BAB I PENDAHULUAN I.1.

Latar Belakang Penghantaran obat ke reseptor atau tempat bekerjanya obat sering terhambat dengan adanya efek samping obat ataupun karena pelepasan obat tidak sesuai pada tempat kerjanya. Untuk itu, obat dibuat dalam bentuk controlled release atau sediaan lepas terkendali. Sediaan lepas terkendali ini mengatur pelepasan obat di dalam tubuh yang dimaksudkan untuk meningkatkan efektifitas obat pada reseptornya. Sediaan sustained release atau sediaan lepas lambat merupakan bagian dari bentuk controlled relese. Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang menyebabkan obat terlepas ke dalam tubuh dalam waktu yang lama. Untuk membuat sediaan lepas lambat ini, dibutuhkan eksipien atau bahan tambahan yang dapat membuat zat aktif atau obat dapat dilepaskan secara perlahan ke dalam tubuh. Untuk itu, makalah ini akan membahas mengenai bahan tabahan untuk membuat sediaan lepas lambat. I.2. Rumusan Masalah
1. 2.

Apa definisi dari sediaan sustained release? Bagaimana mekanisme dari sediaan sustained release?

3. Eksipien apa saja yang dapat digunakan untuk membuat sediaan sustained

release?
4. Bagaimana sifat dari eksipien yang digunakan untuk membuat sediaan

sustained release? I.3. Tujuan Penulisan

1. Untuk mengetahui definisi dari sediaan sustained release. 2. Untuk mengetahui mekanisme dari sediaan sustained release. 3. Untuk mengetahui apa saja eksipien yang dapat digunakan untuk membuat

sediaan sustained release.

4. Untuk mengetahui sifat-sifat eksipien yang digunakan untuk membuat

sediaan sustained release. I.4. Metode Penulisan Metode yang digunakan penyusun dalam membuat makalah ini adalah metode studi pustaka, yaitu dengan mencari informasi dari buku-buku referensi serta mencari data dari situs internet yang terkait. I.5. Sistematika Penulisan BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang I.2. Rumusan Masalah I.3. Tujuan Penulisan I.4. Metode Penulisan I.5. Sistematika Penulisan BAB II PEMBAHASAN II.1. Definisi Sustained Release II.2. Keuntungan dan Kerugian Sustained Release II.3. Sifat Fisikokimia dan Biologis Sediaan II.4. Mekanisme Pelepasan Sediaan Lepas Lambat II.5. Metode formulasi sediaan lepas lambat II.6. Bahan Pembantu Pelepasan Sediaan Sustained Release BAB III PENUTUP III.1. Kesimpulan

BAB II PEMBAHASAN

II.1.

Definisi Sustained Release

Sustained release merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap sehingga pelepasannya lebih lama dan memperpanjang aksi obat (Ansel, 1989). Sehingga pengertian sediaan sustained release yaitu sediaan yang dirancang untuk memberikan aktivitas terapetik diperlama dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu dalam sekali pemberian. Keuntungan sediaan sustained release ini antara lain sediaan tersebut dapat dikonsumsi dengan tidak begitu sering dibandingkan sediaan yang diformulasikan untuk lepas segera dengan komposisi obat yang sama dan sediaan ini dapat lebih terjaga secara terus-menerus dalam aliran darah. Tablet sustained relesase diformulasikan di mana bahan-bahan aktif dilingkupi dengan lapisan matriks tak larut sehingga proses pelarutan bahan obat terjadi melalui suatu lubang pada matriks. Pada beberapa formulasi, matriks dibuat mengembang menjadi bentuk gel sehingga obat terlebih dahulu akan melalui lapisan matriks terluar. larut pada matriks kemudian keluar

II.2. Keuntungan dan Kerugian Sediaan Sustained Release Sediaan lepas lambat mempunyai beberapa keuntungan dibanding bentuk sediaan konvensional, yaitu : o Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu berkurang. o Efek terapetik yang diperoleh lebih lama. o Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien.

o Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah). Sedangkan kerugian bentuk sediaan lepas lambat antara lain : lebih mahal Efektifitas pelepasan obat dipengaruhi dan dibatasi Jika sediaan gagal memberikan pelepasan oleh lama tinggal di saluran cerna diperlambat, maka konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tibatiba mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional dosis besar (500 mg) Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat

II.3.

Sifat Fisikokimia dan Biologis Sediaan

Sifat fisikokimia dan biologis dari bahan obat yang akan diformulasikan sebagai tablet lepas lambat merupakan faktor yang perlu diperhatikan. Sifat-sifat fisikokimia ini akan mempengaruhi sifat fisikokimia tablet yang akan dihasilkan (Lee dan Robinson, 1978) : Dosis Produk yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500 mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang tidak dapat diterima sebagai produk oral. Kelarutan

Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan lepas lambat adalah 0,1 mg/ml.

Koefisien partisi

Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu menembus membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya, untuk obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran. Stabilitas obat Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di sepanjang saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat diformulasikan menjadi sediaan lepas lambat. Beberapa sifat biologis yang perlu diperhatikan dalam pembuatan sediaan lepas lambat (Lee dan Robinson, 1978): Absorbsi Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang bervariasi sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat. Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam dengan asumsi waktu transit gastrointestinal 10-12 jam. Volume distribusi Obat dengan volume distribusi yang benar-benar tinggi dapat mempengaruhi kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat sediaan lepas lambat. Durasi Obat dengan waktu paro yang pendek dan dosis yang besar tidak cocok untuk dijadikan sediaan lepas lambat sedang obat dengan waktu paro yang panjang dengan sendirinya akan mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat. Bahan aktif berwaktu paruh biologis relatif pendek, misalnya 1 jam, mungkin sulit 5

diformulasi menjadi sediaan lepas lambat karena ukurannya juga menjadi terlalu besar. Indeks terapetik Obat dengan indeks terapi yang kecil memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan dalam darah, sehingga tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat karena berisiko tinggi terjadinya efek toksik. Oleh karena itu, sediaan lepas lambat dapat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya. II.4. Mekanisme Pelepasan Sediaan Lepas Lambat Difusi Pada mekanisme ini, obat dapat berdifusi keluar melalui sistem matriks.. Pada sistem reservoir, inti obat dienkapsulasi dalam membran polimer, sehingga difusi obat melalui membran dapat dikendalikan kecepatan pelepasannya. Mekanisme pelepasan obat yang terjadi berawal dari terlarutnya obat di dalam membran dan diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada sisi lain dari membran. Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan faktor penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran. Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air, sebagian polimer akan terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang bersifat konstan.

Gambar 1. Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer tidak larut air

Gambar 2. Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer larut air

Disolusi Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer menentukan kecepatan pelepasan obat. Sistem ini dapat digunakan untuk menahan pelepasan obat melalui cara yang berbeda-beda. Salah satunya dengan menempatkan partikel-partikel obat ke dalam penyalut yang masing-masing memiliki ketebalan yang bervariasi, akibatnya pelepasan obat akan terjasi secara bertahap. Partikel obat yang memiliki lapisan penyalut yang paling tipis akan memberikan pelepasan yang segera, sehingga dapat memenuhi konsentrasi obat yang dibutuhkan pada tahap awal pemberian dosis, sedangkan lapisan penyalut yang lebih tebal akan memenuhi kadar obat yang dibutuhkan utuk menjaga agar konsentrasi obat tetap konstan di dalam tubuh.

Osmosis Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau larutan obat, menyebabkan adanya pembentukan perbedaan tekanan osmotik antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa larutan obat keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifat pelepasan obat yang diperlama. Pada sistem ini, membran semipermeabel digunakan untuk mengendalikan kecepatan pelepasan obat. Kecepatan pelepasan obat dapat konstan selama konsentrasi obat melewati membran juga tetap.

Swelling Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai polimer. Proses Erosi Pada sistem ini, polimer pada matriks akan mengalami erosi atau pengikisan karena terbentuk ikatan labil akibat reaksi yang terjadi secara hidrolisis maupun enzimatis. Seiring dengan terkikisnya polimer, maka obat akan dilepaskan ke dalam medium di sekitarnya.

II.5.

Metode formulasi sediaan lepas lambat

Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan suatu barrier kimia atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik. Teknologi yang sering digunakan dalam formulasi tablet lepas antara lain : 1. Sistem matriks Sistem matriks merupakan sistem yang paling sederhana dan sering digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif didispersikan secara homogen di dalam pembawa. Bahan pembawa yang sering digunakan dapat digolongkan menjadi bahan pembawa tidak larut air bersifat lilin/wax

dan hidrofilik pembuatan gel. Campuran tersebut kemudian dicetak menjadi tablet. Beberapa matriks yang digunakan untuk tablet matriks Karakteristik matriks
Matriks Hidrofobik

Bahan
Polietilen PVC Kopolimer metil akrilat-metakrilat etilselulosa Lemak karnauba Stearil alkohol, as.stearat, PEG PEG monostearat Lemak kastor Trigliserida Metilselulosa, HEC, HPMC, Na CMC, Na alginat, karboksipolimetilen.

Matriks Lemak

Hidrofilik

2.

Penyalutan

Teknologi penyalutan sering digunakan pada bahan aktif berbentuk serbuk, pellet mengandung bahan aktif atau tablet. Lapisan penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam bentuk larutan. Ketebalan lapisan yang berbeda dicampurkan untuk menghasilkan campuran dengan karakteristik pelepasan obat yang diharapkan. 3. Pompa osmotis Penyalut tablet yang mengandung bahan aktif dengan membran semi permeabel. Membran ini dapat dilalui hanya oleh molekul-molekul air tetapi tidak oleh bahan aktif terlarut. Membran tersebut dilubangi dengan Bor laser. Melalui lubang inilah larutan bahan aktif didorong keluar dari tablet bersalut oleh tekanan osmosa yang berasal dari bahan aktif osmosis.

II.6.

Bahan Pembantu Pelepasan Sediaan Sustained Release

II.6.1. Etilselulosa 1. Sinonim Aquacoat; E462; Ethocel; Surelease 2. Nama Kimia 9

Cellulose ethyl ether 3. Berat Molekul 454.50912 [g/mol]

4. Kelarutan Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%) dan eter; namun larut dalam campuran etanol dan iklorometana, campuran metanol dan diklorometana, dan campuran air dan alkohol. Larut dalam larutan aseton encer, campuran diklorometana dan propan-2-ol, dan pelarut organik lain. 5. Struktur

6. Pemerian

Tidak berasa, mudah mengalir, serbuk putih 7. Fungsi Agen penyalut, pengikat tablet, dan peningkat viskositas. 8. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik Digunakan dalam sediaan formulasi oral dan topikal Dalam formulasi oral digunakan sebagai agen penyalut hidrofobik

untuk tablet dan granul 10

Penyalutan dengan ethylcellulose digunakan untuk modifikasi

pelepasan obat, menutupi rasa tidak enak, atau untuk memberikan stabilitas dalam formulasi contohnya ethylcellulose dilarutkan dalam propan-2-ol digunakan sebagai penyalut granul asam askorbat untuk mencegah oksidasi. Digunkana sebagai bahan tambahan dalam kosmetik dan produk

makanan Dalam formulasi topical, digunakan sebagai thickening agent

dalam krim, lotion, gel Dalam formulasi tablet, digunkaan sebagai bahan pengikat yang

dicampur kering atau granulasi basah dengan pelarut etanol 95% Etilselulosa dengan viskositas tinggi digunakan dalam obat

mikroenkapsulasi 9. Mekanisme sebagai sustained release Modifikasi pelepasan sediaan tablet dapat juga dibuat dengan mengunakan etilselulosa sebagai pembentuk matriks. Etilselulosa dilarutkan dalam pelarut organic yang dapat digunakan secara tunggal untuk membuat lapisan yang tidak larut air. Dengan viskositas yang tinggi dapat membuat lapisan yang lebih kuat dan lebih tahan . Lapisan etilselulosa dapat dimodifikasi untuk mengubah kelarutannya dengan penambahan hidroksipropil metilselulosa atau plastisizer. Dispersi cair polimer dari etilselulosa seperti Aquacoat dapat digunakan untuk membuat lapisan etilselulosa tanpa membutuhkan pelarut organic. Dengan terbentuk lapisan etilselulosa yang terhidrasi, akan mengontrol difusi air selanjutnya ke dalam metriks. Difusi obat melalui lapisan matriks yang terhidrasi akan mngontrol kecepatan pelepasan obat. Lapisan matrils terhidrasi akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut. Konsentrasi yang digunakan dalam tablet salut sustained release adalah 3-20%.

11

10. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Stabil, sedikit higroskopik. Secara kimiawi, resisten terhadap alkali. Sensitif terhadap bahan asam dibandingkan dengan ester selulosa. Sebagian besar bahan harus disimpan dalam wadah kedap udara di tempat yang kering pada temperatur 7-320C. 11. Metode Pembuatan Ethylcellulose dibuat dari serbuk kayu dengan penambahan alkali dengan cara etilasi dari alkali selulosa dengan chloroethane. 12. Inkompatibilitas Inkompatibel dengan paraffin wax dan microcrystalline wax. II.6.2. Polymethacrylates 1. Sinonim

Acryl-eze; Acryl-eze MP; Eastacryl 30D; Eudragit; Kollicoat MAE 30 D; Kollicoat MAE 30 DP; polimer methacrylates. 2. Kelarutan

12

3.

Pemerian

Menurut monografi USPNF, Eudragit RL dan Eudragit RS merupakan kopolimer metakrilat ammonium yang disintesis dari asam-asam akrilik dan ester methacrylic, dengan Eudragit RL (Tipe A) 10% dari kelompok ammonium kuatener fungsional dan Eudragit RS (Type B) yang memiliki 5% dari kelompok ammonium kuaterner fungsional. Kelompok amonium ini merupakan garam-garam dan menigkatkan permeabilitas pH dari polimer. Kedua polimer larut air dan film dihasilkan dari Eudragit RL bersifat permeabel terhadap air, sedangkan film dihasilkan dari Eudragit RS hanya sedikit permeabel terhadap air. Keduanya dapat digunakan dalam larutan Propan-2-ol-aseton (60: 40) dengan konsentrasi 12.5 %. Larutannya tidak berwarna atau agak kuning, agak keruh, dan berbau khas. Pelarut granul bebas (Eudragit RL 100 dan Eudragit RS 100) mengandung 97% dari berat kering polimer. Eudragit RL PO dan Euragit RS PO berupa serbuk putih dengan bau seperti amin. Keduanya merupakan polimer khas yang sama seperti Eudragit RL dan RS. Mengandung 97% dari polimer kering.

Eudragit RL 30 D dan Eudragit RS 30 D adalah dispersi aqueous yang merupakan kopolimer dari asam-asam akrilik dan ester methacrylic dengan kelompok amonium kuaterner yang jumlahnya kecil. Dispersinya mengandung 30% polimer. Film yang dihasilkan dari Eudragit RL 30 D permeable terhadap air dan zat-zat aktif terlarut, sedangkan film yang dihasilkan dari Eudragit RS 30 D kurang permeable terhadap air. Lapisan film dari kedua polimer tersebut akan lepas pada pH tertentu sehingga akan terjadi pelepasan zat aktif. Plasticizers umumnya ditambahkan untuk

13

memperbaiki sifat film. Konsentrasi yang digunakan untuk sediaan sustained release antara 0.5-1.0 %.

Eudragit NE 30 D dan Eudragit NE 40 D adalah dispersi aqueous yang merupakan copolymer netral dari ester asam polymethacrylic. Dispersinya berupa cairan putih susu dengan viskositas rendah dan memiliki bau aromatik lemah. Bila lapisan film yang terbentuk dari campuran Eudragit tersebut diberi pH tertentu maka lapisan akan larut air dan membengkak kemudian pecah sehingga senyawa aktif keluar.

4.

Struktur

Eudragit RL dan Eudragit RS : R1 = H, CH3 R2 = CH3, C2H5 R3 = CH3 R4 = CH2CH2N(CH3)3+ ClEudragit NE 30 D : R1, R3 = H, CH3 R2, R4 = CH3, C2H5

5.

Aplikasi dalam Formualsi Farmasetik

14

Polymethacrylates terutama digunakan sebagai agen penyalut lapisan film dalam sediaan oral seperti kapsul dan tablet. Kekuatan hasil penyalutan tergantung dari jenis polimer yang digunakan, lapisan film yang terbentuk, serta kelarutan polimer dalam cairan GIT. Eudragit RL, RS, RD 100, NE 30 D dan NE 40 D digunakan untuk membentuk lapisan film yang tidak larut air sehingga dapat digunakan untuk produk yang sustained release. Lapisan film Eudragit RL lebih permeabel daripada Eudragit RS, dan lapisan film dengan permeabilitas tertentu dapat dihasilkan dari penggabungan 2 jenis tipe tersebut. Polymethacrylates dapat dikempa langsung dengan konsentrasi 10-50 %. Polimer Polymethacrylates dapat digunakan sebagai lapisan matriks dalam sediaan transdermal. 6. Mekanisme dalam Sediaan Sustained Release

Eudragit RL, RS, RD 100, NE 30 D dan NE 40 D merupakan polimer yang tidak larut dalam air namun akan mengembang pada pH tertentu dalam cairan pencernaan. Sifat seperti inilah yang digunakan untuk sediaan sustained release yaitu akan terbentuk kompleks yang tidak larut dalam air dan akan mengembang pada cairan pencernaan dan akan terdifusi dan tererosi secara perlahan-lahan. 7. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan

Eudragit RL, RS, RD 100, NE 30 D dan NE 40 D akan stabil pada +_ 25 C namun akan tidak stabil pada suhu dibawah 0 C. Hindari dari kontaminasi luar, dengan cara segera menutup wadah setelah pemakaian. 8. Inkompatibilitas

Inkompatibilitas terjadi dengan dispersi polymethacrylate tertentu yang tergantung pada ion, sifat fisik polimer, dan pelarut. Contohnya, pembekuan dapat disebabkan oleh larutan elektrolit, perubahan pH, beberapa pelarut organik, dan suhu ekstrem. Dispersi Eudragit L 30 D, RL

15

30 D, L 100-55, dan RS 30 D inkompatibiltas dengan Magnesium Stearate. Interaksi antara polymethacrylates dengan beberapa obat dapat terjadi, meskipun padatan polymethacrylates dan larutan organik umumnya lebih kompatibel dibandingkan dispersi aqueous.

II.6.3. Carnauba Wax 1. Sinonim Brazil wax; caranda wax 2. Sodium alginate 3. Kelarutan Nama Kimia

Larut dalam kloroform hangat dan toluen hangat, sedikit larut dalam etanol (95%) mendidih, praktis tidak larut dalam air. 4. Pemerian

Carnauba Wax berbentuk serbuk atau serpihan berwarna cokelat muda sampai kuning pucat, berbau lembut, dan tidak berbau serta bebas tengik. 5. Fungsi Stabilizing agent; suspending agent; disintegran tablet dan kapsul; tablet binder; agen peningkat viskositas. 6. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik

Carnauba wax (1050% w/w) digunakan tunggal atau gabungan dengan hypromellose, hydroxypropyl cellulose, alginate/pectin-gelatin, Eudragit, and steril alkohol dalam formulasi bentuk sediaan tablet sustained release Jurnal yang berjudul mekanisme penglepasan obat dari tablet yang menggunakan matriks polimer wax menjelaskan sistem matriks polimer wax yang dievaluasi untuk tablet sustained release untuk 16

diphenhydramine HCl (antihistamin) menunjukkan profil pelepasan obat yang diinginkan sebagai sustained release. Hal ini dicapai dengan memasukkan Eudragit L dalam matriks carnauba wax. Dalam sistem polimer wax ini, carnauba wax menjaga integritas dari matriks, sedangkan Eudragit L perlahan terkikis dalam matriks sebagaimana pelepasan obat. Studi in vitro pelepasan obat dilakukan pada pH fisiologis saluran pencernaan. Laju pelepasan obat lebih cepat dalam buffer fosfat pH 7,5 daripada 0,1 N HCl solusi. Penglepasan obat dari matriks polimer berdasarkan pada kombinasi mekanisme difusi dan erosi. 7. Mekanisme dalam Sediaan Sustained Release

Carnauba Wax membentuk matriks yang akan mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi. Pelepasan obat total dari matriks ini tidak mungkin terjadi, karena fraksi tertentu dari dosis tersebut disalut dengan lapisan tipis yang efektif dengan penambahan surfaktan atau zat pengikat dalam bentuk polimer-polimer hidrofilik yang mendorong air dan erosi matriks yang berurutan. 8. dan kering. 9. Metode Pembuatan Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan

Carnauba Wax stabil dan disimpan diwadah tertutup, ditempat yang sejuk

Carnauba Wax diperoleh dari tunas daun dan daun palem Carnauba Brazil (Copernicia cerifera). Daunnya dikeringkan dan diparut dan lilin kemudian ditarik dengan penambahan air panas. 10. II.6.4. Glyceryl Monostearate 1. Sinonim Capmul GMS-50; Cutina GMS; 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate; glycerine monostearate; glycerin monostearate; glycerol monostearate; glycerol stearate; glyceryl stearate; GMS; Imwitor 191 and Imwitor 900; Kessco GMS; Lipo GMS 410; Lipo GMS 450; Lipo GMS 600; monoester 17 Inkompatibilitas

with 1,2,3-propanetriol; monostearin; Myvaplex 600P; Myvatex; 1,2,3propanetriol octadecanoate; Protachem GMS-450; Rita GMS; stearic acid, monoester with glycerol; stearic monoglyceride; Stepan GMS; Tegin; Tegin 503; Tegin 515; Tegin 4100; Tegin M; Unimate GMS.Nama Kimia Kalsium alginat 2. Nama Kimia

Octadecanoic acid, monoester with 1,2,3-propanetriol [31566-31-1] 3. Kelarutan

Larut dalam etanol panas, eter, chloroform, aseton panas, minyak mineral. Praktis tidak larut dalam air, tapi dapat didispersikan dalam air dengan penambahan sejumlah kecil sabun atau surfaktan lainnya. 4. Pemerian

Berwarna putih hingga kekuningan, padatan seperti wax dalam bentuk bead, serpihan (flakes), atau serbuk. Berasa lengket saat disentuh dan mempunyai bau dan rasa ringan seperti lemak. Titik leleh 56-58. Angka penyabunan (saponifikasi) 164-170. Angka Iod tidak lebih dari 6.

5.

Struktur

6.

Fungsi

Emollient; emulsifying agent; solubilizing agent; stabilizing agent; sustained-release ingredient; lubrikan tablet dan kapsul. 7. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik 18

Berbagai varietas dari glyceryl monostearate digunakan dalam makanan, sediaan farmasi dan kosmetik, sebagai agen pengemulsi nonionik, stabilizers, emollients, dan plasticizers. Berfungsi sebagai effective stabilizer, yaitu pelarut mutual untuk campuran polar dan nonpolar yang dapat membentuk emulsi air-dalam-minyak atau minyak-dalam-air. Sifat ini juga dimanfaatkan untuk digunakan sebagai agen pendispersi untuk pigment-pigment dalam minyak atau padatan dalam lemak, atau pelarut untuk fosfolipid, seperti lesitin. Glyceryl monostearate juga digunakan dalam teknik granulasi basah untuk membuat granul dan tablet. Glyceryl monostearate merupakan lubrikan untuk pembuatan tablet dan dapat digunakan untuk membuat matriks sustained release pada sediaaan padat. Aplikasinya dalam sustained-release termasuk formulasi pellets untuk tablet atau suppositoria dan untuk sediaan bolus untuk hewan. Glyceryl monostearate juga telah digunakan sebagai bahan matriks untuk sediaan biodegradable, implantable, dan controlled-release. Ketika menggunakan glyceryl monostearate dalam formulasi,

kemungkinan bentuk polimorfisme harus dipertimbangkan. Bentuk dapat didispersikan dan dapat membentuk busa (foamy), berguna sebagai agen pengemulsi atau pengawet. Bentuk , lebih stabil, cocok untuk matriks wax. Aplikasi ini telah digunakan untuk menutupi rasa dari clarithromycin pada sediaan untuk pediatrik. 8. Mekanisme dalam Sediaan Sustained Release

Glyceryl monostearate dalam sediaan sustained release dipakai sebagai bahan pembentuk matriks. Tipe matriks dari Glyceryl monostearate adalah matrix wax yang tidak larut dan terkikis. Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi. Sebagai contoh, tipe matriks dispersi padat dari silymarin dan GMS/PEG yang dibuat dengan metode pelelehan fusi. PEG dilelehkan terlebih dahulu

19

pada temperatur 90oC, kemudian silymarin ditambahkan, lalu diaduk hingga membentuk larutan yang homogen. Setelah itu GMS ditambahkan, dilelehkan dan diaduk selama 5 menit hingga diperoleh campuran yang homogen. Campuran tersebut kemudian dituang ke dalam cetakan dan didinginkan pada suhu 18oC selama 4 jam, dan kemudian keluarkan dari cetakan. Penggunaan GMS, berdasarkan penelitian tersebut diketahui dapat menurunkan laju pelepasan dari bahan aktif. Tidak seperti sistem dengan porositas yang tinggi, yang dapat dengan mudah hancur dengan masuknya air melalui proses kapiler, sistem matriks GMS/PEG tidak mengalami kapilaritas, dan proses hidrasi dari sistem terjadi hanya pada lapisan luar (Wei Wu, 2006)

20

Lipofilisitas diperkirakan merupakan mekanisme yang mungkin terhadap pelepasan obat dari system matriks GMS. Lipofilisitas dari system matriks GMS dipelajari menggunakan pengukuran sudut kontak dari tetesan air pada permukaan, dan perpindahan air ke dalam serbuk campuran pada kolom HPLC. Peningkatan jumlah GMS menghasilkan peningkatan sudut kontak tetesan air, dan meningkatkan pengaruh tekanan terhadap kecepatan alir air terhadap serbuk campuran. Hal ini dapat disebabkan karena peningkatan lipofilisitas dari matriks, menyebabkan matriks sulit dibasahi. Akibatnya, laju penetrasi air ke dalam matriks menurun, dan pelepasan obat dapat tertahan (Kok Khiang Peh, 2000). 9. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan

Jika disimpan pada temperatur hangat, nilai keasaman dari glyceryl monostearate akan meningkat dengan pengocokkan hingga saponifikasi dari ester dengan sejumlah air. Antioksidan yang efektif dapat ditambahkan, seperti butylated hydroxytoluene and propyl gallate. Glyceryl monostearate sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup rapat, di tempat yang dingin, kering, dan terlindung dari cahaya.

21

10.

Metode Pembuatan

Glyceryl monostearate dibuat dengan mereaksikan glycerin dengan triglycerides dari hewan atau tanaman, menghasilkan campuran dari monoglycerides dan diglycerides. Diglycerides kemudian dapat direaksikan kembali untuk mendapatkan 90% monoglyceride grade. Proses lainnya meliputi reaksi glycerol dengan stearoyl chloride. Bahan awal bukan merupakan substansi murni dan oleh karena itu produk yang diperoleh mengandung campuran dari ester-ester, termasuk palmitate dan oleate. Akibatnya, komposisi dan sifat-sifat fisik dari glyceryl monostearate dapat bervariasi, tergantung dari proses pembuatannya. 11. Inkompatibilitas

Inkompatible dengan substansi-substansi asam II.6.5. Glyceryl Palmitostearate 1. Sinonim Glycerin palmitostearate; glycerol palmitostearate; 2-[(1-oxohexadecyl)oxy]-1,3-propanediyl dioctadecanoate dan 1,2,3-propane triol; Precirol ATO 5. 2. Nama Kimia

Octadecanoic acid, 2,3-dihydroxypropyl ester dicampur dengan 3hydroxy-2-[(1-oxohexadecyl)-oxy] propyl octadecanoate [8067-32-1] 3. Kelarutan

Larut dalam chloroform dan dichloromethane; praktis tidak larut dalam ethanol (95%), minyak mineral, dan air. 4. Pemerian

Serbuk putih halus dengan bau lemah. 5. Fungsi

Bahan biodegradable; coating agent; gelling agent; release modifying agent; sustained-release agent; diluent tablet dan kapsul; lubrikan tablet dan kapsul; agen penutup rasa (taste-masking agent). 22

6.

Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik

Glyceryl palmitostearate digunakan dalam sediaan farmasi oral padat sebagai lubrikan. Waktu disintegrasi meningkat dan kekuatan tablet menurun dengan peningkatan waktu pencampuran. Digunakan sebagai matriks lipofilik untuk sediaan tablet dan kapsul sustained release. Pembuatan tablet dapat dilakukan dengan teknik granulasi atau hot-melt, membentuk tablet yang punya sifat lepas cepat. Laju pelepasan menurun dengan peningkatan kandungan glyceryl palmitostearate. Glyceryl palmitostearate digunakan untuk membuat microspheres, yang dapat digunakan dalam kapsul atau tablet kempa, pellets, coated beads, dan gel biodegradable. Digunakan juga sebagai penutup rasa (tastemasking).

Tabel I: Penggunaan glyceryl palmitostearate.

Penggunaan Matriks untuk sustained release Tablet masking Tablet lubricant 7.

Konsentrasi (%) 10.025.0 2.06.0 1.03.0

Mekanisme dalam Sediaan Sustained Release

Glyceryl palmitostearate digunakan sebagai pembentuk matriks untuk sediaan sustained release. Penggunaan Glyceryl palmitostearate sebagai agent pembentuk matriks sustained release menunjukkan laju absorpsi

23

yang lebih tertahan (lambat), menghasilkan profil konsentrasi obat dalam plasma yang lebih seragam (Bhagwat, 2009). Sebagai contoh, dalam suatu percobaan menggunakan Diclofenac calcium alginate (DCA) beads yang mengandung glyceryl palmitostearate (GPS) yang dibuat dengan metode ionotropic gelation. Penggunaan GPS dapat meningkatkan ukuran partikel beads DCA, meningkatkan kemampuan menjerat obat (Diclofenac sodium/DS), ambilan air, dan Pelepasan DS dari beads. Hal ini disebabkan sifat hidrofobik dari GPS yang dapat meningkatkan barier untuk mencegah bocornya air dari beads, yang menyebabkan menurunnya pelepasan obat dari beads (Pongjanyakul,

Sungthongjeen, dan Puttipipatkhachorn, 2006).

Fig. 1. Microscopic morphology of DCA bead (a), 3%GPSDCA bead (b), DCA bead (c) and 3%GPSDCA bead heated for 45 min (d), and internal structure of 3%GPSDCA bead heated for 45 min (e).

24

8.

Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan

Glyceryl palmitostearate tidak boleh disimpan pada temperatur diatas 35C. Untuk penyimpanan selama 1 bulan, glyceryl palmitostearate sebainya disimpan pada temperatur antara 515C dalam wadah kedap udara, terlindung dari cahaya dan kelembapan. 9. Metode Pembuatan

Glyceryl palmitostearate dibuat, tanpa katalis, dengan esterifikasi langsung dari asam palmitat dan stearat dengan glycerol. 10. Inkompatibilitas

Glyceryl palmitostearate inkompatibel dengan ketoprofen dan naproxen.

II.6.6. Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC) 1. Sinonim Cellulose, hidroksipropil metil eter, HPMC, Methocel, metilselulosa propilen glikol eter, metil hidroksipropilselullosa, Metolose.

25

2. Nama Kimia Cellulose, 2-Hydrolxypropil methyl ether 3. Kelarutan Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%) dan eter; namun larut dalam campuran etanol dan iklorometana, campuran metanol dan diklorometana, dan campuran air dan alkohol. Larut dalam larutan aseton encer, campuran diklorometana dan propan-2-ol, dan pelarut organik lain. 4. Struktur

5. Pemerian HPMC berupa serbuk putih atau hampir putih, tidak berbau, dan tidak berasa. 6. Fungsi Agen coating, lapisan film, agen stabilizer, suspending agent, tablet binder, agen peningkat viskositas. 7. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik HPMC secara luas digunakan dalam formulasi farmasetik sediaan oral dan topikal. Dalam sediaan oral, HPMC terutama digunakan sebagai tablet binder, dalam lapisan coating, dan sebagai bahan matriks pelepasan diperluas. Konsntrasi yang digunakan antara 2-5% w/w sebagai binder baik secara granulasi basah maupun kering. Tingkatan viskositas yang tinggi dapat digunakan memperlambat pelepasan obat yang mudah larut air dari matriks. Berdasarkan tingkatan viskositas, konsentrasi yang digunakan antara 2-10% w/w sebagai lapisan film untuk lapisan coating tablet. 26

8. Mekanisme sebagai sustained release Bahan obat dan bahan tambahan lainnya secara kesatuan diikat dengan polimer hidrofilik (contoh HPMC) dan kemudian dicetak menjadi bnetuk sediaan. Selama proses pencernaan, cairan gastrointestinal berpenetrasi ke dalam tablet dan matriks HPMC hidrofilik hidrat., yang menyebabkan matriks tersebut mengembang dan berubah bentuk menjadi bentuk lapisan gel. Lapisan gel tersebut akan mengontrol difusi air ke dalam sistem dan difusi obat keluar dari sistem. Pada periode yang lama, lapisan tersebut akan pecah dan larut sehingga air dapat berpenetrasi lebih dalam ke dalam matriks, berubah manjadi lapisan gel yang baru. Proses ini berlangsung terus-menerus hingga seluruh matriks hidrofilik larut. Matriks bentuk gel ini secara efektif dapat menjerat bahan aktif dan memperlambat pelepasannya, yang terjadi dengan proses difusi melalui lapisan gel atau erosi matriks gel itu sendiri. 9. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Serbuk HPMC merupakan bahan yang stabil, meskipun bersifat hhigroskopis setelah dipanaskan. Dalam bentuk larutan stabil pada pH 311. Peningkatan temperatur dapat mengurangi viskositas larutan. Larutan encer bersifat resisten terhadap enzim, yang memberikan stabilitas iskositas yang baik selama penyimpanan yang lama. Namun, larutan encer dapat rusak oleh adanya pertumbuhan bakteri sehingga lebih baik ditambahkan dengan pengawet antimikroba. Serbuk HPMC baik disimpan dalam kotak tertutup rapat, sejuk dan kering. 10. Metode Pembuatan Merupakan bentuk murni dari selulosa, diperoleh dari kapas atau pulpa kayu yang direaksikan dengan larutan NaOH untuk menghasilkan selulosa alkali yang mengembang di mana secara kimia bersifat lebih reaktif dibanding selulosa biasa. Selulosa alkali ini kemudian dicampur dengan klorometana dan propilen oksida untuk menghasilkan ester metil hidroksipropil. 11. Inkompatibilitas

27

HPMC inkompatible dengan beberapa agen pengoksidasi.

II.6.7. Hydroxyethyl Cellulose (HEC) 1. Sinonim Selulosa hidroksietil eter, etil hidroksi selulosa, etilose, hyetellose 2. Kelarutan Larut dalam air panas maupun dingin; praktis tidak larut dalam aseton, etanol (95%), eter, toluene, dan pelarut organik lainnya; larut sebagian dalam pelarut organik polar seperti glikol. 3. Pemerian Serbuk berwarna coklat terang atau krem keputihan, tidak berbau dan berasa, higroskopik.

4. Struktur

5. Fungsi Coating agent, suspending agent, binder, thickening agent, viscosityincreasing agent. 6. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik HEC adalah zat nonioonik dan polimer larut air. HEC biasa digunakan sebagai thickening agent sediaan optalmik dan sediaan topikal, juga sebagai binder dan penyalut dalam tablet. Saat ini juga digunakan sesebagai lubrikan untuk sediaan obat mata, pembersih lensa kontak, dan mulut kering.

28

Konsentrasi pemakaian HEC dalam sediaan bergantung pada pelarut dan bobot molekulnya. HEC juga banyak dipakai dalam kosmetik. 7. Mekanisme sebagai sustained release HEC (polimer matriks) digunakan agar difusi obat masuk ke dalam fase aqueous-nya berjalan lambat. Hubungan hidrofilik-hidrofobik digunakan untuk menghasilkan pelepasan obat yang lebih konstan dan teratur. 8. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Serbuk HEC stabil dengan zat higroskopik. Larutan HEC relative stabil pada pH 2-12 tanpa mempengaruhi viskositas larutan. Larutan kurang stabil dibawah pH 5 dan menyebabkan hidrolisis. Pada pH tinggi, dapat terjadi oksidasi. Peningkatan temperatur mengurangi viskositas larutan HEC.namun dengan pendinginan, viskositasnya dapat kembali. Pada penyimpanan yang lama, larutan HEC harus ditambah antimikrohba. Serbuk HEC harus disimpan dalam keadaan tertutup, sejuk, dan kering. 9. Metode Pembuatan Selulosa murni direaksikan dengan natrium hidroksida untuk membentuk alkali selulosa, yang secara kimia lebih reaktif disbanding selulosa yang tidak mendapat perlakuan. Alkali oksida kemuadian direaksikan dengan etilen oksida untuk menghasilkan hidroksietil selulosa eter. 10. Inkompatibilitas HEC toleransi terhadap larutan elektrolit, meskipun larutan dapat terjadi salting out bila dicampur dengan larutan garam, seperti ammonium sulfat, disodium fosfat, magnesium sulfat, dan zink sulfat. HEC juga inkompatibel dengan bahan berfluoresensi dan disinfektan kuarterner Karena akan menigkatkan viskositas larutannya.

II.6.8. Hidroksipropil Selulosa (HPC) 1. Sinonim Cellulose, hydroxypropyl ether; E463; hydroxypropylcellulosum; hyprolose; Klucel ; Nisso HPC; oxypropylated cellulose. 29

2.

Kelarutan

Praktis tidak larut dalam etanol95% dan eter. Larut dalam larutan NaOH (1 dalam 10) dan menghasilkan larutan encer. Dalam air tidak larut, melainkan mengembang. 3. berasa. 4. Rumus Struktur Pemerian

HPC merupakan serbuk putih sampai agak kuning, tidak berbau, dan tidak

R = H atau [CH2CH(CH3)O]mH 5. Fungsi Coating agent, emulsifying agent, stabilizing agent, suspending agent, pengikat (binder) pada tablet, thickening agent, viscosity-increasing agent. 6. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik

HPC digunakan secara luas sebagai formulasi oral dan topikal. Pada produk oral, HPC biasanya digunakan dalam pembuatan tablet sebagai binder, film-coating, dan sebagai matriks pembentuk sediaan pelepasan terkendali. Dalam konsentrasi antara 2-6% w/w dari HPC biasanya digunakan sebagai binder dalam granulasi basah, kering, atau kempa langsung. Konsentrasi antara 15-35% w/w dari HPC digunakan untuk memproduksi tablet extended-release. Tingkat pelepasan dari obat bertambah seiring dengan berkurangnya viskositas dari HPC. Penambahan surfaktan anionik akan meningkatkan viskositas dari HPC dan akhirnya akan mengurangi kecepatan pelepasan obat. Pada konsentrasi 5%, HPC digunakan sebagai film-coating tablet. Pada larutan berair, yang mengandung HPC, dapat digunakan dengan metil selulosa atau larutan etanol. HPC juga digunakan dalam proses mikroenkapsulasi dan sebagai thickening agent. Pada formulasi topikal, HPC digunakan dalam sediaan 30

transdermal dan juga sediaan optalmik. HPC juga digunakan dalam kosmetik dan produk makanan sebagai emulsifier dan stabilizer.

Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition 7. Mekanisme dalam Sustained Release

HPC yang merupakan salah satu turunan dari selulosa memiliki fungsi sebagai eksipien untuk obat-obat sustain release. Metode yang digunakan dalam mengontrol pelepasan obatnya adalah dengan menggunakan metode matriks. Cara kerjanya adalah dengan hidrasi dari polimer selulosa, pembentukan gel dari permukaan polimer, erosi tablet, dan pelepasam obat yang terus-menerus. Setelah pencernaan, tablet dibasahi oleh cairan lambung dan polimer mulai terhidrasi. Lapisan gel terbentuk di permukaan tablet dan sejumlah obat dikeluarkan. Karena air terserap ke dalam tablet, ketebalan dari lapisan gel semakin bertambah dan obat yang larut berdifusi melewati lapisan tersebut. Ketika lapisan terluar dari tablet telah seluruhnya terhidrasi, lapisan tersebut akan terkikis dari inti tablet. Jika obat tidak larut, maka obat itu akan terlepas bersama dengan terkikisnya lapisan luar tablet. Jadi, pelepasan obat diatur oleh proses difusi dan pengikisan tablet.

31

8.

Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan

Serbuk HPC adalah senyawa yang stabil walaupun zat ini akan menjadi higriskopik setelah dipanaskan. Larutan berair dari HPC akan stabil pada pH 6.0-8.0, dengan tidak mempengaruhi viskositas dari larutan. Akan tetapi, pada pH rendah larutan berair ini akan mengalami hidrolisis asam, dan mengakibatkan pemutusan rantai lalu akhirnya akan mengurangi viskositas. Laju hidrolisis akan bertambah seiring dengan bertambahnya suhu dan konsentrasi ion hidrogen. Pada pH tinggi juga dapat terjadi penurunan polimer dan akan berakibat pada menurunnya viskositas. Penurunan ini dapat terjadi karena adanya oksidator di larutan. Temperatur yang meningkat menyebabkan viskositas dari larutan yang berair menurun secara teratur sampai viskositasnya turun drastis sampai 45oC karena kelarutan yang terbatas dari HPC. Akan tetapi, proses ini reversibel dan pada pendinginan viskositasnya akan kembali. Serbuk HPC harus disimpan dalam kontainer tertutup dalam tempat yang dingin dan kering. 9. Metode Pembuatan

Bentuk murni dari selulosa direaksikan dengan natrium hidroksida untuk menghasilkan alkali selulosa. Alkali selulosa kemudian direkasikan dengan propilen oksida pada suhu yang tinggi dan tekanan. Propilen oksida dapat tersubstitusi pada selulosa di ikatan eter pada tiga gugus hidroksil yang ada pada unit monomer anhidroglukosa rantai selulosa. 10. Inkompabilitas

HPC dalam larutan memperlihatkan beberapa inkompabilitas dengan derivat fenol tersubstitusi, seperti metilparaben dan propilparaben. Adanya polimer anionik dapat menyebabkan meningkatnya viskositas dari HPC.

32

Kompabilitas dari HPC dengan garam inorganik tergantung dari garam dan konsentrasinya. HPC tidak dapat mentoleransi konsentrasi tinggi dari material yang tidak larut.

II.6.9. Natrium Alginat 1. Sinonim Algin; alginic acid, sodium salt; E401; Kelcosol; Keltone; Protanal; sodium polymannuronate. 2. Nama Kimia Sodium alginate 3. Kelarutan Praktis tidak larut dalam etanol (95%), eter, kloroform, dan etanol atau campuran air dimana kandungan etanol lebih dari 30%. Selain itu, praktis tidak larut dalam pelarut organik lain dan larutan asam encer dimana pH kurang dari 3. Larut perlahan dalam air yang membentuk larutan koloidal lengket. 4. Pemerian Natrium alginat berupa serbuk warna putih atau kuning-coklat pucat, tidak berbau dan tidak berasa. 5. Struktur

6. Fungsi Stabilizing agent; suspending agent; disintegran tablet dan kapsul; tablet binder; agen peningkat viskositas.

33

7. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik Natrium alginat digunakan dalam variasi formulasi farmasetik oral dan topikal. Dalam formulasi tablet, natrium alginat dapat digunakan sebagai binder dan disentegran, dalam formulasi kapsul sebagai bahan pengikat. Selain itu, digunakan dalam pembuatan formulasi oral sustained release karena dapat menghambat disolusi bahan obat dari tablet, kapsul, dan cairan suspensi. Dalam formulasi topikal, natrium alginat secara luas digunakan sebagai agen pengental dan suspensi dalam variasi pasta, krim, dan gel, dan sebagai agen stabilisasi untuk emulsi air dalam minyak. Baru-baru ini, natrium alginat telah dapat digunakan untuk obat mikroenkapsulasi berlawanan dengan teknik mikroenkapsulasi obat konvensional umumnya yang menggunakan sistem pelarut organik. Secara terapi, natrium alginat dikombinasikan dengan reseptor antagonis H2 dalam mengatur reflux gastroesofagial. 8. Mekanisme sebagai sustained release
Prinsip golongan pembentuk matriks yang tidak dapat dicerna dan dapat membentuk gel didalam saluran pencernaan: pelepasan obat dikendalikan melalui penetrasi air, melalui lapisan yang terbentuk karena hidrasi polimer dan difusi obat melalui polimer yang terhidrasi.

Natrium alginat memiliki mekanisme matriks hidrofilik dan termasuk

golongan pembentuk matriks yang tidak dapat dicerna dan dapat membentuk gel didalam saluran pencernaan. Sistem matriks hidrofilik mampu

mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Pada saat komponen hidrofilik kontak dengan air, maka akan terbentuk lapisan matriks yang terhidrasi. Lapisan inilah yang akan mengontrol difusi air selanjutnya ke dalam matriks. Difusi obat melalui lapisan matriks terhidrasi mengontrol kecepatan pelepasan obat. Lapisan matriks terhidrasi akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut, kecepatan erosi tergantung dari sifat koloid.

34

9. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Natrium alginat merupakan bahan bersifat higroskopis meskipun dapat stail pada kondisi kelembaban relatif dan temperatur rendah. Larutan Natrium alginat sangat stabil pada pH 4-10. larutan ancer 1 % natrium alginat terekspos pada temperatur yang berbeda memiliki viskositas 6080% dari nilai aslinya setelah penyimpanan selama 2 tahun. Larutan tidak boleh disimpan dalam wadah logam. 10. Metode Pembuatan Asam alginat diekstraksi dari ganggang coklat dan dinetralisasi dengan natrium bikarbonat untuk membentuk natrium alginat. 11. Inkompatibilitas Natrium alginat inkompatible dengan turunan acridine, kristal violet, garam kalsium, logam berat, dan atanol dengan konsentrasi lebih besar 5%. Konsentrasi rendah dari elektrolit menyebabkan peningkatan viskositas, namun konsentrasi elektrolit yang tinggi menyebabkan proses asalting-out natrium alginat. II.6.10. Carbomer

1. Sinonim Carbopol; Acrylic Acid Polymer; polyacrylic acid; carboxyvinyl polymer; Karboksipolietilen (Rumus Kimia) 2. Berat Molekul Karbomer adalah polimer sintetik dari asam akrilat yang mempunyai ikatan silang dengan either allyl sucrose atau sebuah alil ethers dari pentaerythritol. Karbomer mengandung asam karboksilat antara 56% hingga 68% pada keadaan kering. Berat molekulnya secara teoritis diperkirakan sekitar 7 x 105 hingga 4 x 109. 3. Rumus Struktur Polimer karbomer dibentuk dari pengulangan unit asam akrilat. Rantai polimer berikatan silang dengan allyl sucrose atau allyl pentaerythritol. 35

(monomer asam akrilat dalam karbomer) 4. Pemerian Sebagai serbuk putih, asam, higroskopic, dengan sedikit bau yang khas.

5. Fungsi Bioadhesive; Emulsifing Agent; Release-Modifying Agent; Suspending Agent; Tablet Binder; Viscosity- Increasing Agent. 6. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik: Karbomer paling banyak digunakan dalam sediaan liquid atau semisolid sebagai suspending atau viscosity-increasing agent. Termasuk krim, gel, dan salep yang diindikasikan untuk penggunaan ophtalmic, rektal, dan topikal. Pada formulasi tablet, karbomer digunakan sebagai binder (baik dalam granulasi basah atau kering). Resin karbomer diketahui ada dalam sediaan sustained-release, yaitu di dalam rangkaian matrix sebagai inhibitor enzim protease di dalam usus (pada sediaan yang mengandung peptida), sebagai bioadhesive (pada sediaaan untuk serviks dan untuk pemberian mikrosfer intranasal), untuk penyampaian obat spesifik pada esofagus, dan sebagai mucoadhesive untuk pemberian oral dalam sediaan obat spesifik.

36

 Karbomer digunakan sebagai emulsifying

agent dalam sediaan

emulsi minyak dalam air untuk pengunaan eksternal. Karbomer juga digunakaan dalam sediaan kosmetik. 7. Mekanisme sebagai Sustained Release : Carbopol memiliki temperatur glass transition 1050C saat kering, namun ketika ditambahkan air, suhunya akan menurun secara drastis. Ketika polimer kering, zat aktif akan terperangkap dalam glasscore. Kemudian adanya air akan menembus permukaan eksternal dari matriks polimer-obat, polimer karbomer akan membentuk sebuah lapisan gelatin dan zat aktif menjadi terperangkap dalam wilayah hidrogel. Karbomer bersifat unik karena membentuk diskrit mikrosfer dari polimer dan air membentuk saluran kecil antara mikrogel sebagai sistem yang terhidrasi. Pada akhirnya, air memaksa mikrogel berpisah karena adanya tekanan osmotik. Kemudian zat aktif dari kompleks obat-mikrogel akan lepas secara kontinu. Pelepasan ini dipengaruhi oleh kelarutan obat, tingkat hidrasi jaringan polimer karbomer, tingkat cross-linked dan pembengkakan matrix, serta interaksi ionik antara polimer dan obat. Pembengkakan matriks dipengaruhi oleh pH lingkungan setempat, yang mengakibatkan lepasnya obat. 8. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan : Karbomer stabil dan merupakan bahan yang higroskopis dan dapat dipanaskan hingga temperatur di bawah 1040C untuk dua jam tanpa berpengaruh pada hasil pengentalannya. Walaupun, pemanasan pada temperatur berlebihan dapat menyebabkan diskolorasi dan menurunkan stabilitasnya. Karbomer harus disimpan pada botol yang tahan korosi, kering, sejuk, dan kedap udara. Penggunaan wadah dari gelas, plastik atau

37

resin direkomendasikan. Penggunaan tube aluminium diizinkan untuk sediaan dengan pH di bawah 6,5. 9. Metode Pembuatan Karbomer diproduksi di dalam campuran kosolven dengan sebuah penolong polimerisasi yang tepat dan resn diikat secara crosslinked dengan polyalkenyl polyether. 10. Inkompatibilitas Karbomer terdiskolorasi dengan resorsinol dan inkompatibel dengan fenol, polimer kationik, asam kuat, dan elektrolit dalam jumlah besar. Penambahan antimikroba tertentu dihindari atau digunakan dalam jumlah rendah. Besi atau logam transisi lainnya dapat mengkatalisis penurunan dispersi karbomer. Pemanasan yang kuat dapat diakibatkan jika adanya kontak karbomer dengan bahan dasar yang kuat, seperti amonia, kalium, atau natrium hidroksida, atau dengan amin.

II.6.11. Asam Hyaluronat 1. Sinonim Hyaluronan. 2. Nama Kimia Sodium alginate 3. Kelarutan Larut dalam air,namun, kelarutannya bergantung dengan berat molekulnya, dimana berat molekul semakin besar semakin sulit hyaluronat terdisolusi dalam air. Sedikit larut dalam campuran pelarut organik dan air. 4. Pemerian Serbuk atau granul putih hingga kekuningan yang bersifat sangat higroskopis. 5. Struktur

38

Asam Hyaluronat 6. Fungsi

Natrium Hyaluronat

Merupakan komponen utama kulit pada saat perbaikan kulit,

sehingga dapat digunakan pada sediaan untuk mengobati luka peradangan pada kulit.

Dapat digunakan sebagai pengobatan kulit kering, kulit bersisik

(xerosis) yang disebabkan oleh dermatitis atopik (eksim) dengan natrium hyaluronate sebagai bahan aktif.

Hyaluronan juga digunakan untuk mengobati osteoartritis pada sebagai perawatan, yang disebut viscosupplementation, yaitu ke dalam sendi lutut sehingga dapat

lutut

menyuntikkan hyaluronan

melengkapi viskositas cairan sendi sehingga berfungsi sebagai pelumas sendi,dan bantalan yang bersama. 7. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik Dalam sediaan hyaluronan yang digunakan adalah bentuk garam Natriumnya. Pada pH fisiologis, Natrium Hyaluronat akan membentuk asam Hyaluronat.
Pada sediaan sustained release, asam hyluronat digunakan sebagai

pembentuk basis microporous hydrogel yang dapat dikombinasikan dengan polimer lain seperti CMC, hidroksi etil selulosa, hidroksi propil selulosa.
Natrium Hyaluronat juga digunakan sebagai humektan dan

lubricant.

39

8. Mekanisme sebagai sustained release Asam hyaluronat dapat membentuk lapisan hidrogel sehingga akan mengembang pada suasana berair. Sifat ini dapat dikombinasikan dengan polimer lain yang hidrofilik, sehingga dapat membentuk lapisan hidrogel yang kompak dan dapat mengatur durasi pelepasan obat. Asam hyaluronat digunakan sebanyak 0.1 2,0 % pada larutan sebagai thickening agent, 1 -1,5 % pada larutan injeksi, 2,0- 3,0 % pada gel topikal. Pada sediaan gel, penggunaan asam hyaluronat sebagai agent lepas lambat adalah dengan cara membuat larutan hidrogel terlebih dahulu kemudian zat aktif berupa bentuk padat dapat didispersikan dalam larutan hidrogel tersebut. 9. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Natrium alginat merupakan bahan bersifat higroskopis meskipun dapat stail pada kondisi kelembaban relatif dan temperatur rendah. Larutan Natrium alginat sangat stabil pada pH 4-10. larutan ancer 1 % natrium alginat terekspos pada temperatur yang berbeda memiliki viskositas 6080% dari nilai aslinya setelah penyimpanan selama 2 tahun. Larutan tidak boleh disimpan dalam wadah logam.

10. Metode Pembuatan Asam hyaluronat secara alami terdapat dalam vitreous humor, serum, kulit ikan hiu, dan kartilago, dan chicken combs. Hyaluronat biasanya di ekstrak dan murnikan dari chicken combs. Selain itu juga dapat dibuat dengan fermentasi oleh bakteri Sterptococcus zooepidemicus, asam hyaluronat yang dihasilkan dipisahkan dengan cara filtrasi dan dimurnikan dengan cara ultrafiltrasi, kemudian di presipitasikan dengan menggunakan pelarut organik dan akhirnya dikeringkan. 11. Inkompatibilitas Natrium alginat inkompatible dengan turunan acridine, kristal violet, garam kalsium, logam berat, dan atanol dengan konsentrasi lebih besar 5%. Konsentrasi rendah dari elektrolit menyebabkan peningkatan 40

viskositas, namun konsentrasi elektrolit yang tinggi menyebabkan proses asalting-out natrium alginat. II.6.12. Karagenan 1. Sinonim Chondrus extract; E407; Gelcarin; Genu; Hygum TP-1; Irish moss extract; Marine Colloids; SeaSpen PF; Viscarin. 2. Pemerian Karagenan diekstraksi dari rumput laut, warnanya kuning kecoklatan hingga putih, berupa serbuk halus, tidak berbau dan tidak berasa.

3. Struktur

41

4. Fungsi Emulsifying agent, basis gel, stabilizing agent, suspending agent, tablet matriks sustained release, peningkat viskositas 5. Aplikasi dalam Formulasi Farmasetik Karagenan biasa digunakan sebagai sediaan nonpareteral seperti suspensi, emulsi, gel, krim, losion, obat tetes mata, supositoria, tablet dan kapsul. Suspensi biasanya menggunakan k-Carragenan dan fraksi -Carrageenan. Pada konsentrasi 0,7 % -Carrageenan menghasilkan viskositas pada cairan. Pada konsentrasi 0.10.5% karagenan menghasilkan emulsi yang stabil. Karagenan juga digunakan sebagai losion tangan. i-Carrageenan menghasilkan shear-thinning thixotropic gel sehingga dapat dengan mudah dituang dan dikocok. Studi terhadap karagenan menujukkan bahwa karagenan menghasilkan adesi yang paling besar dan digunakan untuk pembawa oral dan buccal.

42

Terkait dengan matriks tablet, karagenan dengan eksipien lain mengatur pelepasan obat, karagenan merupakan pengikat yang baik. Apalagi inklusi garam kalsium dan kalium pada tablet menghasilkan lingkungan mikro untuk terjadinya gelatinasi yang akan mengontrol pelepasan obat. Karagenan juga digunakan sebagai bahan kapsul keras dan kapsul lunak. Karagenan juga digunakan untuk pasta gigi dan kosmetik.. 6. Mekanisme sebagai sustained release Studi terhadap karagenan: Evaluasi terhadap grade karagenan (kappa, iota dan lambda) dan konsentrasi (5-10-20% (w/w) pada pelepasan obat dengan etilselulosa based mini matrices. Hasil : pelepasan obat di air tergantung pada konsentrasi kappa CG: pelepasan obat orde nol terjadi pada 5% (w/w) CG (70% pelepasan setelah 24jam), bahkan burst release telah diobservasi pada formulasi CG 10 and 20% (w/w) (kedua formulasi melepaskan obat 60% setelah 4 jam). Kesimpulan: Ethylcellulose mini-matrices mengandung 5% (w/w) CG memiliki kinetic pelepasan obat orde nol . Pelepasan obat dari CG/ethylcellulose mini-matrices was robust karena pelepasan obat tidak tergantung medium disolusi (pH, kekuatan ionik dan penambahan kation). Pd formulasi fenilpropanolamin, telah dilakukan studi terhadap HPC, guar, pektin, karagenan, CMC dan HEC, dengn konsentrasi 30% dengan teknik granulasi basah. Berdasarkan profil sustained releasenya teryata HPC > karagenan > HEC = pectin > CMC. 7. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Karagenan stabil, higroskopik, disimpan di tempat yang sejuk dan kering. 8. Metode Pembuatan Karagenan dibuat dari Eucheuma, Chondrus, dan Gigartina. Rumput laut ini di keringkan secara cepat untuk menghindari degradasi. Kemudian rumput laut di cuci berulang kali untuk menghilangkan pengotor seperti pasir, garam, dan pengotor lainnya. Kemudian dilanjutkan dengan proses

43

ekstraksi alkali panas, untuk mengeluarkan karagenan dari sel. Dalam larutan panas, karagenan di ubah menjadi bentuk serbuk. 3 proses dapat digunakan untuk mengubah karagenan dari bentuk cairnya. Pertama adalah teknik freezethaw. Larutan di bentuk menjadi gel dengan garam bervariasi kemudian gel di bekukan. Selamaa proses thawing, air dikeluarkan, lalu, karagenan dan garam mengendap menjadipartikel kecil. Cara kedua adalah metode presipitasi alcohol, yang berhubungan dengan konsentrasi Kosolven larutan karagenan dan ditempatkan di di alcohol. Ini dan menyebabkan karagenan mengalami presipitasi keluar dari larutan. dievaporasi karagenan terpresipitasi keringkan diendapkan menjadi partikel kecil. Metode ketiga adalah presipitasi KCL, dimana setelah ekstraksi panas filtrate dievaporasi untuk mengurangi volum filtrate. Filtrate kemudian diekstruksi melalui spirenet ke dalam larutan potassium klorida dingin 1%-1,5%.. hasilnya yang berupa gel kemudian di cuci dengan KCL dan di tekan, dikeringkan dan milled menjadi serbuk karagenan. 9. Inkompatibilitas Karagenan dapat bereaksi dengan material kationik. Jika kompleksasi material kationk, maka penggunaan karagenan tersebut tidak disarankan.

II.6.13. Poli Asam Laktat / Poly Lactic Acid (PLA) 1. Sinonim Polylactide ; Poly(2-hydroxypropionic acid). 2. Pemerian Kristal. 3. Struktur

44

4. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Hindari kontak dengan udara atau disimpan dengan pengering. 5. Metode Pembuatan Sintesis Fermentasi bakteri dimanfaatkan untuk menghasilkan asam laktat dari jagung maupun tebu. Akan tetapi asam laktat tidak dapat secara langsung berpolimerisasi menjadi suatu senyawa yang berguna karena setkiap reaksi polimerisasi mengthasilkan satu molekul air yang dengan adanay air ini akan memutuskan rantai polimer sehingga hanya berat molekul rendahlah yang untuk dapat diamati. Sebalikanya siklis asam laktat akan mengalami dimerisasi oligomerisasi kemudian mengalami dimerisasi dengan bantuan katalisator membentuk monomer laktat. Meskipun menghasilkan molekul air, molekul air tersebut dapat terpisah sebelum reaksi polimerisasi. PLA dengan bobot molekul yang besar dapat dihasilkan melalui monomer laktida melalui polimerisasi pembukaan cincin (open ring polymerization) dengan menggunakan katalisator adalah timah klorida,SnCl2..

Proses Sintesis Poli Asam Laktat 6. Inkompatibilitas Stabil.

45

II.6.14. Poli Asam Glikolat 1. Sinonim 1,4-dioksan-2,5-dion ; Polyglycolic acid(PGA) ; Polyglycolide. 2. Rumus Molekul (C2H2O2)n 3. Berat Molekul (58.04)n 4. Pemerian Tidak laut dalam air, polimer dengan bobot molekul yang besar tidak larut di dalam pelarut organik sedangkan polimer dengan bobot molekul rendah lebih larut di dalam pelarut organic. 5. Struktur

6. Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan Hindari kontak dengan udara atau disimpan dengan pengering. 7. Metode Pembuatan Adapun proses sintesis poli asam glikolat melalui beberapa proses : 1. 2. 3. Polikondensasi dari asam glikolat Polimerisasi pembukaan cincin Polikondensasi dengan halogen asetat

Reaksi dikatalisis oleh asam

Beberapa yang

penelitian menunujukan

46

bahwa poly(lactic acid) dan poly(glycolic acid) digunakan sebagai eksipien unutk sustained release: 1. Comparative study on sustained release of human growth hormone from semi-crystalline poly( -lactic acid) and amorphous poly( , -lactic-coglycolic acid) microspheres: morphological effect on protein release. Oleh : Hong Kee Kim and Tae Gwan Park (Science Direct journal) 2. Controlled Delivery Systems for Proteins Based on Poly(Lactic/Glycolic Acid) Microspheres. Oleh : Smadar Cohen, Toshio Yoshioka, Melissa Lucarelli, Lena H. Hwang and Robert Langer. (SpingerLink Journal) 3. In Vitro Release of Theophylline from Poly(Lactic Acid) SustainedRelease Pellets Prepared by Direct Compression. Oleh : A. Kader ;R. Jalil (Sumber : Informa World)

47

BAB III PENUTUP

III.1. Kesimpulan Sustained release merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap sehingga pelepasannya lebih lama dan memperpanjang aksi obat. Tujuan utama dari sediaan lepas terkendali adalah untuk mencapai suatu efek terapetik yang diperpanjang disamping memperkecil efek samping yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh fluktuasi kadar obat dalam plasma. Long acting menyatakan durasi kerja obat yang relatif lama tanpa menjelaskan durasi pelepasan bahan aktif ari bentuk sediaannya. Keuntungan sediaan sustained release ini antara lain sediaan tersebut dapat dikonsumsi dengan tidak begitu sering dibandingkan sediaan yang diformulasikan untuk lepas segera dengan komposisi obat yang sama dan sediaan ini dapat lebih terjaga secara terus-menerus dalam aliran darah. Tablet sustained relesase diformulasikan di mana bahan-bahan aktif dilingkupi dengan lapisan matriks tak larut sehingga proses pelarutan bahan obat terjadi melalui suatu lubang pada matriks. Pada beberapa formulasi, matriks dibuat mengembang menjadi bentuk gel sehingga obat terlebih dahulu akan melalui lapisan matriks terluar. Untuk mencapai fungsi pelepasan obat lepas lambat, sediaan sustained release memerlukan bahan-bahan tambahan sebagai penunjang aksi mekanisnya. Bahanbahan tersebut antara lain Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC), Asam Alginat, Carbomer, Polymethacrylates, Hydroxy Ethyl Celullosa (HEC), Asam Hyaluronat (Hyaluronan), Hidroksipropil Selulosa(HPC), Etil Selulosa (Ethylcellulose), dan sebagainya. larut pada matriks kemudian keluar

48