untuk bentuk sediaan lepas

lambat. Senyawa yang memiliki takaran besar yang terkadang dapat diberikan dalam jumlah yang

banyak atau diformulasikan ke dalam sistem cairan.

b. Ionisasi, pka, dan kelarutan dalam air

Kebanyakan obat adalah asam atau basa lemah. Sementara obat dalam bentuk tidak berubah

meresap ke seluruh membran lipid, oleh karena itu hubungan senyawa pka dan lingkungan

absorpsi penting. Untuk permeasi obat, menyajikan obat dalam bentuk yang tidak berubah adalah

menguntungkan. Sayangnya, kelarutan dalam air akan berkurang dengan konversi ke bentuk tak

berubah, yang lebih kompleks. Sistem pengiriman yang bergantung pada difusi atau disolusi akan

sama-sama bergantung pada kelarutan obat dalam media berair. Bentuk sediaan ini harus berfungsi

dalam lingkungan yang mengubah pH, lambung menjadi asam dan usus halus lebih netral, efek

proses pelepasan harus ditentukan. Senyawa kurang larut (<0,01mg / ml) secara inheren

dipertahankan, karena pelepasannya seiring berjalannya waktu, bentuk sediaan di saluran

Gastrointestinal akan dibatasi oleh pelarutan obat. Jadi jelas bahwa kelarutan senyawa akan

menjadi pilihan yang buruk untuk obat yang sedikit larut, karena gaya pendorong untuk difusi,

yaitu konsentrasi obat dalam larutan, akan rendah.

c. Koefisien Partisi

Untuk menghasilkan efek terapeutik di area tubuh lain, saat obat dimasukkan ke saluran

Gastrointestinal, obat harus melewati berbagai membran biologis. Merupakan hal yang umum

untuk mempertimbangkan bahwa membran lipid; oleh karena itu koefisien partisi obat terlarut

9
penting dalam menentukan efektivitas penetrasi penghalang membran. Senyawa yang bersifat

lipofilik yang memiliki koefisien partisi tinggi tidak mudah larut dalam air dan bertahan dalam

jaringan lipofilik untuk waktu yang lebih lama. Dalam kasus senyawa dengan koefisien partisi

yang sangat rendah, sangat sulit untuk menembus membran jika senyawa memiliki koefisien

partisi yang sangat rendah, sehingga memberikan ketersediaan hayati yang buruk. Lebih lanjut,

efek partisi berlaku sama untuk difusi melalui membran polimer. Pilihan membran pembatas difusi

terutama tergantung pada karakteristik partisi obat .

d. Stabilitas

Obat yang diberikan secara oral mengalami hidrolisis asam basa dan degradasi enzimatik.

Untuk obat dalam degradasi keadaan padat akan berlanjut dengan kecepatan yang berkurang.

Untuk bentuk sediaan yang tidak stabil di perut, sistem yang memperpanjang pengiriman selama

seluruh perjalanan transit di saluran Gastrointestinal. Hal ini juga berlaku untuk sistem yang

menunda pelepasan sampai bentuk sediaan mencapai usus kecil. Senyawa yang tidak stabil di usus

kecil dapat menunjukkan penurunan ketersediaan hayati bila diberikan dari bentuk sediaan

penopang. Ini karena lebih banyak obat dikirim di usus kecil dan obat-obatan ini mengalami

degradasi.

2.7 Tablet matriks secara umum diklasifikasikan menjadi beberapa jenis

a) Tablet Matriks Hidrofilik:

Matriks hidrofilik umumnya digunakan untuk mengontrol laju pelepasan obat. Matriks dapat

ditabletkan dengan kompresi langsung campuran bahan aktif dan pembawa hidrofilik tertentu atau

dari granulasi basah yang mengandung obat dan bahan matriks hidrofilik. Air diperlukan untuk

matriks hidrofilik untuk mengaktifkan mekanisme pelepasan dan mengeksplorasi beberapa

keuntungan, yang meliputi kesederhanaan pembuatan dan keseragaman tablet matriks yang sangat

10
baik. Penggunaan material pembentuk matriks dengan kemampuan polimer terhidrasi dengan

cepat merupakan pilihan terbaik untuk formulasi tablet matriks hidrofilik. Laju hidrasi polimer

yang tidak memadai dapat menyebabkan awal difusi obat dan disintegrasi tablet karena penetrasi

air yang cepat. Sangat cocok untuk formulasi obat yang larut dalam air.

1) Turunan selulosa

Hidroksietilselulosa, Hidroksipropimetilselulosa (HPMC), Natrium karboksimetilselulosa

dan Methylcellulose.

2) Polimer alami atau semi-sintetik non-selulosa:

Agar-agar, Carob Gum, Alginate, Galactose Polisakarida, Chitosan and Pati yang

dimodifikasi.

3) Polimer asam akrilik:

Carbopol 934, Bahan hidrofilik lain yang digunakan untuk pembuatan tablet matriks

adalah asam alginat, gelatin dan getah alam.

b) Tablet Matriks Lilin Lemak:

Berbagai teknik yang digunakan untuk memasukkan obat ke dalam granulasi lilin lemak yang

melibatkan penyemprotan yang membeku di udara, mencampur pembengkakan dalam media

berair dengan atau tanpa bantuan surfaktan dan teknik spray drying. Metode penggumpalan massa,

suspensi obat dan lilin lemak leleh dibiarkan mengeras dan kemudian dihancurkan untuk granulasi

lepas-lambat. Pencampuran bahan aktif bahan lilin dan pengisi saat pencampuran selesai campuran

ini diubah menjadi butiran dengan memadatkan dengan pemadat, pemanasan dalam campuran

yang sesuai terfluidisasi dan penguapan atau granulasi dengan larutan bahan lilin. Obat yang

tertanam ke dalam lelehan lemak dan lilin dilepaskan melalui pencucian dan hidrolisis serta

11
pelarutan lemak di bawah pengaruh enzim dan perubahan pH di saluran Gastrointestinal.

Penambahan berbagai surfaktan ke dalam formulasi juga dapat mempengaruhi laju pelepasan obat

dan proporsi obat total yang dapat digabungkan ke dalam matriks.

c) Tablet Matriks Plastik (Matriks hidrofobik):

Tablet pelepasan berkelanjutan berdasarkan matriks plastik inert terkompresi yang telah

digunakan secara luas. Pelepasan biasanya tertunda karena obat terlarut harus berdifusi

melalui jaringan kapiler antara partikel polimer yang dipadatkan. Tablet matriks plastik, di

mana bahan aktif ditanamkan dalam tablet dengan struktur kerangka yang koheren dan

berpori, dapat dengan mudah dibuat dengan kompresi langsung obat dengan bahan plastik

asalkan bahan plastik tersebut dapat dihancurkan atau digranulasi ke ukuran partikel yang

diinginkan untuk memudahkan pencampuran dengan partikel obat. Untuk membuat butiran

kompresi menjadi tablet, proses penyematan dapat dilakukan dengan,

1) Obat padat dicampur dengan bubuk plastik dan dikempa dengan larutan plastik yang sama

atau bahan pengikat lainnya dalam pelarut organik dan kemudian digranulasi.

2) Pelarut organik yang digunakan untuk pelarutan obat dalam plastik dan digranulasi setelah

penguapan pelarut.

3) Menggunakan lateks atau getah semu sebagai cairan granulasi yang digunakan untuk

membuat butiran obat dan massa plastik. Contoh: Polyvinyl chloride, Ethyl cellulose,

Cellulose acetate and Polystyrene.

d) Matriks Biodegradable

Ini terdiri dari polimer yang terdiri dari monomer yang dihubungkan satu sama lain oleh

kelompok fungsional dan memiliki hubungan yang tidak stabil di tulang punggung. Ini secara

12
biologis terdegradasi atau terkikis oleh enzim yang dihasilkan oleh sel-sel hidup di sekitarnya

atau oleh proses non enzimatis menjadi oligomer dan monomer yang dapat dimetabolisme

atau diekskresikan. Contohnya adalah polimer alam seperti protein, polisakarida dan polimer

alam termodifikasi, polimer sintetik seperti poli alifatik (ester) dan poli anhidrida.

e) Matriks Mineral

Matriks mineral terdiri dari polimer yang diperoleh dari berbagai spesies rumput laut.

Contoh: Asam alginat yang merupakan karbohidrat hidrofilik yang diperoleh dari spesies rumput

laut coklat (Phaephyceae) dengan menggunakan alkali encer.

2.8 Polimer yang digunakan pada tablet matriks

• Hidrogel:

Polyhydroxyethylemethylacrylate (PHEMA), Cross-polivinil alkohol tertaut (PVA),

Polivinil pirolidon ikatan silang (PVP), Polietilen oksida (PEO),Poliakrilamida (PA)

• Polimer terlarut:

Polyethyleneglycol (PEG), Polyvinyl alcohol (PVA), Polyvinylpyrrolidone(PVT),

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

• Polimer biodegradable:

Asam polylactic (PLA), Polyglycolic acid (PGA), Polycaprolactone(PCL),Polianhidrida,

Polyorthoesters

13
 • Polimer non-biodegradable :

Polyethylene vinyl acetate (PVA), Polydimethylsiloxane (PDS), Polyetherurethane (PEU),

Polyvinyl chloride (PVC), Cellulose acetate (CA), Ethyl cellulose (EC).

• Polimer mukoadesif

Polycarbophil, Sodium carboxy methyl cellulose, Polyacrylic acid, Tragacanth, Methyl

cellulose, Xanthan gum, Guar gum, Karaya gum, Locust bean gum.

14
 BAB III

PEMBAHASAN JURNAL

3.1 Judul

Design and evaluation of an extended-release matrix tablet formulation; the combination of

hypromellose acetate succinate and hydroxypropylcellulose.

3.2 Abstrak

Tujuan dari penelitian ini adalah mengembangkan tablet matriks extended-release (ER) yang

menunjukkan sifat disolusi yang kuat mampu menjelaskan variabilitas pH dan tegangan mekanik

pada saluran Gastrointestinal menggunakan kombinasi polimer enterik dan polimer

hidrofilik. Hypromellose acetate succinate (HPMCAS) dan Hidroksipropilselulosa (HPC) dipilih

sebagai polimer untuk tablet matriks ER (tablet matriks HPMCAS/HPC ER). Oxycodone

hydrochloride sebagai referensi obat. Sifat kelarutan tablet matriks HPMCAS/HPC ER dievaluasi

dan tidak dipengaruhi oleh pH media uji atau kecepatan dayung berputar. Dalam persyaratan USP

3 (metode pelarutan yang relevan secara biologis), profil kelarutan HPMCAS/Tablet matriks HPC

ER yang mengandung oxycodone hydrochloride mirip dengan produk referensi

(OxyContin). Selain itu, hasil uji in vivo setelah pemberian oral HPMCAS/Tablet matriks HPC ER

untuk manusia disimulasikan oleh GastroPlus berdasarkan profil kelarutan dari persyaratan USP

3. Profil waktu konsentrasi plasma yang disimulasikan mirip dengan produk referensi. Hasil ini

menunjukkan bahwa kombinasi HPMCAS dan HPC menunjukkan profil disolusi yang kuat

terhadap pH dan kecepatan serta indikator putaran dayung mengkategorikan profil pelepasan

diperpanjang yang sesuai pada manusia.

15
3.3 Pendahuluan

Bentuk sediaan Extended-release (ER) mengalami transit di saluran Gastrointestinal (GI)

setelah pemberian oral dan derajat kelarutan obat. Laju disolusi bentuk sediaan obat ER oral

terkadang dipengaruhi oleh komposisi cairan GI (pH dan garam empedu) dan kondisi

hidrodinamik di saluran GI. Untuk bentuk sediaan ER oral, efek tegangan agitasi dan gaya

tumbukan mekanis yang diperkirakan di saluran GI, seperti kontraksi atau gerak peristaltik, telah

diuji. Juga, diketahui bahwa pH fisik dan motilitas dalam saluran GI sangat bervariasi di antara

masing-masing individu. Oleh karena itu, pelepasan obat dari bentuk sediaan ER oral diperlukan

untuk menunjukkan ketahanan pada variabilitas pH dan tekanan mekanis di saluran GI. Hal ini

juga penting untuk menghindari dumping dosis setelah pemberian oral bentuk sediaan ER,

terutama untuk obat-obatan yang memiliki ciri-ciri tinggi kelarutannya, dosis lebih tinggi atau efek

samping yang fatal. Lebih lanjut, efek dumping dosis yang diinduksi alkohol dalam dosis ER oral

formulir telah mendapatkan perhatian yang meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Maka dari

itu, pemahaman tentang pelepasan bahan obat secara in-vitro sangatlah penting untuk

dikembangkan pada bentuk sediaan oral ER ketika dipertimbangkan juga pada uji in-vivo.

Beberapa upaya telah dilakukan untuk mengembangkan tablet matriks ER yang

menunjukkan sifat disolusi yang kuat. Misalnya, sistem penghantaran AcroContin, yang

diterapkan pada OxyContin (tablet matriks ER oxycodone hydrochloride), adalah sistem unit

tunggal pada dasarnya terdiri dari dua polimer hidrofobik (kopolimer ammonio methacrylate) dan

menunjukkan ketahanan sifat disolusi untuk pH di saluran GI. Dalam beberapa artikel

mengevaluasi tablet matriks ER, polimer tunggal atau kombinasi dari beberapa polimer digunakan

tidak hanya untuk mengontrol pelepasan obat tetapi juga menghindari efek tekanan mekanis.

Dalam studi ini kami memfokuskan perhatian pada karakteristik dari polimer enterik dan

16
bagaimana kelarutan tergantung pH-nya untuk mengatasi tekanan mekanis di perut (kondisi asam)

dengan mempertahankan bentuk tablet dari tablet matriks ER.

Hypromellose acetate succinate (HPMCAS), polimer enterik, pada dasarnya tidak larut

dalam medium pH di bawah 5 karena dengan adanya hidrofobik gugus metil dan asetat. HPMCAS

biasanya digunakan sebagai bahan pelapis enterik untuk formulasi lepas lambat dan diaplikasikan

dengan teknologi dispersi padat. Ada beberapa studi di HPMCAS mana yang telah diterapkan pada

tablet matriks ER. Namun, penelitian ini tidak berfokus pada sifat kelarutan di saluran GI manusia.

Dalam penelitian ini, HPMCAS dan HPC (polimer hidrofilik) dipilih sebagai polimer ER

untuk tablet matriks ER. Tablet matriks ER dengan kombinasi HPMCAS dan HPC diformulasikan

(tablet matriks HPMCAS/HPC ER), dan karakterisasi sifat disolusi dalam beberapa kondisi

dilakukan pengujian evaluasi, termasuk estimasi yang menunjukkan kelarutan yang kuat dan

perhitungan dosis-dumping untuk variabilitas pH, tekanan mekanis di saluran GI, dan efek yang

diinduksi alkohol. Selain itu, kinerja in vivo setelah pemberian oral Tablet matriks HPMCAS/HPC

ER untuk manusia disimulasikan oleh GastroPlus berdasarkan profil kelarutan menggunakan

aplikasi USP 3.

3.4 Bahan

• Oxycodone hydrochloride

• Hidroksipropilselulosa (HPC-H; kelas partikel halus, 1000-4000 mPas, HPC-SL; 150-400

mPas)

• Hypromellose acetate succinate.

• D-Mannitol

• Magnesium Stearate (Hyqual, sumber nabati)

17
 • OxyContin

3.5 Metode

3.5.1 Formulasi tablet matriks ER

Tablet matriks ER (Rp.1 sampai Rp.7 pada Tabel 1) diformulasikan sebagai

berikut. Masing-masing serbuk dicampur hingga rata dengan lumping dan alu. Kemudian

campuran ditimbang dan dikompresi menggunakan mesin tablet single-punch dilengkapi dengan

punch and die (diameter 6 atau 7 mm) dan dioperasikan pada gaya kompresi 1 kN.

3.5.2 Uji disolusi in vitro (berdasarkan persyaratan USP 2)

Studi disolusi in vitro dilakukan menggunakan aplikasi USP 2 (metode dayung) dalam 900

ml media disolusi pada suhu 37 ± 0,5 ° C (n=3 sampai 6). Untuk penelitian ini, medium disolusi

adalah fluida pertama untuk uji disintegrasi (pH 1.2) dan cairan kedua untuk uji disintegrasi (pH

6,8), sebagaimana dicatat dalam Farmakope Jepang (JP). Kecepatan putar dayung ditetapkan pada

50, 100 atau 200 rotasi per menit (rpm). Dalam pedoman bahasa Jepang untuk studi bioekivalensi,

beberapa kondisi disolusi pH (1.2 hingga 6,8) dan kecepatan putar (metode dayung, 50 rpm hingga

200 rpm) adalah variabel wajib yang digunakan untuk menilai pelarutan obat pada saluran

GI. Karena itu, peneliti memilih kondisi disolusi di atas untuk mengevaluasi matriks ER tablet

melawan kekuatan mekanik dan perubahan pH. Sampel dari 5 ml ditarik pada waktu larut yang

18
tepat dan volume sampel diganti dengan yang jumlah yang sama pada media kosong. Persentase

pelepasan oxycodone dianalisis dengan HPLC.

3.5.3 Uji disolusi in vitro (peralatan USP 3)

Percobaan pelarutan dalam peralatan USP 3 dilakukan tingkat timbal balik 10 dips/menit

menggunakan silinder dengan dasar saringan mata jaring dengan ukuran mesh 405 μm pada suhu

37 ± 0,5°C (n = 3 sampai 6). Sampel ditarik pada waktu larut yang tepat dan dianalisis dengan

HPLC. Ketentuan lain yang ditetapkan untuk uji disolusi dirangkum dalam Tabel 2.

3.5.4 Analisis pelepasan oksikodon dengan HPLC

Sampel disaring melalui filter membran 0,45 μm. Sampel 5 μl adalah disuntikkan ke dalam

kolom (3,0 mm ID × 50 mm, 2,2 μm) pada suhu 50 ° C dan dielusi dengan campuran larutan buffer

pH 2,5 dan methanol (37:13) dengan laju alir 0,5 ml/menit. Kuantitas didasarkan pada pengukuran

luas puncak pada λ = 230 nm.

3.5.5 Simulasi Farmakokinetik (PK) oxycodone pada manusia oleh GastroPlus

menggunakan profil disolusi in vitro dari persyaratan USP 3.

Untuk mensimulasikan proses absorpsi tablet matriks ER mengandung oxycodone hydrochloride,

model PK manusia untuk oxycodone dibuat menggunakan GastroPlus, di mana penyerapan

gastrointestinal dijelaskan oleh penyerapan kompartemen lanjutan dan transit (ACAT/Advance

19
Compartmentall Absorption and Transit). Sifat fisikokimia dari oxycodone hydrochloride (seperti

koefisien difusi, pKa dan kelarutan) dimasukan ke dalam GastroPlus ditunjukkan pada Tabel

3. Parameter PK oksikodon, kecuali klirens ginjal (CLr) dan permeabilitas efektif (Peff ),

diperkirakan dengan menyesuaikan kompartemen model 2 untuk profil waktu konsentrasi plasma

setelah infus intravena (10 mg/8 jam) dan bolus (2 mg dan 5 mg) penyampaian menggunakan

modul PKPlus dari GastroPlus. CLr dimasukkan sebagai nilai yang dilaporkan ke dalam

GastroPlus. Nilai Peff diestimasi dengan menyesuaikan model dengan profil waktu konsentrasi

plasma setelah pemberian oral oxycodone dalam larutan (20 mg) saat kondisi berpuasa. Simulasi

profil waktu konsentrasi plasma oksikodon dilakukan untuk dua dosis tablet 10 mg ER (20 mg

oxycodone). Profil kelarutan in vitro pada tablet matriks ER dari persyartan USP 3 digunakan

untuk simulasi PK manusia.

20
3.6 Hasil dan Pembahasan

3.6.1 Profil Disolusi secara In Vitro pada Tablet Matriks ER: berdasarkan USP 2 (Metode

Dayung)

Gambar. 1 menunjukkan profil disolusi dari tiga jenis matriks formulasi (tablet matriks

berbasis HPMCAS, matriks berbasis HPC tablet dan tablet matriks HPMCAS/HPC ER,

lihat Tabel 1) dalam suasana asam dan media netral dengan menggunakan persyaratan USP 2.

Efek pH media dan kecepatan putar dayung pada pelarutan obat telah diuji untuk memastikan efek

pH dan tekanan mekanis di saluran GI.

21
 Dalam kasus tablet matriks berbasis HPMCAS (Rp. 1), diamati bahwa oksikodon

hidroklorida dilepaskan pada basis yang dipengaruhi pH karena sifat enterik HPMCAS, dan

pelepasan obat pada pH 6,8 lebih cepat dibandingkan dengan pelepasan pada pH 1.2 (Gambar

1A). Kecepatan putar dayung tidak mempengaruhi pelepasan obat dari tablet matriks berbasis

HPMCAS. Tablet matriks berbasis HPMCAS dapat mempertahankan bentuk tabletnya setelah

diuji disolusi pada pH 1,2 pada kecepatan putar dayung 200 rpm, bahkan setelah 7 jam (Gambar

2A ) .

Dalam kasus tablet matriks berbasis HPC (Rp. 2), pelepasan obat tidak dipengaruhi oleh pH

media uji, tetapi laju disolusi meningkat dengan kecepatan rotasi dayung yang lebih cepat

(Gambar 1B). Pelepasan obat pada kecepatan berputar dayung pada 200 rpm sangat cepat pada

kedua kondisi media yaitu asam dan netral, dan lebih dari 90% pada dosis yang telah dilepaskan

selama 30 menit. Tablet basis HPC tidak dapat dijaga bentuk tablet nya dan telah mengalami

desintegrasi pada vessel selama 30 menit pada kecepatan dayung 200 rpm.

Di sisi lain, dalam tablet matriks HPMCAS/HPC ER tablet (Rp. 3), pelepasan obat tidak

dipengaruhi oleh pH media uji, dan hampir tidak terpengaruh oleh kecepatan dayung (Gambar

1C). Tablet matriks HPMCAS / HPC ER dapat menjaga bentuk tabletnya setelah dilakukan uji

disolusi pada pH 1,2 pada 200 rpm bahkan jika setelah 7 jam, dan tablet mengembang

22
dibandingkan dengan Tablet matriks berbasis HPMCAS karena adanya hidrofilik tambahan

polimer (HPC) (Gambar 2B). Untuk formulasi dengan berbeda rasio HPMCAS / HPC (Rp. 4

[HPMCAS / HPC (2: 1)], Rp. 5 [HPMCAS / HPC (2: 3)]), pelepasan obat tidak terpengaruh oleh

pH media uji atau kecepatan putar dayung keduanya bersifat asam dan media netral (Gambar

3 , Tabel 4). Kecepatan pembubaran dipengaruhi oleh jumlah polimer pelepasan yang

diperpanjang (HPMCAS + HPC) versus oxycodone (Rp. 7>Rp. 5> Rp 6). Untuk periksa

mekanisme pelepasan obat, kinetika obat dirilis menggunakan peralatan USP 2 (50 rpm) dianalisis

dengan menerapkan persamaan eksponensial empiris (M t / M ∞ = kt n ) (Tabel 4).

23
3.6.2 Profil Disolusi secara In Vitro pada tablet matriks HPMCAS/HPC ER: dibandingkan

dengan produk referensi (OxyContin): persyarata USP 2 (Peralatan Silinder Timbal Balik).

Gambar 4. Menunjukkan profil disolusi pada tablet matriks HPMCAS/HPC ER (Rp. 5 –

Rp. 7) dan produk referensi, OxyContin, menggunakan persyaratan USP 3. Kondisi disolusi pada

peralatan 3 telah diatur menggunakan contoh dati kondisi fisiologi (kondisi fisiologi manusia saat

puasa) pada GastroPlus kondisi disolusi in vivo. Berdasarkan tablet matriks HPMCAS/HPC ER,

laju disolus menurun dengan kenaikan jumlah granul pada ER (Gambar 4). Oleh karena itu, laju

disolusi tablet matriks HPMCAS/HPC ER dapat dikontrol dan disesuaikan dengan jumah

HPMCAS dan HPC. Perbandingan dengan produk referensi, Rp. 5 dan Rp. 7 menunjukkan profil

disolusi yang mirip dan khususnya profil disolusi Rp. 5 dan 7 telah menunjukkan hasil yang

mendekatu produk referensi pada fase awal dan fase akhir. Berdasarkan persyaratan bentuk tablet

pada USP 3, tablet matriks HPMCAS/HPC ER dapat menjaga bentuknya pada kondisi lambung,

dan akhirnya dilarutkan pada kondisi media netral. Di sisi lain, OxyContin menjaga bentuk tabet

hingga akhir pengujian.

24
3.6.3 Simulasi parameter PK setelah pemberian oral pada tablet matriks HPMCAS/HPC

ER ke manusia oleh GastroPlus

Proses Absorpsi disimulasikan oleh GastroPlus untuk tablet matriks HPMCAS/HPC ERdan

produk referensi yang ditunjukkan pada Gambar 5. Pada simulasi ini, profil disolusi ditunjukkan

pada Gambar 4 yang digunakan sebagai profil Disolusi. Hasil simulasi parameter PK setelah

diberikan OxyContin secara oral telah diestimasi secara akurat (Tabel 5). Profil Waktu

konsentrasi Plasma disimulasikan pada kondisi puasa Rp 5 dan 7 menunjukkan kemiripan dengan

produk referensi dibandingkan dengan kurva simulasi Rp 6, dan khususnya Rp 5 dapat diterima

dari bagian absorpsi pada usus halus bagian atas.

25
3.6.4 Profil Disolusi Invitro tablet matriks HPMCAS/HPC ER: berdasarakan Metode USP

2 (Metode Dayung), pada larutan etanol 40%

Profil Disolusi tablet matriks HPMCAS/HPC ER (Rp 5) dengan atau tanpa etanol pada

media uji ditunjukkan pada Gambar 6. Untuk tablet matriks HPMCAS/HPC ER (Rp 5) yang

telah diinduksi etanol tidak mengalami dumping dosis, dn profil disolusi tablet matriks

HPMCAS/HPC ER pada pH 1.2 dengan etanol 40% telah ditunjukkan lebih lambat dari pH 1.2

tanpa etanol. Pada pengujian OxyContin, pelepasan obat tidak dipengaruhi dengan penambahan

etanol 40%. Dumping dosis oleh induksi alcohol dipengaruhi oleh faktor fisikokimia (kelarutan

obat, keterbasahan dan kekerasan pada sediaan) dan karakteristik dari polimer matriks. Oxycodone

Hidroklorida adalah obat hidrofilik dan tidak larut pada etanol. Berdasarkan karakteristik polimer,

HPMCAS tidak larut, tapi HPC larut dalam etanol. Oleh karena itu, karakteristik HPMCAS dan

kelarutannya dalam air telah dibuktikan berguna dalam pencegahan dumping dosis oleh induksi

alcohol dari tablet matriks HPMCAS/HPC ER.

26
3.6.5 Mekanisme Pelepasan Obat dari tablet matriks HPMCAS/HPC ER

Pada perut (Gambar 7A), HPMCAS pada tablet matriks HPMCAS/HPC ER tidak larut pada

kondisi enteric pada suasana asam. HPC mengembang ketika ditutupi oleh air, dan lapisan gel

mengelilingi seluruh bagian tablet. Dalam penelitian HPMCAS, polimer hidrofobik berpengaruh

pada kontrol erosi didalam pelepasan kinetic obat. Dan juga, tablet matriks HPMCAS/HPC ER

memberikan tekanan yang kuat untuk mencegah tekanan mekanis dan matriks dari pembatas difusi

dan gel yang terbentuk untuk menjaga bentuk tablet pada media suasana asam. Namun, table tidak

mengalami disintegrasi dan bentuk tablet tidak mengalami perubahan.

Adapun pada usus halus (Gambar 7B) HPMCAS pada tablet matriks HPMCAS/HPC ER

larut dalam kondisi enteric. HPC adalah polimer yang tidak tergantung pada pH, membentuk

lapisan gel pada seluruh bagian tablet, yang sama pada kondisi asam. Jadi telah diperkirakan

bahwa pada media netral HPMCAS dan HPC larut dan membentuk jaringan polimer HPC mengisi

pori-pori yang dibentuk oleh HPMCAS. Berdasarkan kinetika pelepasan obat, tablet matriks

HPMCAS/HPC ER dikelompokkan pada kontrol difusi dan erosi (nilai n = 0.5 – 0.65). HPMCAS

larut secara bertahap karena pH cairan usus, profil disolusi ER, dan obat yang dilepaskan secara

27
difusi melalui matriks HPC yang mengalami erosi dan kelarutan HPMCAS pada saluran GI bagian

bawah.

3.7 Kesimpulan

Tablet matriks ER dengan kombinasi HPMCAS dan HPC telah dikarakterisasi dari sifat

disolusi. Profil disolusi dari Tablet Matriks HPMCAS/HPC ER dapat dikontrol dan ditunjukkan

dengan profil Extended-release yang konstan pada variasi media uji. Dan juga, Tablet Matriks

HPMCAS/HPC ER telah dievaluasi kekuatan yang cukup untuk melawan tekanan mekanis.

Berdasarkan uji in vivo, telah diprediksi bahwa Tablet Matriks HPMCAS/HPC ER mempunyai

hasil yang mirip dengan produk referensi pada simulasi profil PK setelah pemberian secara oral

ke manusia. Hasil ini menunjukkan bahwa kombinasi HPMCAS dan HPC memberikan efek

disolusi yang tinggi terhadap pH dan kecepatan rotasi dayung, dan oleh karena itu

mengindikasikan sediaan Extended-release yang layak untuk dikonsumsi manusia.

28
 DAFTAR PUSTAKA

Fukui, S. et al. 2017. Design and evaluation of an extended-release matrix tablet formulation; the
combination of Hypromellose acetate succinate and hydroxypropylcellulose. Asian
Journal of Pharmaceutical Sciences. 12. Page 149-156.

Zalte, H.D. Saudagar. 2013. Review on Sustained Release Matrix Tablet. International Journal of
Pharmacy and Biological Sciences. Volume 3: Issue 4. Page: 17-29

29
 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156

Available online at www.sciencedirect.com

ScienceDirect

j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e l s e v i e r. c o m / l o c a t e / a j p s

Original Research Paper

Design and evaluation of an extended-release

matrix tablet formulation; the combination of
hypromellose acetate succinate and
hydroxypropylcellulose

Sachiko Fukui a,*, Hideki Yano a, Shuichi Yada a, Tsuyoshi Mikkaichi b,

Hidemi Minami a
a
Formulation Technology Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd., 1-2-58, Hiromachi, Shinagawa-ku,
Tokyo 140-8710, Japan
b
Drug Metabolism & Pharmacokinetics Research Laboratories, Daiichi Sankyo Co., Ltd., 1-2-58, Hiromachi,
Shinagawa-ku, Tokyo 140-8710, Japan

A R T I C L E I N F O A B S T R A C T

Article history: The purpose of this study was to develop an extended-release (ER) matrix tablet that shows
Received 20 May 2016 robust dissolution properties able to account for the variability of pH and mechanical stress
Received in revised form 24 October in the GI tract using a combination of enteric polymer and hydrophilic polymer. Hypromellose
2016 acetate succinate (HPMCAS) and hydroxypropylcellulose (HPC) were selected as ER poly-
Accepted 10 November 2016 mers for the ER matrix tablet (HPMCAS/HPC ER matrix tablet). Oxycodone hydrochloride was
Available online 18 November 2016 employed as a model drug. Dissolution properties of the HPMCAS/HPC ER matrix tablets
were evaluated and were not affected by the pH of the test medium or paddle rotating speed.
Keywords: In a USP apparatus 3 (bio-relevant dissolution method), dissolution profiles of the HPMCAS/
Extended-release matrix tablet HPC ER matrix tablets containing oxycodone hydrochloride were similar to that of the reference
Hypromellose acetate succinate product (OxyContin). Moreover, in vivo performance after oral administration of the HPMCAS/
Hydroxypropylcellulose HPC ER matrix tablets to humans was simulated by GastroPlus based on dissolution profiles
Robust dissolution from the USP apparatus 3. The plasma concentration-time profile simulated was similar to
USP apparatus 3 that of the reference product. These results suggest that the combination of HPMCAS and
HPC shows a robust dissolution profile against pH and paddle rotating speed and indi-
cates the appropriate extended-release profile in humans.
© 2017 Production and hosting by Elsevier B.V. on behalf of Shenyang Pharmaceutical
University. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

* Corresponding author. 1-2-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo 140-8710, Japan. Fax: +81 3 5436 8568.
E-mail address: sachiko.fukui.i5@daiichisankyo.co.jp (S. Fukui).
Peer review under responsibility of Shenyang Pharmaceutical University.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ajps.2016.11.002
1818-0876/© 2017 Production and hosting by Elsevier B.V. on behalf of Shenyang Pharmaceutical University. This is an open access
article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
150 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156

In this study, HPMCAS and HPC (a hydrophilic polymer) were

1. Introduction
Extended-release (ER) dosage forms undergo transit in the gas-
trointestinal (GI) tract after oral administration and the drug
is dissolved by degrees. The drug dissolution rate of oral ER
dosage form is sometimes affected by composition of GI fluids
(pH and bile salts) and the hydrodynamic conditions in the GI
tract [1,2]. For oral ER dosage forms, the effects of agitation in-
tensity and mechanical impact force expected in the GI tract,
such as contraction or peristalsis, have been investigated [3,4].
Also, it is well known that both physical pH and motility in
the GI tract are highly variable among individuals [5–7]. There-
fore, the drug release of oral ER dosage forms is required to
show robustness accounting for the variability of pH and me-
chanical stress in the GI tract [8]. It is also important to avoid
dose dumping after oral administration of ER dosage forms,
especially for drugs which possess the characteristics of a higher
solubility, higher dose or a fatal side effect [9,10]. Further-
more, an alcohol-induced dose dumping effect in oral ER dosage
forms has gained increased attention in recent years [11,12].
Therefore, the understanding of in vitro drug release proper-
ties is of great importance to the development of oral ER dosage
forms when considering the in vivo performance.
Recently, several attempts have been made to develop an
ER matrix tablet that shows robust dissolution properties [9,10].
For example, the AcroContin delivery system, which is applied
to OxyContin (oxycodone hydrochloride ER matrix tablet), is a
single unit system basically consisting of two hydrophobic poly-
mers (ammonio methacrylate copolymers) and shows robust
dissolution properties for pH in the GI tract [13,14]. In some
articles evaluating ER matrix tablets, a single polymer or a com-
bination of several polymers was used to not only control the
drug release but also avoid the effects of mechanical stress [15].
In this study we have focused attention on the characteristics
of an enteric polymer and how its pH dependent solubility may
overcome mechanical stress in the stomach (acidic condition)
by maintenance of the tablet shape of the ER matrix tablet.
Hypromellose acetate succinate (HPMCAS), the enteric
polymer, is essentially insoluble in medium under pH 5 due
to the presence of a relatively hydrophobic methyl and acetate
group. HPMCAS is usually employed as an enteric coating ma-
terial for sustained release formulations and applied with a
solid dispersion technology [16]. There are some studies in
which HPMCAS has been applied to ER matrix tablets [17,18].
However, these studies have not focused on robust dissolu-
tion properties in the GI tract of humans.
selected as ER polymers for an ER matrix tablet. ER matrix
tablets with a combination of HPMCAS and HPC were pre-
pared (HPMCAS/HPC ER matrix tablet), and the characterization
of dissolution properties in several test conditions was evalu-
ated, including an estimation indicating robust dissolution
properties and dose-dumping accounting for the variability of
pH, mechanical stress in the GI tract, and alcohol-induced effect.
Moreover, in vivo performance after oral administration of the
HPMCAS/HPC ER matrix tablets to humans was simulated by
GastroPlus based on dissolution profiles using the USP appa-
ratus 3.
2. Materials and methods
2.1. Materials
Oxycodone hydrochloride, a water soluble drug, was ob-
tained from Daiichi Sankyo Propharma Co., Ltd. (Japan).
Hydroxypropylcellulose (HPC-H; fine particle grade, 1000 mPas
to 4000 mPas, HPC-SL; 150 mPas to 400 mPas) was purchased
from Nippon Soda Co., Ltd. (Japan). Hypromellose acetate suc-
cinate (Shin-Etsu AQOAT; LF) was purchased from Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd. (Japan). D-Mannitol was purchased from
Merck Millipore Corporation (Germany). Magnesium stearate
(Hyqual, vegetable source) was purchased from Mallinckrodt
Pharmaceuticals (USA). All other chemicals and solvents were
of reagent grade. The reference product, OxyContin, was pur-
chased from Japanese market purchasing (Shionogi & Co., Ltd.,
Japan).
2.2. Methods
2.2.1. Preparation of the ER matrix tablets
ER matrix tablets (Rp.1 to Rp. 7 in Table 1) were manufac-
tured as follows. The respective powders were mixed thoroughly
with a pestle and mortar. Then the mixtures were weighed and
compressed using a single-punch tableting machine (hydrau-
lic pump, Riken power model P-1B, Riken Seiki Co. Ltd., Japan)
equipped with a punch and die (diameter of 6 or 7 mm) and
operated at a compression force of 1 kN.
2.2.2. In vitro dissolution test (USP apparatus 2)
In vitro dissolution studies were carried out using the USP ap-
paratus 2 (paddle method, NTR-6100A, Toyama Sangyo Co., Ltd.,

Table 1 – Components and compositions for ER matrix tablets.

Components Compositions (%/tablet)
Rp. 1 Rp. 2 Rp. 3 Rp. 4 Rp. 5 Rp. 6 Rp. 7
Oxycodone HCl 8 8 8 8 8 11 5
HPMCAS-LF 30 – 30 43 26 26 26
HPC-H – 30 30 20 37 37 37
HPC-SL 3 3 3 3 3 3 3
D-mannitol 58 58 28 25 25 22 28
Mg stearate 1 1 1 1 1 1 1
Total (mg) 150 150 150 150 150 100 200
 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156 151

Table 2 – pH of test media, media volume and residence Table 3 – Summary of parameters used for human PK
time for dissolution test using USP apparatus 3 in this simulation of oxycodone by GastroPlus.
study. Input parameters Input value
pH of test media Media volume (ml) Residence time (h)
Molecular weight 315.37
pH 1.2 250 1 logD (pH 7.4) 1.44
pH 6.2 250 1.25 Solubility (mg/mL) (pH 9.86)a 1.68
pH 6.5 250 1.25 pKa [22] 8
pH 6.9 250 1.25 Dose (mg) 10
pH 6.2 180 19.25 Dose volume (ml) 250
Effective permeability (Human) (cm/s × 10 ^ 4)b 4.27
Body weight (kg) 70
Vc (l/kg)c 1.18
Japan) in 900 ml of dissolution medium at 37 ± 0.5 °C (n = 3 to k12 (1/h)c 4.28
6). For this study, the dissolution mediums were the first fluid k21 (1/h)c 2.28
for disintegration test (pH 1.2) and the second fluid for disin- Vmax (mg/l) c 8.29
tegration test (pH 6.8), as noted in the Pharmacopoeia of Japan CLr (l/h/kg) [23] 0.07
(JP). The paddle rotating speed was set at either 50, 100 or 200 a
Predicted by ADMET Predictor (ver. 6.0).
b
rotations per min (rpm). In prior studies, Sako et al. exam- Optimized by fitting to plasma concentration after oral adminis-
ined the effect of paddle rotating speed on drug dissolution tration of solution in GastroPlus.
c
Optimized by PKPlus fitting to plasma concentration after intra-
to assess whether or not in vitro tests correlated with in vivo
venous administration in GastroPlus.
conditions [19,20]. And in the Japanese guideline for
bioequivalence studies, several dissolution conditions of pH (1.2
to 6.8) and rotating speeds (paddle method, 50 rpm to 200 rpm)
are required variables used to assess the drug dissolutions in rameters of oxycodone, except for renal clearance (CLr) and
severe conditions of the GI tract [21]. Therefore, we selected effective permeability (Peff), were estimated by fitting the
the above dissolution conditions to evaluate the ER matrix 2-compartment model to the plasma concentration-time profile
tablets against mechanical strength and changing pH. Samples following intravenous infusion (10 mg/8 h) and bolus (2 mg and
of 5 ml were withdrawn at appropriate dissolution time- 5 mg) administration using the PKPlus module of GastroPlus.
points and the sample volumes were replaced with the equal The CLr was inputted as the reported value into the GastroPlus
amount of blank medium. The release percent of oxycodone model. The Peff value was estimated by fitting the model to the
was analyzed by HPLC (Alliance2690, Waters Corporation, USA). plasma concentration-time profile following oral administra-
tion of oxycodone in solution (20 mg) under fasted conditions.
2.2.3. In vitro dissolution test (USP apparatus 3) Simulation of oxycodone plasma concentration-time profiles
The dissolution experiments in the USP apparatus 3 (recipro- was conducted for a two 10 mg ER tablets dosing (20 mg
cating cylinder, BIO-DIS, Varian, USA) were performed at a oxycodone). The in vitro dissolution profile of the ER matrix
reciprocation rate of 10 dips/min using a cylinder with bottom tablets from the USP apparatus 3 was used for the human PK
mesh screens of 405 μm mesh size at 37 ± 0.5 °C (n = 3 to 6). simulation.
Samples were withdrawn at appropriate dissolution time-
points and analyzed by HPLC. Other set conditions for the 2.2.6. Calculation of f2 value between ER matrix tablet and
dissolution test are summarized in Table 2. reference products
The following equation defines f2. Tt and Rt show the average
2.2.4. Analysis of oxycodone release by HPLC dissolutions of the test and reference products at the time point
Samples were filtered through 0.45 μm membrane filters (t), respectively, and n is the number of time points at which
(Ekicrodisk, 25 mm, Pall Corporation, USA). Samples of 5 μl were the average dissolutions are compared.
injected into a column (3.0 mm ID × 50 mm, 2.2 μm, Shim-
pack XR-ODS, Shimadzu Corporation, Japan) held at 50 °C and ⎡ ⎤
⎢ 100 ⎥
eluted with a mixture of pH 2.5 buffer solution and methanol f2 = 50 log ⎢ ⎥
⎢ 1 + 1 n ( R − T )2 ⎥
(37:13) at a flow rate of 0.5 ml/min. Quantitation was based on
⎢⎣ ∑ t t
n t =1 ⎥⎦
peak area measurement at λ = 230 nm.

2.2.5. Human PK simulations of oxycodone by GastroPlus

using in vitro dissolution profiles of USP apparatus 3
To simulate the absorption process of ER matrix tablets con-
taining oxycodone hydrochloride, a human PK model for
oxycodone was constructed using GastroPlus (version 9.0, Simu-
lations Plus, Inc., USA), in which the gastrointestinal absorption
was described by an advanced compartmental absorption and
transit (ACAT) model. The physicochemical properties of
oxycodone hydrochloride (such as diffusion coefficient, pKa and
solubility) input into GastroPlus are shown in Table 3. PK pa-
3. Results and discussion
3.1. In vitro dissolution properties of ER matrix tablets:
USP apparatus 2 (paddle method)
Fig. 1 shows the dissolution profiles of three kinds of matrix
formulations (HPMCAS-based matrix tablet, HPC-based matrix
tablet and HPMCAS/HPC ER matrix tablet, see Table 1) in acidic
and neutral media using the USP apparatus 2. Effects of medium
152 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156

100
% of oxycodone dissolved

pH1.2, 50rpm
80
pH1.2, 100rpm (A) (B)
60 pH1.2, 200rpm
pH6.8, 50rpm Fig. 2 – A picture of remaining tablet after 7h dissolution
40
pH6.8, 100rpm test in test medium (pH 1.2) using USP apparatus 2
20 (200 rpm). (A) Rp. 1: HPMCAS-based matrix tablet, (B) Rp. 3:
pH6.8, 200rpm
HPMCAS/HPC ER matrix tablet.
0
0 3 6 9 12 15 18
Time (h)

release at pH 1.2 (Fig. 1A). Paddle rotating speed did not affect
B the drug release from the HPMCAS-based matrix tablet. The
HPMCAS-based matrix tablet could keep its tablet shape after
100 dissolution tests at pH 1.2 at a 200 rpm paddle rotating speed,
% of oxycodone dissolved

pH1.2, 50rpm even after 7 h (Fig. 2A).

80 In the case of the HPC-based matrix tablets (Rp. 2), the drug
pH1.2, 100rpm
release was not affected by the pH of the test medium, but the
60 pH1.2, 200rpm dissolution rate was increased with the faster paddle rotat-
pH6.8, 50rpm ing speed (Fig. 1B). The drug release at the paddle rotating speed
40
of 200 rpm was very rapid in both the acidic and neutral media,
pH6.8, 100rpm
and more than 90% of the dose was released within 30 min.
20
pH6.8, 200rpm The HPC-based matrix tablet could not keep its tablet shape
0 and disintegrated in the vessels within 30 min at a 200 rpm
0 3 6 9 12 15 18 paddle rotating speed.
Time (h) On the other hand, in the case of the HPMCAS/HPC ER matrix
tablets (Rp. 3), the drug release was not affected by the pH of
the test medium, and was hardly affected by the paddle ro-
C
tating speed (Fig. 1C). The HPMCAS/HPC ER matrix tablet could
keep its tablet shape after dissolution tests at pH 1.2 at 200 rpm
100
even if after 7 h, and the tablet was swollen compared to the
% of oxycodone dissolved

pH1.2, 50rpm HPMCAS-based matrix tablet due to additional hydrophilic

80
60
40
20
0 (HPMCAS+HPC) versus oxycodone (Rp. 7 > Rp. 5 > Rp 6). To
0 3 6 9
Time (h)
Fig. 1 – Dissolution profiles of oxycodone from ER matrix
tablets in test media using USP apparatus 2. (A) Rp.1:
HPMCAS-base matrix tablet, (B) Rp.2: HPC-based matrix
tablet, (C) Rp.3: HPMCAS/HPC ER matrix tablet.
pH and paddle rotating speed on drug dissolution were ex-
amined to confirm the effects of pH and mechanical stress in
the GI tract.
In the case of the HPMCAS-based matrix tablets (Rp. 1), it
was observed that oxycodone hydrochloride was released on
a pH-dependent basis due to the enteric properties of HPMCAS,
and the drug release at pH 6.8 was faster compared with the
pH1.2, 100rpm polymer (HPC) (Fig. 2B). For the formulations with different
ratios of HPMCAS/HPC (Rp. 4 [HPMCAS/HPC (2:1)], Rp. 5
pH1.2, 200rpm
[HPMCAS/HPC (2:3)]), the drug release was not affected by the
pH6.8, 50rpm pH of the test medium or paddle rotating speed in both acidic
pH6.8, 100rpm and neutral mediums (Fig. 3, Table 4). The dissolution speed
pH6.8, 200rpm was affected by the amount of extended-release polymer
12 15 18 examine the drug release mechanism, the kinetics of the drug
released using the USP apparatus 2 (50 rpm) were analyzed
by applying the empirical exponential equation (Mt/M∞ = ktn)
(Table 4). For matrix tablets, an n value of ~0.5 indicates dif-
fusion control and an n value of ~1.0 indicates erosion control.
The n values of the HPMCAS/HPC ER matrix tablet (Rp. 3 to
Rp. 7) were found to be between 0.50 and 0.65 in the acidic
and neutral media. These results indicated that the drug release
from the HPMCAS/HPC ER matrix tablet was classified as a
combination of diffusion and erosion control. And in terms
of the ratio of HPMCAS and HPC, n values of the HPMCAS/
HPC (2:1) ER matrix tablet (Rp. 4) were more close to 0.5
(diffusion control) than that of the HPMCAS/HPC (2:3) ER matrix
tablet (Rp. 5 to Rp. 7) in each of the mediums. This indicates
that HPMCAS, the hydrophobic polymer, is responsible for dif-
fusion control and HPC, the hydrophilic polymer, is responsible
for erosion control.
 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156 153

A
100

% of oxycodone dissolved
100 80
% of oxycodone dissolved

80 60 Rp. 5
Rp. 6
60 Rp. 4 40
Rp. 7
Rp. 5
40 Oxycontin
20
Rp. 6
20 Rp. 7 0
0 3 6 9 12 15 18
0 Time (h)
0 3 6 9 12 15 18
Time (h) Fig. 4 – Dissolution profiles of oxycodone from the
HPMCAS/HPC ER matrix tablets and OxyContin using USP
apparatus 3.
B

100
(Human–physiological-fasted) of GastroPlus as an in vivo dis-
% of oxycodone dissolved

solution condition. Regarding the HPMCAS/HPC ER matrix

80
tablets, the dissolution rate decreased with the increase of the
60 amount of granules for extended release (Fig. 4). Therefore, the
Rp. 4
dissolution rate of the HPMCAS/HPC ER matrix tablet can be
Rp. 5 controlled and adjusted by the amounts of HPMCAS and HPC.
40
Rp. 6 Compared with the reference product, Rp. 5 and Rp. 7 showed
20 similar dissolution profiles (Rp. 5; f2 = 55, Rp. 7; f2 = 62) and es-
Rp. 7
pecially the dissolution profiles of Rp. 5 and Rp. 7 were shown
0 to be close to that of the reference product in the early phase
0 3 6 9 12 15 18 and the late phase, respectively. Regarding the tablet shape using
Time (h) USP apparatus 3, the HPMCAS/HPC ER matrix tablet could keep
its tablet shape in the mimicked gastric condition and finally
Fig. 3 – Dissolution profiles of oxycodone from the
dissolved in the neutral medium. On the other hand, OxyContin
HPMCAS/HPC ER matrix tablets in test media using USP
kept its tablet shape until the last point of observation.
apparatus 2. (A) pH 1.2, (B) pH 6.8.

3.3. Simulation of PK parameter after oral

3.2. In vitro dissolution profiles of the HPMCAS/HPC ER
matrix tablets: compared with the reference product
(OxyContin): USP apparatus 3 (reciprocating cylinder
apparatus)
Fig. 4 shows the dissolution profiles of HPMCAS/HPC ER matrix
tablets (Rp. 5 to Rp. 7) and the reference product, OxyContin,
using USP apparatus 3. The dissolution condition of appara-
tus 3 was set using examples from the physiology condition
administration of the HPMCAS/HPC ER matrix tablet to
humans by GastroPlus
The absorptions simulated by GastroPlus for the HPMCAS/HPC
ER matrix tablets and the reference product are shown in Fig. 5.
For this simulation, dissolution profiles shown in Fig. 4 were used
as in vivo dissolution profiles. Regarding the reference product,
OxyContin, Mandema et al. reported the pharmacokinetic data
of two 10 mg OxyContin single dosing (Cmax: 18.6 ± 6.1 ng/ml,AUC0-t:

Table 4 – Release exponent (n) value of oxycodone and the effect of paddle rotating speed from matrices calculated from
dissolution data.
Formulations n Value Effect of paddle rotation speed
(D1.5h, 200 rpm/D1.5h, 50 rpm)
pH 1.2 pH 6.8 pH 1.2 pH 6.8
Rp. 1 HPMCAS 0.46 ± 0.01 – 1.03 –
Rp. 2 HPC 0.71 ± 0.03 0.55 ± 0.01 2.06 1.81
Rp. 3 HPMCAS/HPC (1:1) 0.51 ± 0.01 0.54 ± 0.01 1.13 1.28
Rp. 4 HPMCAS/HPC (2:1) 0.50 ± 0.01 0.53 ± 0.01 1.15 1.24
Rp. 5 HPMCAS/HPC (2:3) 0.54 ± 0.01 0.56 ± 0.01 1.14 1.33
Rp. 6 HPMCAS/HPC (2:3) 0.64 ± 0.03 0.65 ± 0.03 1.25 1.24
Rp. 7 HPMCAS/HPC (2:3) 0.62 ± 0.04 0.65 ± 0.05 1.26 1.02
154 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156

25 independent drug release, and allows for uniform release

throughout the GI tract [13,14]. Our results estimated that the
Plasma conc. of oxycodone (ng/ml)

Rp. 5 HPMCAS/HPC ER matrix tablet could control drug release ap-

20
15
10
5
0 was constructed using physiologically based pharmacokinetic
0 3 6 9 12
Time (h)
Fig. 5 – Simulation of oxycodone plasma concentration-
time profiles.
199.7 ± 65.3 ng-h/ml, Tmax: 2.62 ± 1.07 h) [24]. The simulated PK
parameters after oral administration of OxyContin were esti-
mated accurately (Table 5).The plasma concentration-time profiles
simulated after oral fasted administration of Rp. 5 and Rp. 7 were
more similar to that of the reference product than compared to
each simulation curve of Rp. 6, and especially Rp. 5 was accept-
able from the viewpoint of the absorption behavior of the upper
small intestine (up until 3 h).
Based on the simulated results, the in vivo performance of
the HPMCAS/HPC ER matrix tablet was the same as the ref-
erence product, OxyContin. In fact, the HPMCAS/HPC ER matrix
tablet (Rp. 5) was bioequivalent to OxyContin under fasted and
fed conditions in a human clinical pharmacokinetic study [25].
In this clinical study, the ratios for Cmax and AUClast under the
fasted condition were 112% and 98.4%, respectively. On the other
hand, according to the simulated result, the ratios for Cmax and
AUClast were 110% and 98.3%, respectively; these simulated
results were similar to the in vivo study. OxyContin is a matrix
tablet to which the AcroContin delivery system has been
applied. The AcroContin delivery system is an improvement
upon the Contin System, and is well-known to show pH-
propriately in the human GI tract without dose dumping, and
Rp. 6
showed an ideal PK profile comparable to OxyContin.
Rp. 7 Based on some reports, from the viewpoint of prediction of
physical variables such as pH and mechanical stress, it is dif-
Oxycontin
ficult to correlate the entire in vivo release with the in vitro release
determined only by a single method at a stirring rate [26]. In this
study USP apparatus 3 was used as a bio-relevant dissolution
method for selection of a candidate formulation with consid-
eration for the in vivo performance. To simulate the absorption
process of ER matrix tablets, a human PK model for oxycodone
15 18 21 24 (PBPK) modeling in GastroPlus.As described above in this section,
the candidate formulation of the HPMCAS/HPC ER matrix tablet
including oxycodone could show in vivo performance compa-
rable to OxyContin. Thus the methodology for the combination
of the dissolution tests of the USP apparatus 3 and the PBPK mod-
eling in GastroPlus is applicable for prediction of in vivo
performance of a candidate formulation [27–29].
3.4. In vitro dissolution profiles of the HPMCAS/HPC ER
matrix tablet: USP apparatus 2 (paddle method), in 40%
ethanol
Oxycodone hydrochloride, used in this study, is one of the opioid
drugs listed in schedule II of the Drug Enforcement Adminis-
tration (DEA) [30]. In 2005 the FDA withdrew a hydromorphone
modified release drug formulation (hydromorphone: sched-
ule II in DEA), Palladone, from the US market, since taking it
together with alcohol fatally increased the peak plasma con-
centrations of hydromorphone [11]. Subsequently, alcohol-
induced dose dumping effects in control release dosage forms
have received increased attention, especially for opioid drugs
[10]. In the case of Palladone, the drug release rate with 40%
ethanol increased (about 1.5 folds, D2h) compared to without
ethanol [31]. Dissolution profiles of the HPMCAS/HPC ER matrix
tablet (Rp. 5) with or without ethanol in test medium are shown
in Fig. 6. For the HPMCAS/HPC ER matrix tablet (Rp. 5) alcohol-
induced dose dumping was not confirmed, and the dissolution
profile of the HPMCAS/HPC ER matrix tablet at pH 1.2 with 40%

Table 5 – Human PK parameters for oxycodone simulated by GastroPlus and clinical data from Mandema et al.
Formulations Cmax (ng/ml): (Ratioa, %) AUC 0-t (ng-h/ml): (Ratio*, %) Tmax (h)
OxyContin Simulated data 17.2 190.5 2.55
Clinical datab 18.6 ± 6.1 199.7 ± 65.3 2.62 ± 1.07
Prediction errorc 8% 5% 3%
Rp. 5 Simulated data 19.0 187.2 3.27
(110%) (98.3%)
Rp. 6 Simulated data 23.2 197.9 3.46
(135%) (104%)
Rp. 7 Simulated data 17.0 197.7 3.48
(98.8%) (104%)
a
Calculated as following equation.
Ratio of Cmax: (Cmax of HPMCAS/HPC ER matrix tablet)/(Cmax of OxyContin) × 100.
Ratio of AUC: (AUC 0-t of HPMCAS/HPC ER matrix tablet)/(AUC 0-t of OxyContin) × 100.
b
Clinical data from Mandema et al. [25].
c
Prediction error (%) (OxyContin) = |Observed value − Simulated value|/Observed value.
 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156 155

in Fig. 7. Inside of the tablet, drug substance, HPMCAS and

100 HPC-H in granules for extended release and filler formed the
pH1.2, 50rpm
matrix structure.
% of oxycodone dissolved

pH1.2, 200rpm
80
pH1.2 with ethanol, 50rpm
pH1.2 with ethanol, 200rpm
60
40
20
0 phobic matrix [34]. In this study HPMCAS, the hydrophobic
0 0.5 1 1.5
Time (h)
Fig. 6 – Dissolution profiles of oxycodone from the
HPMCAS/HPC ER matrix tablets in test media (pH 1.2 with
or without ethanol) using USP apparatus 2.
ethanol was shown to be slower than at pH 1.2 without ethanol
(about 0.8 folds, D2h). In the case of OxyContin, drug release
was also not affected by addition of 40% ethanol (data not
shown). Alcohol-induced dose dumping is influenced by
physico-chemical factors (drug solubility, wettability and hard-
ness of dosage form) and characteristics of the matrix polymer
[32,33]. Oxycodone hydrochloride is a hydrophilic drug and in-
soluble in ethanol. Regarding the characteristics of polymers,
HPMCAS is insoluble, but HPC is soluble in ethanol. There-
fore, the characteristics of HPMCAS and its water solubility prove
advantageous in the prevention of alcohol-induced dose
dumping from the HPMCAS/HPC ER matrix tablet.
3.5. The drug release mechanism from the HPMCAS/HPC
ER matrix tablet
From the above results, the drug release from the HPMCAS/
HPC ER matrix tablet in the GI tract was estimated as shown
In the stomach (Fig. 7A), HPMCAS in the HPMCAS/HPC ER
matrix tablet is insoluble due to its enteric property in the
acidic region. HPC swells when it borders on water, and forms
a gel layer around the tablet. Tiwari et al. reported that incor-
poration of ethylcellulose (hydrophobic polymer) in the
hydrophilic matrix was found to control the drug release to
some extent, which could be attributed to the reduced entry
of solvent into the matrix due to the presence of the hydro-
2 polymer, is responsible for diffusion control and HPC, the
hydrophilic polymer, is responsible for erosion control in terms
of the kinetics of drug release. Also, the HPMCAS/HPC ER
matrix tablet expressed a sufficient strength against mechani-
cal stress and the matrix of diffusion barrier and gel formed
allowed it to keep its tablet shape in the acidic media. Thus,
the tablet did not disintegrate and the tablet shape did not
change markedly.
On the other hand, on and after the small intestine
(Fig. 7B), HPMCAS in the HPMCAS/HPC ER matrix tablet is
soluble due to its enteric property. HPC, a pH independent
polymer, forms a gel layer around the tablet, the same as in
the acidic region. Streubel et al. explained that the drug of a
matrix tablet containing HPMC and HPMCAS is released by
diffusion through the swollen polymer network [18]. So, it is
estimated that in neutral medium HPMCAS and HPC dissolve
by degrees and create a polymer network by HPC’s filling of
the pores created by HPMCAS. In regard to the kinetics of
drug release, the HPMCAS/HPC ER matrix tablets were classi-
fied as a combination of diffusion and erosion control (n
values were 0.50 to 0.65). Thus HPMCAS is dissolved by
degrees due to the pH of the intestinal juice, ER dissolution
profiles are provided, and drug is released by diffusion through
the erosible matrix of HPC and dissolving HPMCAS in the
lower GI tract.

Drug substance

Granules for extended release

Fillers

Matrix structure
(A)
Extended-release dissolution profiles are provided
Stomach and the tablet shape is kept to avoid the dose
dumping with the acidic region.

(B)
Extended-release dissolution profiles are provided
Small intestine
with diffusion dissolution type through the erosible
Colon
matrix in the neutral region.

Fig. 7 – The schematic description of drug release from the HPMCAS/HPC ER matrix tablet in the GI tract. (A) The mechanism
in stomach, (B) the mechanism in and after small intestine.
156 asian journal of pharmaceutical sciences 12 (2017) 149–156
4. Conclusion
An ER matrix tablet with a combination of HPMCAS and HPC
was characterized with regard to its dissolution properties. The
dissolution profile from the HPMCAS/HPC ER matrix tablet could
be controlled and showed a constant extended-release profile
in various test media. Also, the HPMCAS/HPC ER matrix tablet
was evaluated to have sufficient strength against mechanical
stress. Regarding its in vivo performance, it is estimated that
the HPMCAS/HPC ER matrix tablet is similar to the reference
product based on the simulation of the PK profile after oral ad-
ministration to humans. These results suggest that the
combination of HPMCAS and HPC showed robust dissolution
against pH and paddle rotating speed, and therefore indi-
cates an appropriate extended-release profile in humans.
REFERENCES
[1] Bertil A, Magne A, Bjorn B, et al. In vitro and in vivo erosion of
two different hydrophilic gel matrix tablets. Eur J Pharm
Biopharm 1998;46:69–75.
[2] Lennart L, Malin J, Emelie W, et al. Hydrodynamic effects on
drug dissolution and deaggregation in the small intestine - a
study with felodipine as a model drug. J Pharm Sci
2015;104:2969–2976.
[3] Shigeru A, Keizo U, Kimio T, et al. Evaluation of the
correlation between in vivo and in vitro release of
phenylpropanolamine HCl from controlled-release tablets.
Int J Pharm 1992;85:65–73.
[4] Grzegorz G, Berit G, Ralph SW, et al. Comparison of
dissolution profiles obtained from nifedipine extended
release once a day products using different dissolution test
apparatuses. Eur J Pharm Sci 2009;38:147–155.
[5] Alastair JC, Stanley SD, Ian RW. Variation in gastrointestinal
transit of pharmaceutical dosage forms in healthy subjects.
Pharm Res 1991;8:360–364.
[6] Davis SS, Hardy JG, Fara JW. Transit of pharmaceutical
dosage forms through the small intestine. Gut 1986;27:886–
892.
[7] Evans DF, Pye G, Bramley R, et al. Measurement of
gastrointestinal pH profiles in normal ambulant human
subjects. Gut 1988;29:1035–1041.
[8] Sandra K. Biorelevant dissolution test methods for modified
release dosage forms. Shaler Verlag; 2005.
[9] Uros K, Sasa B, Igor L, et al. Determining the polymer
threshold amount for achieving robust drug release from
HPMC and HPC matrix tablets containing a high-dose BCS
class 1 model drug: in vitro and in vivo studies. AAPS
PharmSciTech 2014;16:398–406.
[10] Teresa N, Gregoire L. High-amylose sodium carboxymethyl
starch matrices: development and characterization of
tramadol hydrochloride sustained-release tablets for oral
administration. ISRN Pharm 2014;doi:10.1155/2014/391523.
[11] FDA. FDA alert for healthcare professionals; hydromorphone
hydrochloride extended-release capsules (marketed as
Palladone), 2005.
[12] Matthew R, Marco C, James LF, et al. Influence of ethanol on
aspirin release from hypromellose matrices. Int J Pharm
2007;332:31–37.
[13] Robert FR. Opioid formulations: tailoring to the needs in
chronic pain. Eur J Pain 2001;5:109–111.
[14] Celene MA, Bill JB. Overview of oral modified-release opioid
products for the management of chronic pain. Ann
Pharmacother 2006;40:1327–1335.
[15] Cristina M, Aranzazu Z, Jose ML. Critical factors in the
release drugs from sustained release hydrophilic matrices.
J Control Release 2011;154:2–19.
[16] Yang Z, Tiganag X, Tiantian Y, et al. Solid dispersion in the
development of a nimodipine delayed-release tablet
formulation. Asian J Pharm Sci 2014;9:35–41.
[17] Alan KH, Patrick BD. Use of hydroxypropyl methylcellulose
acetate succinate in an enteric polymer matrix to design
controlled-release tablets of amoxicillin trihydrate. J Pharm
Sci 1993;82:737–743.
[18] Streubel A, Siepmann J, Dashevsky A, et al. pH-independent
release of a weakly basic drug from water-insoluble and
-soluble matrix tablets. J Control Release 2000;67:101–110.
[19] Kazuhiro S, Takao M, Atsushi K, et al. Influence of physical
factor in gastrointestinal tract on acetaminophen release
from controlled-release tablets in fasted dogs. Int J Pharm
1996;127:225–232.
[20] Shinichiro T, Taro K, Makoto K, et al. Dosage from design
and in vitro/in vivo evaluation of cevimeline extended-
release tablet formulations. Int J Pharm 2010;383:99–105.
[21] Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products.
Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan.
[22] Poyhia R, Seppala T. Liposolubility and protein binding of
oxycodone in vitro. Pharmacol Toxicol 1994;74:23–27.
[23] Poyhia R, Seppala T, Olkkola KT, et al. The pharmacokinetics
and metabolism of oxycodone after intramuscular and oral
administration to healthy subjects. Br J clin Pharmacol
1992;33:617–621.
[24] Mandema JW, Kaiko RF, Oshlack B, et al. Characterization
and validation of a pharmacokinetic model for controlled-
release oxycodone. Br J Clin Pharmacol 1996;42:747–756.
[25] Daiichi Sankyo Co., Ltd. Data on file.
[26] Mohammed S, Noriko K, Nobuo A, et al. Oral solid controlled
release dosage forms: role of GI-mechanical destructive
forces and colonic release in drug absorption under fasted
and fed conditions in humans. Pharm Res 1995;12:1049–
1054.
[27] Xinyuan Z, Robert AL, Barbara MD, et al. Utility of
physiologically based absorption modeling in implementing
quality by design in drug development. AAPS J 2010;13:59–71.
[28] Susumu T, Yasuhiro T, Gregory EA, et al. Evaluation of three
compartment in vitro gastrointestinal simulator dissolution
apparatus to predict in vivo dissolution. J Pharm Sci
2014;103:3416–3422.
[29] Andrew HB, Xinyuan Z. Application of physiologically based
absorption modeling for amphetamine salts drug products
in generic drug evaluation. J Pharm Sci 2015;doi:10.1002/
jps.24474.
[30] United States Drug Enforcement Administration. Drug info.
Available from: http://www.dea.gov/druginfo/ds.shtml.
[31] Malcom W, Fiona AN, Kevin JS, et al. The effect of ethanol on
the release of opioids from oral prolonged-release
preparations. Drug Dev Ind Pharm 2007;33:1101–1111.
[32] Jedinger N, Khinast J, Roblegg E, et al. The design of
controlled-release formulations resistant to alcohol-induced
dose dumping – a review. Eur J Pharm Biopharm
2014;87:217–226.
[33] Jonas HF, Yassir AT, Gert R, et al. Ethanol effects on apparent
solubility of poorly soluble drugs in simulated intestinal
fluid. Mol Pharm 2012;9:1942–1952.
[34] Sandip BT, Krishna M, Reveendra P, et al. Controlled release
formulation of tramadol hydrochloride using hydrophilic
and hydrophobic matrix system. AAPS PharmSciTech
2003;4:18–23.
 TUGAS FARMASEUTIKA
Design and Evaluation of an Extended-Release Matrix Tablet Formulation; The
Combination of Hypromellose Acetate Succinate and Hydroxypropylcellulose

Disusun Oleh :
Dara Sukma Ratmelya 197014024
Annisa Ghassani Amalyuri 197014025
Ida Mukhlisa 207014012
Sofia Eliasari Br Bangun 207014022
Yoan Dasawanti 207014026

Dosen: Dr. Sumaiyah, M.Si., Apt.

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2020
Pendahuluan
• Tablet sustained release merupakan salah satu bentuk pengobatan yang efektif, dimana
efek terapeutik yang diberikan oleh obat tersebut memiliki waktu kerja yang lebih lama
dibanding tablet biasa. Waktu pelepasan obat dapat disesuaikan dengan tujuan maupun
efek terapinya.
• Kelebihan dari tablet sustained release adalah karena pelepasan obatnya terkendali maka
kadar obat dalam plasma lebih stabil dan dapat meningkatkan kepatuhan pasien dimana
pemberian obat sekali sehari, sehingga menghasilkan terapi yang optimum.
• Terkendalinya waktu pelepasan obat dapat dilakukan dengan menggunakan sistem
matriks. Matriks yang biasa digunakan adalah polimer hidrofilik dan polimer hidrofobik.
Penggunaan jenis matriks yang berbeda menghasilkan waktu pelepasan obat yang berbeda
pula.
Keuntungan Sediaan
Sustained Release
▪ Dose dumping: Dose dumping dapat
terjadi karena formulasi yang salah.
Kerugiann ▪ Mengurangi potensi penyesuaian
• Meningkatkan dosis, biaya lebih dari bentuk sediaan
Kepatuhan pasien konvensional.
• Mengurangi naik ▪ Meningkatkan potensi metabolisme
turunnya fluktuasi lintasan pertama.
▪ Untuk pengobatan yang tepat,
• Pengurangan memerlukan edukasi yang tepat
dalam dosis kepada pasien.
• Perbaikan ▪ Kemungkinan penurunan
defisiensi dalam ketersediaan sistemik.
▪ Korelasi in vivo dan in vitro yang
pengobatan buruk.
• Faktor Ekonomi
Sustained Release Matrix System

Merupakan Formulasi sediaan pelepasan berkelanjutan, dimana sebuah metode

paling rumit melibatkan kompresi langsung campuran obat, bahan penghambat
dan aditif untuk merumuskan tablet di mana obat tersebut tertanam dalam inti
matriks retardan. Secara alternatif, obat dan retardant bercampur yang dapat
digranulasi sebelum kompresi. Bahan meliputi polimer hidrofilik dan hidrofobik.

SR Matrix dalam 2 proses:

a. Diffusion Sustained Release Matrix System
Sistem pelepasan terkontrol difusi adalah pergerakan molekul obat dari daerah dengan
konsentrasi lebih tinggi ke konsentrasi lebih rendah. Sistem matriks obat ini terdispersi dalam
matriks yang tidak larut dari bahan hidrofobik atau zat hidrofilik yang dapat mengembang.
Sediaan padat didistribusikan ke dalam matriks yang tidak larut dan kecepatan pelepasan obat
umumnya tergantung pada kecepatan difusi obat dan kecepatan disolusi padat.

a. Dissolution Sustained Release Matrix System

Sistem pelepasan terkontrol terlarut paling sering digunakan dalam produksi bentuk sediaan
enterik. Obat yang ada dalam sistem ini adalah yang memiliki tingkat kelarutan dan disolusi
dalam air yang tinggi. Sistem matriks juga disebut sebagai monolit karena obat tersebut tersebar
secara homogen di seluruh media pengontrol laju.
 Faktor fisikokimia yang mempengaruhi pelepasan tablet matriks
a. Ukuran dosis
Secara umum, dosis tunggal yang mengandung obat sekitar 500 mg - 1 g
dianggap maksimal untuk bentuk sediaan konvensional. Kriteria yang sama
juga berlaku untuk bentuk sediaan lepas lambat.
b. Ionisasi, pka, dan kelarutan dalam air
Kebanyakan obat adalah asam atau basa lemah. Sementara obat dalam
bentuk tidak berubah meresap ke seluruh membran lipid, oleh karena itu
hubungan senyawa pka dan lingkungan absorpsi penting. kelarutan senyawa
akan menjadi pilihan yang buruk untuk obat yang sedikit larut, karena gaya
pendorong untuk difusi, yaitu konsentrasi obat dalam larutan, akan rendah.
c. Koefisien Partisi
karena itu koefisien partisi obat terlarut penting dalam menentukan efektivitas
penetrasi penghalang membran.
d. Stabilitas
Untuk bentuk sediaan yang tidak stabil di perut, sistem yang memperpanjang
pengiriman selama seluruh perjalanan transit di saluran Gastrointestinal. Hal ini
juga berlaku untuk sistem yang menunda pelepasan sampai bentuk sediaan
mencapai usus kecil. Senyawa yang tidak stabil di usus kecil dapat
menunjukkan penurunan ketersediaan hayati bila diberikan dari bentuk
sediaan penopang.
 Klasifikasi Tablet Matriks
a) Tablet Matriks Hidrofilik:
Matriks hidrofilik umumnya digunakan untuk mengontrol laju pelepasan obat.
Matriks dapat ditabletkan dengan kompresi langsung campuran bahan aktif
dan pembawa hidrofilik tertentu atau dari granulasi basah yang mengandung
obat dan bahan matriks hidrofilik.
b) Tablet Matriks Lilin Lemak:
Berbagai teknik yang digunakan untuk memasukkan obat ke dalam granulasi lilin lemak
yang melibatkan penyemprotan yang membeku di udara, mencampur pembengkakan
dalam media berair dengan atau tanpa bantuan surfaktan dan teknik spray drying.
Metode penggumpalan massa, suspensi obat dan lilin lemak leleh dibiarkan mengeras
dan kemudian dihancurkan untuk granulasi lepas-lambat.
c) Tablet Matriks Plastik (Matriks hidrofobik):
Tablet pelepasan berkelanjutan berdasarkan matriks plastik inert terkompresi yang telah digunakan
secara luas. Pelepasan biasanya tertunda karena obat terlarut harus berdifusi melalui jaringan kapiler
antara partikel polimer yang dipadatkan. Tablet matriks plastik, di mana bahan aktif ditanamkan dalam
tablet dengan struktur kerangka yang koheren dan berpori, dapat dengan mudah dibuat dengan
kompresi langsung obat dengan bahan plastik asalkan bahan plastik tersebut dapat dihancurkan atau
digranulasi ke ukuran partikel yang diinginkan untuk memudahkan pencampuran dengan partikel obat.
 d) Tablet Matriks Biodegradable
Ini terdiri dari polimer yang terdiri dari monomer yang dihubungkan satu sama lain
oleh kelompok fungsional dan memiliki hubungan yang tidak stabil di tulang
punggung. Ini secara biologis terdegradasi atau terkikis oleh enzim yang dihasilkan
oleh sel-sel hidup di sekitarnya atau oleh proses non enzimatis menjadi oligomer dan
monomer yang dapat dimetabolisme atau diekskresikan.

e) Matriks Mineral

Matriks mineral terdiri dari polimer yang diperoleh dari berbagai spesies
rumput laut. Contoh: Asam alginat yang merupakan karbohidrat hidrofilik
yang diperoleh dari spesies rumput laut coklat (Phaephyceae) dengan
menggunakan alkali encer.

Polimer yang digunakan pada tablet matriks: Hidrogel, seperti: Polyethyleneglycol (PEG),
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polimer terlarut, seperti: Asam polylactic (PLA), Polyglycolic
acid (PGA), Polimer biodegradable, sperti: Polyethylene vinyl acetate (PVA), Polydimethylsiloxane
(PDS), Polimer mukoadesif, seperti: Polycarbophil, Sodium carboxy methyl cellulose,
Pembahasan Jurnal
 Pendahuluan
• Bentuk sediaan Extended-release (ER) mengalami transit di saluran Gastrointestinal (GI)
setelah pemberian oral dan derajat kelarutan obat. Laju disolusi bentuk sediaan obat ER
oral terkadang dipengaruhi oleh komposisi cairan GI (pH dan garam empedu) dan kondisi
hidrodinamik di saluran GI.
• pelepasan obat dari bentuk sediaan ER oral diperlukan untuk menunjukkan ketahanan
pada variabilitas pH dan tekanan mekanis di saluran GI. Hal ini juga penting untuk
menghindari dumping dosis setelah pemberian oral bentuk sediaan ER, terutama untuk
obat-obatan yang memiliki ciri-ciri tinggi kelarutannya, dosis lebih tinggi atau efek samping
yang fatal.
• Beberapa upaya telah dilakukan untuk mengembangkan tablet matriks ER yang
menunjukkan sifat disolusi yang kuat. Misalnya, sistem penghantaran AcroContin, yang
diterapkan pada OxyContin (tablet matriks ER oxycodone hydrochloride), adalah sistem unit
tunggal pada dasarnya terdiri dari dua polimer hidrofobik (kopolimer ammonio
methacrylate) dan menunjukkan ketahanan sifat disolusi untuk pH di saluran GI.
 Dalam studi ini difokuskan pada karakteristik dari polimer enterik dan bagaimana
kelarutan tergantung pH-nya untuk mengatasi tekanan mekanis di perut (kondisi
asam) dengan mempertahankan bentuk tablet dari tablet matriks ER. Dimana
HPMCAS dan HPC (polimer hidrofilik) dipilih sebagai polimer ER untuk tablet matriks
ER. Tablet matriks ER dengan kombinasi HPMCAS dan HPC diformulasikan (tablet
matriks HPMCAS/HPC ER), dan karakterisasi sifat disolusi dalam beberapa kondisi
dilakukan pengujian evaluasi, termasuk estimasi yang menunjukkan kelarutan yang
kuat dan perhitungan dosis-dumping untuk variabilitas pH, tekanan mekanis di
saluran GI, dan efek yang diinduksi alkohol. Selain itu, kinerja in vivo setelah
pemberian oral Tablet matriks HPMCAS/HPC ER untuk manusia disimulasikan oleh
GastroPlus berdasarkan profil kelarutan menggunakan aplikasi USP 3.
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini: Oxycodone
hydrochloride, Hidroksipropilselulosa (HPC-H; kelas partikel
halus, 1000-4000 mPas, HPC-SL; 150-400 mPas), Hypromellose
acetate succinate, D-Mannitol, Magnesium Stearate
(Hyqual, sumber nabati), OxyContin
 Metode
a. Formulasi tablet matriks ER
Masing-masing serbuk dicampur hingga rata dengan
lumping dan alu. Kemudian campuran ditimbang dan
dikompresi menggunakan mesin tablet single-punch
dilengkapi dengan punch and die (diameter 6 atau 7 mm)
dan dioperasikan pada gaya kompresi 1 kN.
b. Uji disolusi in vitro (berdasarkan persyaratan USP 2)
Studi disolusi in vitro dilakukan menggunakan aplikasi USP 2
(metode dayung) dalam 900 ml media disolusi pada suhu 37 ±
0,5 ° C (n=3 sampai 6). Untuk penelitian ini, medium disolusi
adalah fluida pertama untuk uji disintegrasi (pH 1.2) dan cairan
kedua untuk uji disintegrasi (pH 6,8). Kecepatan putar dayung
ditetapkan pada 50, 100 atau 200 rotasi per menit (rpm)
c. Uji disolusi in vitro (berdasarkan persyaratan USP 3)
Percobaan pelarutan dalam peralatan USP 3 dilakukan tingkat
timbal balik 10 dips/menit menggunakan silinder dengan dasar
saringan mata jaring dengan ukuran mesh 405 μm pada suhu 37
± 0,5°C (n = 3 sampai 6). Sampel ditarik pada waktu larut yang
tepat dan dianalisis dengan HPLC.
 Sampel disaring melalui filter membran 0,45 μm. Sampel 5
d. Analisis pelepasan oksikodon dengan HPLC
μl adalah disuntikkan ke dalam kolom (3,0 mm ID × 50 mm, 2,2
μm) pada suhu 50 ° C dan dielusi dengan campuran larutan
buffer pH 2,5 dan methanol (37:13) dengan laju alir 0,5
ml/menit. Kuantitas didasarkan pada pengukuran luas puncak
pada λ = 230 nm.

e. Simulasi Farmakokinetik (PK) oxycodone pada manusia oleh GastroPlus menggunakan profil disolusi in
vitro dari persyaratan USP 3.
Untuk mensimulasikan proses absorpsi tablet matriks ER mengandung
oxycodone hydrochloride, model PK manusia untuk oxycodone dibuat
menggunakan GastroPlus, di mana penyerapan gastrointestinal
dijelaskan oleh penyerapan kompartemen lanjutan dan transit
(ACAT/Advance Compartmentall Absorption and Transit). Sifat fisikokimia
dari oxycodone hydrochloride (seperti koefisien difusi, pKa dan kelarutan)
dimasukan ke dalam GastroPlus. Simulasi profil waktu konsentrasi plasma
oksikodon dilakukan untuk dua dosis tablet 10 mg ER (20 mg
oxycodone). Profil kelarutan in vitro pada tablet matriks ER dari persyartan
USP 3 digunakan untuk simulasi PK manusia.
 Hasil dan Pembahasan
1. Profil Disolusi secara In Vitro pada Tablet Matriks ER:
berdasarkan USP 2 (Metode Dayung)
Gambar. 1 menunjukkan profil disolusi dari tiga jenis matriks
formulasi (tablet matriks berbasis HPMCAS, matriks berbasis
HPC tablet dan tablet matriks HPMCAS/HPC ER, dalam suasana
asam dan media netral dengan menggunakan persyaratan USP 2
Dalam kasus tablet matriks berbasis HPMCAS, diamati bahwa
oksikodon hidroklorida dilepaskan pada basis yang dipengaruhi
pH karena sifat enterik HPMCAS, dan pelepasan obat pada pH
6,8 lebih cepat dibandingkan dengan pelepasan pada pH 1.2

Dalam kasus tablet matriks berbasis HPC, pelepasan obat tidak

dipengaruhi oleh pH media uji, tetapi laju disolusi meningkat
dengan kecepatan rotasi dayung yang lebih cepat

Di sisi lain, dalam tablet matriks HPMCAS/HPC ER tablet,

pelepasan obat tidak dipengaruhi oleh pH media uji, dan hampir
tidak terpengaruh oleh kecepatan dayung
Hasil dan Pembahasan

• Tablet matriks berbasis HPMCAS dapat

mempertahankan bentuk tabletnya setelah diuji
disolusi pada pH 1,2 pada kecepatan putar dayung
200 rpm, bahkan setelah 7 jam.
• Tablet matriks HPMCAS / HPC ER dapat menjaga
bentuk tabletnya setelah dilakukan uji disolusi pada
pH 1,2 pada 200 rpm bahkan jika setelah 7 jam, dan
tablet mengembang dibandingkan dengan Tablet
matriks berbasis HPMCAS karena adanya hidrofilik
tambahan polimer (HPC).
• Untuk formulasi dengan berbeda rasio [HPMCAS /
HPC (2: 1)], [HPMCAS / HPC (2: 3)]), pelepasan
obat tidak terpengaruh oleh pH media uji atau
kecepatan putar dayung keduanya bersifat asam dan
media netral
Lanjutan …
2. Profil Disolusi secara In Vitro pada tablet matriks HPMCAS/HPC
ER: dibandingkan dengan produk referensi (OxyContin): persyarata
USP 2 (Peralatan Silinder Timbal Balik).
Menunjukkan profil disolusi pada tablet matriks
HPMCAS/HPC ER (Rp. 5 – Rp. 7) dan produk referensi,
OxyContin, menggunakan persyaratan USP 3. Kondisi
disolusi pada peralatan 3 telah diatur menggunakan
contoh dati kondisi fisiologi (kondisi fisiologi manusia
saat puasa) pada GastroPlus kondisi disolusi in vivo.

Perbandingan dengan produk referensi, Rp. 5 dan

Rp. 7 menunjukkan profil disolusi yang mirip,
mendekati produk referensi pada fase awal dan
fase akhir. Berdasarkan persyaratan bentuk tablet
pada USP 3, tablet matriks HPMCAS/HPC ER dapat
menjaga bentuknya pada kondisi lambung, dan
akhirnya dilarutkan pada kondisi media netral. Di sisi
lain, OxyContin menjaga bentuk tabet hingga akhir
pengujian.
Lanjutan …
3. Simulasi parameter PK setelah pemberian oral pada tablet
matriks HPMCAS/HPC ER ke manusia oleh GastroPlus

Proses Absorpsi disimulasikan oleh GastroPlus untuk

tablet matriks HPMCAS/HPC ERdan produk
referensi yang ditunjukkan pada Gambar 5. Profil
Waktu konsentrasi Plasma disimulasikan pada
kondisi puasa Rp 5 dan 7 menunjukkan kemiripan
dengan produk referensi dibandingkan dengan kurva
simulasi Rp 6, dan khususnya Rp 5 dapat diterima
dari bagian absorpsi pada usus halus bagian atas.
Lanjutan …
4. Profil Disolusi Invitro tablet matriks HPMCAS/HPC ER:
berdasarakan Metode USP 2 (Metode Dayung), pada larutan etanol 40%

Untuk tablet matriks HPMCAS/HPC ER (Rp 5) yang

telah diinduksi etanol tidak mengalami dumping
dosis, dn profil disolusi tablet matriks HPMCAS/HPC ER
pada pH 1.2 dengan etanol 40% telah ditunjukkan
lebih lambat dari pH 1.2 tanpa etanol. Pada
pengujian OxyContin, pelepasan obat tidak
dipengaruhi dengan penambahan etanol 40%.
Dumping dosis oleh induksi alcohol dipengaruhi oleh
faktor fisikokimia (kelarutan obat, keterbasahan dan
kekerasan pada sediaan) dan karakteristik dari
polimer matriks. Berdasarkan karakteristik polimer,
HPMCAS tidak larut, tapi HPC larut dalam etanol.
Oleh karena itu, karakteristik HPMCAS dan
kelarutannya dalam air telah dibuktikan berguna
dalam pencegahan dumping dosis oleh induksi
alcohol dari tablet matriks HPMCAS/HPC ER.
Lanjutan …
5. Mekanisme Pelepasan Obat dari tablet matriks HPMCAS/HPC ER
Pada perut (Gambar 7A), HPMCAS pada tablet
matriks HPMCAS/HPC ER tidak larut pada kondisi
enteric pada suasana asam. HPC mengembang
ketika ditutupi oleh air, dan lapisan gel mengelilingi
seluruh bagian tablet. Dalam penelitian HPMCAS,
polimer hidrofobik berpengaruh pada kontrol erosi
didalam pelepasan kinetic obat. Dan juga, tablet
matriks HPMCAS/HPC ER memberikan tekanan yang
kuat untuk mencegah tekanan mekanis dan matriks
dari pembatas difusi dan gel yang terbentuk untuk
menjaga bentuk tablet pada media suasana asam.

Adapun pada usus halus (Gambar 7B) HPMCAS pada

tablet matriks HPMCAS/HPC ER larut dalam kondisi
enteric. HPC adalah polimer yang tidak tergantung
pada pH, membentuk lapisan gel pada seluruh bagian
tablet, yang sama pada kondisi asam. Jadi telah
diperkirakan bahwa pada media netral HPMCAS dan
HPC larut dan membentuk jaringan polimer HPC mengisi
pori-pori yang dibentuk oleh HPMCAS.
 Kesimpulan
• Tablet matriks ER dengan kombinasi HPMCAS dan
HPC telah dikarakterisasi dari sifat disolusi. Profil
disolusi dari Tablet Matriks HPMCAS/HPC ER dapat
dikontrol dan ditunjukkan dengan profil Extended-
release yang konstan pada variasi media uji.

• Berdasarkan uji in vivo, telah diprediksi bahwa

Tablet Matriks HPMCAS/HPC ER mempunyai hasil
yang mirip dengan produk referensi pada simulasi
profil PK setelah pemberian secara oral ke manusia

• kombinasi HPMCAS dan HPC memberikan

efek disolusi yang tinggi terhadap pH dan
kecepatan rotasi dayung, dan oleh karena itu
mengindikasikan sediaan Extended-release
yang layak untuk dikonsumsi manusia.