PRA-REGISTRASI: KAPSUL RIFAMPISIN DAN ISONIAZID

I. INFORMASI OBAT
Nama Obat Jadi : Rifamate
Bentuk sedian : Kapsul
Kemasan : 60 Kapsul
PT : A SANOFI COMPANY
Indikasi : Tuberkulosis

II. PERSYARATAN MUTU

2.1 Spesifikasi Mutu Obat Jadi
Komposisi : Tiap kapsul mengandung
Bahan Aktif Jumlah
Rifamfisin 300 mg
Isoniazid 150 mg

Pemerian : Kapsul Merah

Indentifikasi : Rifampisin: Positif
Isoniazid: Positif
Bobot rata-rata :1g
Kapsul yang digunakan :0
Disolusi : Q> 75% selama 45 menit
Waktu hancur : 15 menit
Kadar : Rifampisin tidak kurang dari 90,0% - 110%
Isoniazid tidak kurang dari 98,0% - 102,0%
Berat 20 kapsul : 11 g

1
2.2 Spesifikasi Mutu Bahan Baku
2.2.1 Spesifikasi Zat Aktif
2.2.1.1 Rifampicinum

Rumus Molekul : C43H58N4O12

Berat Molekul : 822,95
Nama kimia 5,6,9,17,19,21-Heksahidroksi-23-metoksi-
2,4,12,16,18,20,22-heptametil-8-[N-(4-metil-1-piperazinil)
formimidoil]-2,7-(epoksipentadeka[1,11,13]trienimino]
nafto [2,1-b] furan-1,11-(2H)-dion 21-asetat [13292-46-1]
Pemerian :
Serbuk hablur, coklat merah.

Kelarutan :
Sangat sukar larut dalam air, mudah larut dalam klorofom P, larut dalam etil asetat
P dan dalam methanol P.

Identifikasi :
1. Spectrum serapan inframerah pada daerah 2 nm sampai 15 nm menunjukkan
maksimum hanya pada Panjang gelombang yang sama dan mempunyai
intensitas relative yang sama seperti pada Rifampisin PK.
2. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi Lapis tipis, totolkan secara
terpisah masing-masing 3 µl larutan dalam kloroform P yang mengandung
(1) zat uji yang dibuat dengan cara: gerus sejumlah isi kapsul setara lebih
kurang 50 mg dengan 5 ml kloroform P, saring dan (2) Rifampisin BPFI, 10
mg per ml kloroform P, pada jarak yang sama dari tepi lempeng

2
 kromatografi campuran silika gel setebal 0.25 mm. biarkan bercak kering
dan masukkan lempeng kedalam bejana kromatografi yang telah dijenuhkan
dengan fase gerak campuran kloroform P dan methanol P (90:10) hingga
fase gerak merambat lebih kurang setengah tinggi lempeng. Angkat
lempeng, tandai batas fase gerak, biarkan fase gerak menguap. Amati bercak
merah pada lempeng. Harga Rf bercak utama yang diperoleh dari larutan
(1) sesuai dengan yang diperoleh dari larutan (2).

pH :
antara 4,5 dan 6,5. Lakukan penetapan menggunakan suspensi (1 dalam seratus).

Susut Pengeringan :
Tidak lebih dari 3,0% lakukan pengeringan dalam botol bersumbat kapiler, dalam
hampa udara pada suhu 600 C selama 3 jam menggunakan lebih kurang 100 mg.

Penetapan Kadar:
Rifampisin mengandung tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0%
C43H58N4O12 per mg, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Metode : Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT)/ HPLC
Fase Gerak : Air – Asetonitril P (1:1)
Larutan Baku: Timbang seksama lebih kurang 40 mg rifampisisn BPFI, masukkan
kedalam labu tentukur 200 ml. Larutkan dan encerkan dengan asetonitril P sampai
garis tanda. Jika perlu sonikasi selama lebih kurang 30 derik sampai larut. Pipet 10
ml larutan ini kedalam labu tentukur 100 ml, encerkan dengan campuran pelarut
sampai garis tanda.
Larutan Uji : Lakukan seperti yang tertera pada larutan baku dengan
menggunakan zat uji setara dengan 40 mg rifampisin.
Larutan Resolusi: Timbang sejumlah rifampisisn BPFI dan rifampisisn quinon
BPFI, larutkan masing-masing dalam asetonitril P hingga kadar lebih kurang 0,1
mg per ml. pipet 1 ml larutan ini, masukkan kedalam labu tentukur 10 ml, encerkan
dengan campuran pelarut sam pai garis tanda.

3
Prosedur : Suntikkan sejumlah volume sama (lebih kurang 50 g) larutan baku
dan larutan uji kedalam kromatograf, ukur respons puncak utama. Waktu retensi
relatife rifampisisn quinon dan rifampisisn berturut-turut adalah lebih kurang 0,6
dan 1,0. Hitung jumlah dalam mg rifampisin C43H58N4O12.
Perhitungan:
Kadar Rifampisin dalam sampel bahan baku (%):

Ru x Mstd x 100
Rs x Msp

Keterangan:
 Ru : Luas area larutan uji
 Rs : Luas area larutan baku
 Mstd : Penimbangan baku pembanding (mg)
 Msp : Penimbangan sampel (mg)

Wadah dan Penyimpanan:

Simpan dalam wadah yang tidak tembus cahaya, tertutup rapat, terlindung dari
panas yang berlebihan.
2.2.1.2 Isoniazidum

Rumus molekul : C6H7N3O

Berat molekul : 137,14

Nama kimia : Asam isonikotinat hidrazida [54-85-3]

4
Pemerian :
Hablur putih atau tidak berwarna atau serbuk hablur putih; tidak berbau, perlahan-
lahan dipengaruhi oleh udara dan cahaya.

Kelarutan :
Mudah larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol (95%); sukar larut dalam
kloroform P dan dalam eter P.

Identifikasi :
1. Panaskan 50 mg dengan 1 g natrium karbonat anhidrat P; terjadi bau
piridina.
2. Pada larutan 100 mg dalam 5 ml air, tambahkan larutan panas 100 mg
vanillin P dalam 10 ml air. Gores dengan batang kaca, biarkan selama 1 jam;
terbentuk endapan kuning. Pisahkan endapan, hablurkan kembali dengan 5
ml etanol (70 %) P panas, keringkan pada suhu 105o selama 1 jam; suhu
lebur endapan 228o sampai 231o.
3. Spektrum serapan inframerah, zat yang telah dikeringkan dan didispersikan
dalam kalium bromide P menunjukkan maksimum hanya pada Panjang
gelombang yang sama seperti Isoniazid BPFI.

pH :
pH larutan antara 6,0 sampai 7,5; lakukan penetapan menggunakan larutan (1 dalam
10).

Susut Pengeringan :
Tidak lebih dari 1,0%; pengeringan dilakukan pada suhu 105o selama 4 jam.

Penetapan Kadar :
Isoniazid mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%
C6H7N3O per mg, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Metode : Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT)/ HPLC

5
Fase Gerak : Larutkan 4,4 g Na. dokusat P dalam 600 ml methanol P, tambahkan
400 ml air, atur hingga pH 2,5 dengan asal sulfat 2 N.
Larutan Baku : Timbang seksama sejumlah isoniazid BPFI, larutkan dan encerkan
dengan fase gerak hingga kadar lebih kurang 0.32 mg/ml.
Larutan Uji : Timbang seksama lebih kurang 16 mg, masukkan kedalam labu
tentukur 50 ml, larutkan dan encerkan dengan fase gerak sampai garis tanda.
Prosedur : Suntikkan secara terpisah sejumlah volume yang sama (lebih
kurang 10 µl) larutan baku dan larutan uji ke dalam kromatograf, ukur respon
puncak utama. Hitung jumlah mg C6H7N3O dengan rumus.
Perhitungan:
Kadar Rifampisin dalam sampel bahan baku:
ru
50 𝐶 =
rs

Keterangan:
 Ru : Luas area larutan uji
 Rs : Luas area larutan baku
 C : Kadar Isoniazid BPFI (mg)
Wadah dan Penyimpanan:
Simpan dalam wadah tidak tembus cahaya, tertutup rapat.

2.3 Prosedur Pembuatan Kapsul Rifampisin dan Isoniazid

Tiap kapsul rifampisin mengandung : Rifampisin 300 mg dan isoniazid 150 mg
Jumlah Batch : 100.000 kapsul
Practical Yield : 97.000 kapsul
Pengemasan : Setip kemasan mengandung 60 kapsul
Formulasi
No Kandungan Jumlah
1. Rifampisin 30,0 Kg
2. Isoniazid 15,0 Kg

Spesifikasi Pembuatan:
1. Gunakan kapsul nomor “0”

6
2. Masukkan 300 mg rifampisin dan 150 mg isoniazid ke dalam kapsul tanpa
mengunakan bahan tambahan.
3. Bersihkan kapsul sebelum digunakan
4. Berat 20 kapsul 11 g
5. Berat rata-rata kapsul tidak lebih dari 5%
6. Waktu disolusi tidak lebih dari 45 menit
7. Keseragaman kandungan pada proses tidak lebih dari 40%

Prosedur Pembuatan Kapsul Rifampisin:

1. Bagian perencanaan dan pengendalian menyerahkan catatan pengolahan batch
(CPB) kepada supervisior proses kapsul.
2. Supervisior menyerahkan bon permintaa bahan baku (BPBB) dan CPB ke
kepala penimbangan.
3. Ditimbang 30,0 Kg serbuk rifampisin dan 15,0 kg serbuk isoniazid di
penimbangan sentral lalu diserahkan ke pada operator pencampuran
4. Massa yang terbentuk bila perlu diayak menggunakan oscilating granulating
dan disimpan diruang karantina.
5. Pada proses karantina dilakukan pengujian oleh petugas laboratorium
6. Setelah massa memenuhi syarat dan telah lulus pengujian maka dilakukan proses
polishing dan seleksi kapsul kemudian dikirim ke karantina untuk dilakukan
pemeriksaan, jika diluluskan dilakukan pengemasan.
7. Dilakukan pengemasan primer dengan cara stripping dizona abu-abu, dan
pengemasan skunder dizona hitam. Lalu dikirim ke gudang penyimpanan produk
jadi dan disertai penyerahan produk jadi setelah lulus finished pack analysis.

2.4 Penetapan Kadar Obat Jadi.

2.4.1 Penetapan Kadar Kapsul Rifampisin dan Isoniazid dalam Sediaan
Kapsul Secara Spektrofotometri Ultraviolet dengan Metode Panjang
Gelombang Berganda.
2.4.1.1 Pembuatan Larutan Induk Baku Rifampisin
Ditimbang dengan seksama 50,0 mg baku pembanding rifampisin ARS kemudian
dimasukkan ke dalam labu tentukur 50,0 mL, dilarutkan dengan HCl 0,1 N hingga

7
larut, dicukupkan volume dengan HCl 0,1 N sampai garis tanda sehingga
didapatkan larutan dengan konsentrasi 1000 μg/mL (LIB I). Dari larutan LIB I
dipipet 5,0 mL dimasukkan ke dalam labu tentukur 100 mL, dicukupkan dengan
HCl 0,1 N sampai garis tanda sehingga didapatkan larutan dengan konsentrasi 50,0
μg/mL (LIB II).

2.4.1.2 Pembuatan Larutan Induk Baku Isoniazid

Ditimbang dengan seksama 50,0 mg baku pembanding isoniazid BPFI kemudian
dimasukkan ke dalam labu tentukur 50,0 mL, dilarutkan dengan HCl 0,1 N hingga
larut, dicukupkan volume dengan HCl 0,1 N sampai garis tanda sehingga
didapatkan larutan dengan konsentrasi 1000 μg/mL (LIB I).Dari larutan LIB I
dipipet 5,0 mL dimasukkan ke dalam labu tentukur 100,0 mL, dicukupkan dengan
HCl 0,1 N sampai garis tanda sehingga didapatkan larutan dengan konsentrasi
50,0μg/mL (LIB II).

2.4.1.3 Pembuatan Larutan Standar Rifampisin

Diambil sebanyak 1,2 mL; 1,8 mL; 2,4 mL; 3,0 mL; dan 3,6 mL dari LIB II
rifampisin. Kemudian masing-masing dimasukkan ke dalam 5 labu tentukur 10,0
mL. Dilarutkan dengan pelarut HCl 0,1 N. Kemudian dicukupkan dengan pelarut
yang sama untuk membuat larutan standar dengan konsentrasi 6,0 μg/mL; 9,0
μg/mL, 12,0 μg/mL;15,0 μg/mL; dan 18,0 μg/mL.

2.4.1.4 Pembuatan Larutan Standar Isoniazid

Diambil sebanyak 1,0 mL; 1,5 mL; 2,0 mL; 2,5 mL; dan 3,0 mL dari LIB II
isoniazid. Kemudian masing-masing dimasukkan ke dalam 5 labu tentukur 10,0
mL. Dilarutkan dengan pelarut HCl 0,1 N. Kemudian dicukupkan dengan pelarut
yang sama untuk membuat larutan standar dengan konsentrasi 5,0 μg/mL; 7,5
μg/ml, 10,0 μg/mL;12,5 μg/mL; dan 15,0 μg/mL.

2.4.1.5 Penentuan Kadar Baku Campuran Rifampisin dan Isoniazid

Ditimbang dengan seksama 10,0 mg baku pembanding rifampisin ARS kemudian
dimasukkan ke dalam labu tentukur 10,0 mL, dilarutkan dengan HCl 0,1 N hingga

8
larut, dicukupkan volume dengan HCl 0,1 N sampai garis tanda sehingga
didapatkan larutan dengan konsentrasi 1000 μg/mL (LIB I). Kemudian ditimbang
dengan seksama 10,0 mg baku pembanding isoniazid BPFI kemudian dimasukkan
ke dalam labu tentukur 10,0 mL, dilarutkan dengan HCl 0,1 N hingga larut,
dicukupkan volume dengan HCl 0,1N sampai garis tanda sehingga didapatkan
larutan dengan konsentrasi 1000 μg/mL (LIB I). Dari larutan rifampisin LIB I
dipipet 1,5 mL dimasukkan ke dalam labu tentukur 10,0 mL(labu A), dan dari
larutan isoniazid LIB I dipipet 1 mL dimasukkan ke dalam labu A, dicukupkan
dengan HCl 0,1 N sampai garis tanda sehingga didapatkan larutan dengan
konsentrasi 150,0 μg/mL dan 100,0 μg/mL (labu A). Kemudian dari labu A dipipet
0,5 ml dimasukkan kedalam labu tentukur 10,0 mL dilarutkan dengan HCl 0,1 N
hingga larut, dicukupkan volume dengan HCl 0,1 N sampai garis tanda, sehingga
didapatkan larutan dengan konsentrasi 7,5 μg/mL dan 5,0μg/mL(labu B).
Selanjutnya diukur absorbansinya pada 5 panjang gelombang yang telah ditetapkan.

2.4.1.6 Penentuan Kadar Rifampisin dan Isoniazid dalam Kapsul

Dua puluh kapsul ditimbang dan dikeluarkan isinya dan dihomogenkan. Serbuk
ditimbang setara dengan 50,0 mg rifampisin dan dihitung kesetaraan isoniazid yang
terkandung didalamnya, penimbangan dilakukan sebanyak enam kali pengulangan.
Dimasukkan ke dalam labu tentukur 50,0 mL dan dicukupkan dengan pelarut HCl
0,1 N sampai garis tanda. Dibantu pelarutannya menggunakan sonikator selama 20
menit, lalu disaring (± 10,0 mL filtrat pertama dibuang, filtrat selanjutnya
ditampung). Kemudian dipipet 0,15 mL larutan filtrat, dimasukkan kedalam labu
tentukur 10,0 mL, lalu dicukupkan dengan HCl 0,1 N hingga garis tanda. Kemudian
dipipet 5,0 mL larutan filtrat, dimasukkan kedalam labu tentukur 10,0 mL, lalu
dicukupkan dengan HCl 0,1 N hingga garis tanda. Selanjutnya diukur
absorbansinya pada panjang gelombang yang telah ditetapkan.

2.4.1.7 Perhitungan kadar rifampisin dan isoniazid dalam campuran.

Perhitungan kadar masing-masing komponen dalam campuran dilakukan atas dasar
absorbansi campuran (Ac) dan serapan tiap komponen pada multi panjang

9
gelombang yang telah diketahui dari hasil pengukuran dengan menggunakan
persamaan matriks:
Departemen UJI STABILITAS KAPSUL No. S.009.00
Pengawasan Mutu RIFAMATE Halaman 1 dari 2
i.Tujuan [c] = [[a] x [a1]]-1 x [a] x Ac]
Untuk menentukan masa daluarsa Rifamate Kapsul.
ii. Penanggung jawab
Keterangan :
-QC
[c] : kadar komponen dari campuran
Anggota: R & D dan Bagian Produksi
[a] : matriks serapan senyawa penyusun campuran
iii. Ruang Lingkup
[a1] : transpose matriks serapan senyawa penyusun campuran
A. Pendahuluan
[[a] X [a1]]-1 : invers matriks kali transpose matriks serapan senyawa penyusun
Produsen bertanggung jawab menentukan masa daluarsa Rifamate Kapsul
campuran Ac : nilai serapan sampel
dengan menilai sifat-sifat stabilitas secara terus-menerus.
B. Informasi umum
1. Nama bahan aktif obat dan batas kadar
Bahan
2.5 Uji Stabilitas aktifRifampisin
Kapsul Aktif %Isoniazid.
dan Kadar (mg)/kapsul
Rifampisin 90,0 - 110,0 300 mg
Isoniazid 98,0 - 102,0 150 mg
2. Pemerian obat jadi
Kapsul Merah
3. Formula
Tiap kapsul mengandung:
Bahan Jumlah
Rifampisin 300 mg
Isoniazid 150 mg
4. Bentuk kemasan
Dus: 60 kapsul dalam wadah
C. Metode pengujian
C.1. Metode Pengujian
C.1.1. Long Time Stability Test (jangka lama)
C. 1.2. Short Time Stability Test (stabilitas dipercepat)

10
C.2. Parameter dan Kriteria pengujian;
Parameter pengujian Kriteria pengujian
Pemerian Syarat release pabrik
Waktu hancur Tidak lebih dari 15 menit
Keseragaman bobot Sesuai FI IV / USP 24
Identifikasi: Sesuai protap metoda anlisa obat jadi
Kapsul Rifampisin dan Rifampisin dan Isoniazid.
Isoniazide
Disolusi: Q > 75%
selama 45 menit
Penetapan kadar: Rifampisin 90,0% - 110%
Kapsul Rifampisin dan Isoniazid 98,0% - 102,0%
Isoniazid

Pengujian stabilitas produk obat dilakukan dengan cara:

1. Pengujian jangka panjang mutu obat untuk suatu jangka panjang
ditentukan, terbagi dalam beberapa interval: minimal setiap tiga
bulan untuk tahun pertama, setiap enam bulan untuk tahun ke dua
serta selanjutnya setiap tahun dan dengan kondisi penyimpanan
pada suhu 30o ± 2°C dengan kelembapan relatif 60%±5%
2. Pengujian dipercepat mutu produk obat selam 3-6 bulan terbagi
sedikitnya dalam empat interval waktu dengan kondisi yang
diperberat, Disimpan pada suhu 40o ± 2°C dengan kelembapan
relatif 75%±5%

D. Rancangan dan kondisi penyimpanan

1. Jenis, ukuran dan jumlah batch:
- l batch kecil @1,2 kg
- 2 batch pilot
Informasi batch:
No. Kemasan Batch size Tgl produksi
Batch
1110110 60 kapsul 600 kapsul 3 Desember 2018
1110210 60 kapsul 600 kapsul 4 Desember 2018
1110310 60 kapsul 600 kapsul 6 Desember 2018

11
2. Pengambilan contoh:
3 Nomor Batch, yaitu:
Batch kecil : No. Batch: 1110110
Batch pilot : No. Batch: 1110210
No. Batch: 1110310
3. Jumlah yang dipilih masing - masing batch 60 kapsul, untuk Long Stability
studi dan untuk Short Stability studi.
4. Titik Waktu Penelitian
No. batch.: 1110110; 1110210; dan 1110310, disimpan pada suhu kamar
(30°C ± 2°C, RH 70% ± 5%) selama 24 bulan, dengan interval tiap 3 bulan
pengambilan sampling untuk pengujian ditahun pertama
No. batch.: 1110109; 1110209; dan 1110309 disimpan pada oven dengan
suhu 40°C ± 2°C, RH 75% ± 5%; selama 6 bulan, dengan interval tiap bulan
pengambilan sampling selama 3 bulan dan interval 3 bulan untuk
pengambilan sampling terakhir.

5. Kondisi Penyimpanan Obat

5.1 Long time stability
Suhu : 30°C ± 2°C
Kelembaban :RH 70% ±5%
5.2 Short time stability
Suhu : 40°C ± 2°C
Kelembaban : RH 75% ±5%.
Kondisi dan waktu sampling
Tipe studi Suhu/kelembaban Awal INTERVAL WAKTU (BULAN)
Nisbi 1 2 3 6 9 6 12 24 36
Jangka 30±2°C/
lama 70%±5% + + + + + + + + + +
Dipercepat 40 ± 2°C /
75% ±5% + + + + +

12
E. Data Stabilitas
Data stabilitas diperoleh dari 3 Nomor Batch:
No. Batch 1110109 Diproduksi bulan November 2019
No. Batch 1110209 Diproduksi bulan November 2019
No. Batch 1110309 Diproduksi bulan November 2019
(Data terlampir)
F. Kesimpulan
(Data Terlampir)

13
KAPSUL RIFAMPISIN DAN ISONIAZID

OLEH:

CHINTY INDRIA MENTARI SITORUS

183202183

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2019

14