- A.Chaerul Alim
- Nurul Fadillah
Sediaan tablet yang dirancang untuk memberikan aktivitas terapeutik diperlama
dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu dalam
sekali pemberian
Keuntungan dan kekurangan sediaan lepas lambat
Keuntungan
1. Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu berkurang
2. Efek terapetik yang diperoleh lebih lama
3. Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien
4. Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi
pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah)
Kekurangan
1. Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal
2. Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan sediaan
konvensional. Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang diperlama
kadang-kadang diikuti dengan eliminasi obat diperlambat.
3. Jika sediaan gagal memberikan pelepasan diperlambat, maka konsentrasi
toksik dari obat dapat terlampaui
4. Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan terutama untuk
pasien yang tidak daoat menelan obat
Aspek farmakodinamik
Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan
konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.
Aspek biofarmasi
Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam pengembangan sediaan
lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi:
- lokasi utama di mana obat diabsorpsi
- kecepatan absorpsi
- waktu paruh eliminasi obat
- apakah absorpsi non-linier dikarenakan penjenuhan absorpsi obat, first pass
effects, atau yang lain
- apakah eliminasi yang tidak linier dikarenakan penjenuhan metabolisme
- inaktivasi atau metabolisme obat dalam tubuh
Faktor-faktor yang harus dikaji dalam strategi pengembangan sediaan lepas lambat
Pertimbangan sifat obat
Sifat merugikan dari obat yang mempengaruhi sediaan lepas lambat
Sifat fisikokimia
Ukuran dosis
Jika dosis oral > 0.5 g, maka obat tsb bukan merupakan kandidat yang baik
untuk dibuat sediaan lepas lambat karena ukuran produk akan sangat
besar.
Kelarutan dalam air
Obat yang sangat mudah larut dalam air sangat tidak sesuai untuk sediaan
lepas lambat sedangkan obat yang sangat sukar larut air akan sulit
dimasukkan ke dalam sistem lepas lambat. Batas bawah kelarutan obat
adalah 0.1 mg/ml.
Koefisien partisi
Obat yang sangat lipofilik atau hidrofilik ( koefisien partisinya sangat
ekstrim) akan memberikan fluks ke dalam jaringan sangat lambat atau
sangat cepat (yang selanjutnya terjadi penumpukan obat dalam jaringan)
merupakan golongan obat yang tidak sesuai untuk lepas lambat.
Stabilitas obat
Obat yang tidak stabil dalam GI akan menyulitkan jika dibuat lepas lambat
karena obat tersebut harus berada dalam GI pada waktu cukup lama.
Sifat biologi
Absorpsi
Obat yang absorpsinya lambat atau diabsorpsi dengan kecepatan
absorpsi yang bervariasi merupakan kandidat yang kurang baik untuk
sediaan lepas lambat. Untuk sediaan lepas lambat oral, batas bawah
tetapan kecepatan reaksi adalah 0.25/jam dengan anggapan waktu transit
dalam GI 10 -12 jam).
Distribusi
Obat dengan volume distribusi nyata tinggi, yang selanjutnya
mempengaruhi kecepatan eliminasi obat, merupakan kandidat yang
kurang baik untuk sediaan lepas lambat.
Metabolisme
Sistem lepas lambat yang dimetabolisme selama kecepatan metabolisme
merupakan golongan yang tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat
Lama aksi
Waktu paruh biologi (lama aksi obat) merupakan faktor utama yang harus
dipertimbangkan jika akan merancang sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu
paruh panjang (> 12 jam) dan dosis efektif besar atau waktu paruh pendek (< 1
jam) tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat.
Terapetik
Obat dengan rentang terapetik pendek memerlukan kontrol dosis dalam darah
tepat tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat, karena berisiko tinggi
terjadinya efek toksik.
Beberapa obat yang tidak sesuai diberikan untuk sediaan lepas lambat
Obat Karakteristik
Pelepasan obat yang diperlukan harus mengikuti pelepasan orde 0, yaitu kecepatan
pelepasan obat tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat.
Rumus pelepasan obat orde 0:
dC 0 dM = kr0
= kr atau dalam jumlah dinyatakan dengan
dt dt
Kadang-kadang sulit mencapai pelepasan obat konstan, dan seringnya yang terjadi
adalah pelepasan lambat orde 1.
Untuk memperoleh orde 0, dilakukan modifikasi sediaan dan beberapa mekanisme
pelepasan:
1. Difusi
Adalah proses perpindahan molekul dari larutan dengan konsentrasi tinggi ke
konsentrasi rendah
Hukum pertama Fick tentang difusi menyatakan bahwa difusi obat melintas
membran sebanding dengan penurunan konsentrasi di luar membran difusi.
dC
J = -D
dx
J = fluks obat (jumlah/luas-waktu)
D = koefisien difusi (luas/waktu)
C = konsentrasi
X = jarak
Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan faktor
penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran.
Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air, sebagian polimer akan terlarut
membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang bersifat konstan.
membran
Reservoir obat
Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer tidak larut air
Membran polimer
Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer larut air
2. Disolusi
Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer menentukan
kecepatan pelepasan obat
membran reservoir
1. Tablet matriks
Dalam sistem matriks, obat dicampur dengan polimer dalam keadaan kering.
Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh jenis dan konsentrasi polimer yang
digunakan. Konsep sistem matriks terutama sesuai untuk obat-obat dosis
rendah. Eksipien bersifat hidrofilik maupun hidrofobik dapat ditambahkan untuk
mempengaruhi profil pelepasan obat melalui cara difusi atau erosi. Contoh
polimer yang digunakan dalam sistem matriks misalnya Eudragit®. Konsentrasi
yang biasa digunakan adalah antara 10 – 50%.
Yaitu sediaan lepas lambat yang bahan aktifnya terbagi ke dalam banyak satuan
individu, yang disebut subunit. Sepanjang obat yang tidak terlarut masih ada dalam
inti, maka pelepasan obat akan berlangsung pada kecepatan tetap, mengikuti reaksi
orde 0. Setelah seluruh obta terlarut, maka kecepatan pelepasan akan berubah ke
orde 1.
Keuntungan sediaan multipartikel adalah dapat mempertahankan ketersediaan
hayati dan pelepasan obat sesuai yang diinginkan.
mikroenkapsulasi
proses di mana partikel-partikel kecil atau tetesan-tetesan yang diselimuti oleh
salut homogen (mikrokapsul) atau dengan matrik polimer (mikrosfer).
Bahan penyalut yang digunakan misalnya polimer golongan metakrilat: Eudragit® NE
30 D, Eudragit® RL 30 D, Eudragit® RS 30 D.
Jika partikel-partikel bersalut dicetak menjadi tablet, maka sejumlah salut akan
robek/retak selama proses pencetakan. Akan tetapi kerusakan film ini dengan segera
membentuk struktur matriks yang berperan memperlambat pelepasan obat. Jika film
cukup stabil dan fleksibel serta gaya mekanik yang dipaparkan pada partikel-partikel
bersalut dikurangi dengan menambahkan pengisi, pengikat dan penghancur, maka
partikel bersalut tersebut dapat dicetak menjadi tablet lepas lambat.
Jadi ada persyaratan khusus untuk tablet lepas lambat dengan sistem multipartikel,
yaitu:
Di = DB – DM . (kr1 Tp)
DM = (kel. BD)/kr1