Evaluasi & Stabilitas

Suspensi
(Evaluation & Stability of a Suspension)
Evaluation of A Suspension
(Evaluasi Suspensi) meliputi:

Evaluasi Fisika
Evaluasi Kimia
Evaluasi Biologi
Evaluasi Wadah
Evaluasi Fisika meliputi:
1. Distribusi ukuran partikel (Martin, “Physical Pharmacy”,
hal 430-431)
2. Homogenitas (FI III, hal 33)
3. Volume sedimentasi dan kemampuan redispersibilitas
4. Bj sediaan dengan piknometer (FI IV <981>, hal 1030)
5. Sifat aliran dan viskositas dengan Viskosimeter
Brookfield
6. Volume terpindahkan (FI IV <1261> hal 1089)
7. Penetapan pH (FI IV <1071>, hal 1039)
8. Kadar air (hanya untuk suspensi kering)
9. Penetapan waktu rekonstitusi (hanya untuk suspensi
kering)
Evaluasi Kimia meliputi:
1. Keseragaman sediaan (FI IV <911>, hal 999)
2. Penetapan kadar (sesuai monografi masing-
masing)
3. Identifikasi (sesuai monografi masing-masing)
4. Penetapan kapasitas penetralan asam (KPA)
hanya untuk sediaan suspensi antasida (FI IV
<451>, hal 942)
5. Pengukuran Zeta Potensial (ξ)
Evaluasi Biologi meliputi:
 Uji potensi (untuk antibiotik) (FI IV
<131>, hal 891-899)
 Uji batas mikroba (untuk suspensi
antasida) (FI IV <51>, hal 847-854)
 Uji efektivitas pengawet (FI IV <61>, hal
854-855)
Evaluasi Wadah

Pengamatan apakah terjadi

pengembangan wadah atau tidak.
Pengamatan terjadinya penghilangan
warna wadah.
Pengamatan terhadap stabilitas penutup
wadah.
Distribusi ukuran partikel (Martin, “Physical
Pharmacy”, hal 430-431)

Beberapa metode yang digunakan untuk

menentukan ukuran partikel :
 Metode mikroskopik
 Metode pengayakan
 Metode sedimentasi
 Metode penentuan volume partikel
Metode mikroskopik:

Mikroskopik merupakan metode langsung

yang sering digunakan pada penentuan
ukuran partikel terutama sediaan suspensi
dan emulsi.
Ada dua cara uji: (lihat catatan)
Dapat digunakan mikroskop biasa untuk
menentukan ukuran partikel antara 0,2-
100 μm.
Metode Sedimentasi:
 Ukuran partikel pada subsieve range dapat diperoleh
melalui sedimentasi gravitasi berdasarkan hukum
Stokes sbb:
 V = h/t = dst2 (ρs – ρ0) g / 18 η0
ρ0 = media dispersi
ρs = kepadatan partikel
g = percepatan gravitasi
η0 = viskositas medium
h = jarak
v = kecepatan sedimentasi ( rate of settling )
dst = diameter rata-rata partikel berdasarkan kecepatan sedimentasi
 Persamaan di atas hanya berlaku untuk partikel yang jatuh bebas tanpa
gangguan dan pada kecepatan yang tetap.
 Hukum ini berlaku untuk partikel yang memiliki bentuk yang tidak beraturan
dengan berbagai ukuran selama disadari bahwa diameter partikel yang
didapat merupakan ukuran partikel relatif terhadap partikel dengan bentuk
dan ukuran baku pada kecepatan yang sama.
Metode Penentuan Volume Partikel

Instrumen yang populer digunakan untuk

penentuan volume partikel adalah Coulter
counter.
Prinsip kerja dari alat ini adalah ketika
partikel tersuspensi dalam cairan melewati
lubang kecil.
Homogenitas (FI III, hal 33):
 Homogenitas dapat ditentukan berdasarkan jumlah partikel
maupun distribusi ukuran partikelnya dengan pengambilan
sampel pada berbagai tempat (ditentukan menggunakan
mikroskop untuk hasil yang lebih akurat).
 Jika sulit dilakukan atau membutuhkan waktu yang lama,
homogenitas dapat ditentukan secara visual.
 Pengambilan sampel dapat dilakukan pada bagian atas,
tengah, atau bawah.
 Sampel diteteskan pada kaca objek kemudian diratakan
dengan kaca objek lain sehingga terbentuk lapisan tipis.
 Partikel diamati secara visual.
 Penafsiran hasil : suspensi yang homogen akan
memperlihatkan jumlah atau distribusi ukuran partikel yang
relatif hampir sama pada berbagai tempat pengambilan
sampel (suspensi dikocok terlebih dahulu).
 Parameter sedimentasi
1. volume sedimentasi (F)

Bagian yang jernih

4 CM
Variabel composition

Sedimen

8 CM 12 CM Ho = 12 cm
HU
Hu = 8 cm F
H0
F = 8/12 = 0.667
2. Derajat flokulasi (β)

 Derajat flokulasi () adalah rasio volume

pengendapan suspensi terflokulasi (F) dengan
volume pengendapan suspensi terdeflokulasi
(F~) pada suspensi yang sama
 Volume pengendapan suspensi tersebut
berdasarkan persamaan sbb:
F~ = V~/Vo

 = F/F~
 Vu/Vo Vu
 = ––––––– = ––––––
V~/Vo V~

Dengan demikian dapat dikatakan bahwa  :

Volume endapan akhir suspensi terflokulasi
 = ––––––––––––––––––––––––––––
Volume endapan akhir suspensi terdeflokulasi

Apabila harga  = 1 berarti tidak terjadi

flokulasi dalam sistem tersebut.
Uji Redispersibilitas
 Untuk mengetahui mudah-tidaknya suspensi terdispersi
kembali
 Stanko & Dekay, peneliti pertama yang melakukan uji ini
 Semakin cepat waktu untuk terdispersi kembali semakin
baik
 Caranya sbb:
Suspensi dimasukkan dalam wadah (tabung) kemudian
diletakkan pada alat uji, diputar 360º pada 20 rpm sampai
semua endapan suspensi terdispersi kembali.
Catat waktu yang diperlukan untuk semua endapan
terdispersi kembali (Banker and Rhodes, 1996).
 Penafsiran hasil: Kemampuan redispersi baik bila
suspensi telah terdispersi sempurna dengan pengocokan
tangan maksimum 30 detik.
Pengukuran Rheologi
 Setiap suspensi mempunyai sifat rheologi
(aliran) yang berbeda
 Ada yang mempunyai sifat alir: plastik,
pseudoplastik, dilatan, tiksotropi, dll.

Karakteristik rheologi dari

suatu suspensi farmasi dapat
merupakan faktor penentu
yang penting dalam
mengoptimasi stabilitas fisik
sistem suspensi tertentu (Voigt,
1984).
Tipe aliran Newton
Tipe Plastik
 Aliran plastik diasumsikan
adanya partikel-partikel
terflokulai dalam suspensi
yang pekat; adanya yield
value (f) karena
bergabungnya partikel-
partikel yang menimbulkan
gaya Van der waals
 Semakin besar f semakin
banyak partikel terflokulasi
 Tipe Pseudoplastik
 Pseudoplastik yakni dalam
keadaan diam tersusun acak,
saling menjalin dan terikat
dengan air; saat digojog maka
molekul akan melurus dan
memeras air keluar sehinga
mudah mengalir.
 Contoh bahan: Gom alam,
tragakan, Na alginat, MC dan
CMC.
 Tipe Dilatan
 Tipe dilatan: dalam keadaan
diam partikel tersusun rapat,
konsistensi rendah; adanya
gojokan partikel tersusun
terbuka, volume bertambah
dan konsistensi tinggi sehingga
sulit megalir.
Tipe Tiksotropi
 Tipe tiksotropi: tidak cepat
megendap dalam wadah,
encer bila digojok dan kembali
kebentuk semula bila selesai
digunakan.
 Contoh: suspensi prokain
penisilin G (40-70%).
 Bahan bertipe tiksotropi:
veegum, campuran 50%CMC
dan 50% Bentonit
Pengukuran Viskositas
Alat viskometer:
Viskometer kapiler (oswalth)*
Viskometer bola jatuh*
Viskometer cup and bob (Stormer)**
Viskometercone and plate (Brookfield)**
Keterangan:
* untuk zat-zat Newton
** untuk zat-zat non Newton
Penetapan Waktu Rekonstitusi
 Penetapan Waktu Rekonstitusi (hanya untuk
Suspensi Kering:
 Ke dalam botol kering dan bersih, dimasukkan
serbuk rekonstitusi.
 Lalu masukkan air sampai batas
 Botol dikocok sampai terdispersi dalam air.
 Waktu rekonstitusi adalah mulai dari air
dimasukkan sampai serbuk terdispersi
sempurna.
 Waktu rekonstitusi yang baik adalah <30 detik.
Sentrifugasi
Sentrifugasi pada kecepatan rendah
(misal: 2000, 2500, 3000 rpm) dapat
digunakan untuk memperkirakan stabilitas
(fisik) sediaan suspensi
Sentrifugasi dimaksudkan untuk
mempercepat proses sedimentasi
“Sentrifugasi pada 3750 rpm selama 5 jam
pada volume 10 ml setara dengan
penyimpanan 1 th”
G. Mudah Tidaknya Dituang
Mudah tidaknya suspensi dituang
merupakan parameter yang berkaitan
dengan viskositas.
Suspensi yang baik adalah yang mudah
dituang dari mesin produksi ke wadah
pengemas dan mudah dituang saat akan
digunakan
Dengan mengukur volume sistem dispersi
yang mengalir dari suatu wadah/botol yang
diletakkan pada kemiringan 45o dalam
waktu tertentu
Mudah Tidaknya Dituang

Misal volume 20 ml, t = ???

 Contoh asumsi:
0-4 dt : sangat mudah dituang
4,1-12 dt : mudah dituang
12,1-20 : agak sukar dituang
21,1-40 dt : sukar dituang
40 dt : sangat sukar dituang
Volume Terpindahkan (FI IV <1261> hal 1089)

 Uji ini dilakukan sebagai jaminan bahwa larutan

oral dan suspensi yang dikemas dalam wadah
dosis ganda, dengan volume yang tertera pada
etiket tidak lebih dari 250 mL, yang tersedia
dalam bentuk sediaan cair atau sediaan cair
yang dikonstitusi dari bentuk padat dengan
penambahan bahan pembawa tertentu dengan
volume yang ditentukan, jika dipindahkan dari
wadah asli, akan memberikan volume sediaan
seperti yang tertera pada etiket.
Volume Terpindahkan
Pilih tidak kurang dari 30 wadah.
Untuk suspensi oral, kocok isi 10 wadah satu persatu.
Untuk suspensi rekonstitusi, serbuk dikonstitusikan
dengan sejumlah pembawa seperti yang tertera pada
etiket, konstitusi 10 wadah dengan volume pembawa
seperti yang tertera pada etiket diukur secara seksama
dan campur.
Tuang isi perlahan-lahan dari tiap wadah ke dalam gelas
ukur kering terpisah dengan kapasitas gelas ukur tidak
lebih dari 2,5 kali volume yang diukur.
Penuangan dilakukan secara hati-hati untuk
menghindarkan pembentukkan gelembung udara pada
waktu penuangan dan diamkan selam 30 menit.
Jika telah bebas dari gelembung udara, ukur volume dari
tiap campuran: volume rata-rata yang diperoleh dari 10
wadah tidak kurang dari 100% dan tidak satupun volume
wadah yang kurang dari 95%.
Jika A : adalah volume rata-rata kurang dari 100%,
tetapi tidak ada satupun wadah yang volumenya kurang
dari 95%.
Jika B : adalah tidak lebih dari satu wadah volume
kurang dari 95% tetapi tidak kurang dari 90% dari volume
yang tertera pada etiket, lakukan pengujian terhadap 20
wadah tambahan.
Volume rata-rata yang diperoleh dari 30 wadah tidak
kurang dari 100% dan tidak lebih dari satu dari 30 wadah
volume kurang dari 95%, tetapi tidak kurang dari 95%.
Uraian Evaluasi Kimia
a. Keseragaman Sediaan (FI IV <911>, hal 999)
 Keseragaman sediaan yang dilakukan adalah berupa uji
keseragaman kandungan untuk suspensi dalam
wadah dosis tunggal.
b. Penetapan Kadar (dalam monografi zat aktif masing-
masing)
c. Identifikasi (dalam monografi zat aktif masing-masing)
d. Penetapan (Kapasitas Penetralan Asam) hanya untuk
sediaan suspensi antasid FI IV <451>, hal 942:
 (Catatan : Seluruh pengujian dilakukan pada suhu
37˚±3˚C)
 Standardisasi pH meter Lakukan kalibrasi pH meter
dengan menggunakan Larutan dapar baku kalium
biftalat 0,05 M dan kalium tetraoksalat 0,05 M seperti
yang tertera pada penetapan pH <1071>.
Penetapan (Kapasitas Penetralan
Asam)
Pengaduk magnetik:
 Masukkan 100 mL air ke dalam gelas piala 250 mL yang berisi
batang pengaduk magnetic 40 mm x 10 mm yang dilapisi perfluoro
karbon padat dan mempunyai cincin putaran pada pusatnya. Atur
daya pengaduk magnetic hingga menghasilkan kecepatan
pengadukan rata-rata 300±30 putaran per menit, bila batang
pengaduk terpusat dalam gelas piala, seperti yang ditetapkan oleh
takometer optik yang sesuai.

Larutan uji:
 Kocok wadah sisinya homogen dan tetapkan bobot jenisnya.
 Timbang seksama sejumlah campuran tersebut yang setara dengan
dosis terkecil dari yang tertera pada etiket.
 Masukkan ke dalam gelas piala 250 mL, tambahkan air hingga
jumlah volume lebih kurang 70 mL dan campur menggunakan
Pengaduk magnetik selama 1 menit.
Pengukuran Zeta Potensial (ξ)
Dengan alat zetameter
Suspensi mempunyai harga zeta potansial
tertentu
Digunakan untuk mengetahui pengaruh
penambahan elektrolit pada sediaan
suspensi
Bisa juga untuk mengetahui keadaan
suspensi sistem flokulasi atau deflokulasi
 Stability Of
A Suspension
(Stabilitas Sediaan Suspensi)
Faktor-faktor yang mempengaruhi
stabilitas suspensi antara lain:
Ukuran partikel
Banyak-sedikitnya partikel bergerak
Tolak-menolak antar partikel karena
adanya muatan listrik pada partikel
Konsentrasi suspensoid
Macam-macam Uji Stabilitas
Sediaan Suspensi

Secara garis besar ada beberapa uji:

A. Stabilitas kimiawi (Chemical stability)
B. Stabilitas fisika (Physical stability)
C. Stabilitas biologi (Biological stability)
A. Stabilitas Kimiawi
(Chemical Stability)
Metode uji didasarkan pada tiga asumsi:
Degradasi terjadi hanya pada bentuk larutan
dan mengikuti kinetika reaksi orde satu (first
order)
Pengaruh suhu pada kelarutan obat
mengikuti teori klasik
Disolusi bukan merupakan tahap penentu
laju reaksi (rate-limiting step) degradasi
A. Stabilitas Kimiawi
(Chemical Stability) lanjutan

Yang termasuk stabilitas kimia:

Kandungan zat aktif
Produk degradasi
B. Stabilitas Fisika
(Pysical stability)
Uji stabilitas fisika sediaan suspensi
pasif meliputi:
1. Aesthetic appeal (appearance, color,
odor, taste)
2. pH
3. Specific gravity
4. Sedimentation rate
5. Sedimentation volume
6. Zeta potential measurement
B. Stabilitas Fisika
(Physical stability) lanjutan …..
7. Compatibility with container
8. Compatibility with cap-liner
9. Microscopic examination
(photomicrographs)
10. Determine crystal size (crystal growth)
11. Determine uniform drug distribution
(keseragaman distribusi ZA)
B. Stabilitas Fisika
(Physical Stability)
Uji stabilitas fisika sediaan suspensi aktif
meliputi:
1. Redispersibility/resuspendibility
2. Centrifuge
3. Rheological measurement
4. Stress tests (vibration to simulate
trasportation)
5. Accelerated shock cycle
6. Freeze-thaw cycles
7. Syringeability (suspensi injeksi)
8. Use tests, dll.
C. Stabilitas Biologi
(Biological stability)
Stabilitas biologi meliputi:
Tes sterilitas
Tes pirogen
Pengukuran biologi
Efektivitas preservatif
Kondisi Uji Penyimpanan dan
Frekuensinya

Studi stabilitas dipercepat (accelerated

test/stress) dengan kenaikan suhu
penyimpanan
Studi stabilitas jangka panjang (pada suhu
kamar)
Studi stabilitas (accelerated/stress) menurut FDA

Waktu penyimpanan (bulan)

Kondisi
0 1 2 3 6 9 12 18 24 36 48 60

500C x x x
400C
x x x x

300C
x x x x x x x x x x x x

400C,
x x x
RH 75%
300C/
light x x

Cold
x x x x x x x
2-80C
 Siklus Uji Stabilitas

Tiga siklus uji pada Freeze-and-thaw

cycles:
Uji jangka panjang pada suhu 30oC
Uji yang dipercepat pada 40oC dan RH
75% selama 3 bulan
Prediksi waktu paruh (t1/2) & waktu
daluwarsa = shelf-life (t90)

Bisa diukur terhadap:

Waktu paruh & waktu daluwarsa dari zat
aktif (kimiawi)
Waktu paruh & waktu daluwarsa dari
pembentukan endapan (fisik)
Waktu Paruh Endap

Pertumbuhan naik Pertunbuhan turun

sistem defloklulasi sistem flokulasi
Tugas individu

Buat soal cek point sebanyak 5 soal dengan

jawaban
 Matur nuwun,
Pareng sedayanipun

Selamat Belajar

Semoga sukses selalu