UJI DISOLUSI

Prodi Farmasi
Fakultas Sains dan Teknologi
Universitas Binawan

Created :
Milda Rianty Lakoan, M.Farm., Apt
Krismayadi., M.Farm., Apt
 Disolusi
• Disolusi adalah proses suatu zat aktif dari
sediaan padat (tablet, kapsul, serbuk,
supo) terlepas dan memasuki cairan
biologis menjadi larut lalu diikuti oleh
absorpsi zat aktif ke dalam sirkulasi
sistem.
• Kecepatan disolusi suatu zat aktif dari
sediaan padat adalah jumlah zat aktif yang
larut per unit waktu di bawah kondisi antar
permukaan padat cair, suhu dan
komposisi pelarut atau media yang
dibakukan.
 UJI DISOLUSI
• Uji disolusi : metode analisis secara
fisikokimia guna mengukur kecepatan atau
besar konsentrasi zat aktif dari sediaan
terlepas dan terlarut pada kondisi yang
telah ditetapkan.
 KEGUNAAN UJI DISOLUSI
1. Prosedur pengendalian mutu untuk
produk final atau akhir
2. Untuk menguji keserbasamaan
pelepasan zat aktif dari sediaan
tabletnya dari batch ke batch (memantau
proses formulasi & manufaktur).
3. Untuk menjamin ketersediaan hayati (bio
ekivalensi) dari batch untuk solida
apabila korelasi antara sifat disolusi in
vitro dan availabilitas telah ditetapkan,
hal ini sangat mungkin bila disolusi
merupakan tahap pembatasan
kecepatan absorpsi dalam sistem
 KRITERIA SEDIAAN TABLET/
KAPSUL YANG DIUJI DISOLUSI
1. Mengandung zat aktif untuk pengobatan
penyakit gawat.
2. Mengandung zat aktif yang jarak
terapinya relatif kecil (LD50/ED50 kecil).
3. Mengandung zat aktif yang sulit/tidak
larut dalam air.
4. Mengandung zat aktif yang dapat
berubah menjadi bentuk tidak larut
dalam cairan cerna.
5. Tablet Bersalut
 MEKANISME DISOLUSI

• Larutan dari zat padat pada permukaan

membentuk lapisan tebal yang tetap atau
film di sekitar partikel2.
• Difusi dari lapisan tersebut pada massa
dari zat cair
DIFUSI LAYER (TEORI FILM)
• Pada waktu suatu partikel obat mengalami
disolusi, molekul-molekul obat pada
permukaan mula-mula masuk ke dalam
larutan menciptakan suatu lapisan jenuh
obat-larutan yang membungkus
permukaan partikel obat padat.
• Lapisan larutan ini dikenal sebagai lapisan
difusi. Dari lapisan difusi ini, molekul-
molekul obat keluar melewati cairan yang
melarut dan berhubungan dengan
membran biologis serta absorbsi terjadi.
• Jika molekul-molekul obat terus
meninggalkan larutan difusi, molekul-
molekul tersebut diganti dengan obat yang
dilarutkan dari permukaan partikel obat
dan proses absorbsi tersebut berlanjut
(Martin, et al 1993)
• The rate of dissolution is given by Noyes and
Whitney:
dc
= k (Cs- Cb)
dt

Where,
dc/dt= dissolution rate of the drug
K= dissolution rate constant
Cs= concentration of drug in stagnant layer
Cb= concentration of drug in the bulk of the
solution at time t
19 November 2010 KLECOP, Nipani 15
 Modified Noyes-Whitney’s Equation -

dC = DAKw/o (Cs – Cb )
dt Vh

Where,
D= diffusion coefficient of drug.
A= surface area of dissolving solid.
Kw/o= water/oil partition coefficient of drug.
V= volume of dissolution medium.
h= thickness of stagnant layer.
(Cs – Cb )= conc. gradient for diffusion of drug.
19 November 2010 KLECOP, Nipani 16
 RUMUS NOYES-WHITNEY
• Laju disolusi : kecepatan melarutnya obat
pada waktu tertentu, pada suhu dan
komposisi media yang ditetapkan
• Laju disolusi/kecepatan disolusi
dirumuskan oleh Noyes-Whitney :
dC/dt = D.S/h.V (Csat – Csol) = kS(Csat –
Csol)
• k = D/Vh; k = konstanta disolusi
• dC/dt = kecepatan disolusi
• h = Ketebalan lapisan difusi pada antar-
muka padat-cairan
• S = Luas permukaan dari obat yang
terpapar (kontak) ke media disolusi
• V = Volume media; D= koefisien difusi
• Csat = Kelarutan solida (Konsentrasi
jenuh pada suhu percobaan)
• Csol = Konsentrasi obat dalam larutan
pada waktu t
 KONDISI HILANG (SINK
CONDITION)
• Molekul-molekul zat aktif meninggalkan
lapisan difusi menuju media disolusi,
kemudian molekul yang berdifusi tsb
diganti oleh molekul lain yang dilepaskan
oleh zat padat itu.
• Jika volume media disolusi lebih besar
dibandingkan terhadap larutan jenuh zat
aktif maka Csol sangat kecil dibandingkan
Csat.
• dW/dt = k S Csat
• Kondisi demikian disebut “sink condition”
(kondisi hilang) artinya media disolusi
yang digunakan volumenya besar,
sehingga pengaruh Csol terhadap
kecepatan disolusi solida dapat diabaikan.
Hal ini terjadi bila Csol < 15% dari Csat.
• Csol = 0 maka kecepatan disolusi
maksimal
• Csol meningkat, maka kecepatan disolusi
menurun
• Csol<<<<<<Csat
• Pada uji disolusi Csol < 15% Csat, maka
dW/dt = k S Csat
• Disolusi Intrinsik dan Partikulat sudah
disinggung di bab Preformulasi, baca lagi
yaa!
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI ZAT AKTIF
DARI SEDIAAN TABLET

1. Faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia

zat aktif :
a. Ukuran & luas permukaan efektif zat aktif
b. Kelarutan jenuh zat aktif
c. Konsentrasi zat aktif terlarut dalam larutan
ruah : makin kecil Csol, kecepatan disolusi
meningkat.
d. Koefisien difusi
e. Pengaruh modifikasi zat aktif
 a.Ukuran & Luas Permukaan Efektif
Zat Aktif
• dC/dt = D.S/h.V (Csat – Csol)
• Ukuran partikel halus, maka luas
permukaan besar sehingga kecepatan
disolusi semakin tinggi.
• Reduksi ukuran partikel : penghalusan
(penggilingan, mikronisasi), dispersi padat.
 b.Kelarutan Jenuh Zat Aktif
• Makin besar Csat, makin besar kecepatan
disolusi
• Untuk meningkatkan kelarutan zat aktif a.l
dengan membuat dalam bentuk garamnya
• Perhatikan juga pengaruh pH, solvasi,
polimorfisme (kristal metastabil tidak stabil
tetapi mudah terdisolusi), kompleksasi.
 d. Koefisien Difusi
• dW/dt = DS/h (Csat-Csol)
• D= RT/(6 π r η N)
• D = Koefisien difusi untuk suatu molekul
dengan jari-jari partikel r
• R = Konstanta gas
• N = Bilangan Avogadro
• T =Temperatur absolut
• Parameter D bergantung pada temperatur.
• Temperatur dan viskositas medium
disolusi harus dikontrol karena koefisien
difusi D terkait dengan η.
e. Pengaruh Modifikasi zat Aktif
1. Zat aktif yang bersifat amorf lebih cepat
terdisolusi dari bentuk kristal.
2. Polimorfosa : misal bentuk yang
metastabil lebih cepat terdisolusi dari
bentuk yang stabil.
3. Hidrat : bentuk hidrat lebih sulit
terdisolusi dari bentuk an-hidrat. Misal
ampisilin anhidrat lebih mudah terdisolusi
daripada ampisilin trihidrat
2. Faktor yang Berkaitan dengan
Formulasi: Pengaruh eksipien :
a. pengisi : pati dapat meningkatkan
disolusi zat aktif, laktosa (pengisi yang
larut baik dalam air) menyebabkan
disolusi cepat, ada juga pengisi yang
membuat tablet menjadi keras 
menurunkan waktu hancur dan
kecepatan disolusi.
b. Desintegran : digunakan super
desintegran untuk meningkatkan waktu
hancur & meningkatkan disolusi : ac-
disol.
c. Lubrikan : menghambat keterbasahan
(pada umumnya lubrikan bersifat
hidrofob) & menurunkan daya penetrasi
medium disolusi sehingga menurunkan
luas permukaan efektif.
d. Pengikat : jika terlalu banyak
memperlambat disolusi
e. Surfaktan : dapat meningkatkan
kecepatan disolusi untuk zat aktif yang
mempunyai kelarutan yang kecil karena
surfaktan dapat menurunkan tegangan
antar muka antara pelarut dengan
granul.
3. Faktor yang Berkaitan dengan
Manufaktur:
A. Metode Granulasi : granulasi basah pada
umumnya menunjukkan peningkatan
disolusi zat aktif sulit larut dengan
memberi zat hidrofilik (musilago amili)
pada permukaan granul.
• Jika zat pengikat dalam granulasi basah
diberikan terlalu banyak & pengadukan
terlalu lama maka diperoleh tablet yang
sangat padat  akan menurunkan waktu
hancur dan kecepatan disolusi.
• Penggunaan pengisi seperti pati, laktosa,
selulosamikrokristalin cenderung
meningkatkan hidrofilisitas zat aktif dan
memperbaiki disolusi
• Tablet cetak langsung menunjukkan
kecepatan disolusi lebih cepat dari
granulasi basah.
• Granulasi basah banyak digunakan, tetapi
banyak kekurangannya, dimana cairan
dalam formulasi menyebabkan
pembentukan jembatan kristal yang
menurunkan aktivitas zat aktif mikronisasi
dan juga memberi sifat yang mudah
terhidrolisi (terurai). Pada pengeringan
atau pemanasan dapat menguraikan zat
aktif dan mempengaruhi kecepatan
disolusi.
B. Tekanan Kompresi
• Dilakukan dengan memberi tekanan
cukup keras tapi tetap mudah hancur
agar penuhi persyaratan.
• Jika dikempa terlalu keras maka akan
sulit dipenetrasi media (menurunkan
jumlah pori-pori, sehingga cairan sulit
masuk ke dalam media) akibatnya
disolusi terganggu
• Gaya kompresi yang terlalu besar dapat
meningkatkan suhu selama kompresi.
Dengan meningkatnya suhu maka dapat
mencairkan lubrikan lemak, karena
pencairan ini maka lemak akan menyalut
partikel zat aktif sehingga zat aktif sulit
dibasahi  kecepatan disolusi makin kecil
C. Penyimpanan
• Setelah dikempa dengan baik, harus
terhindar dari suhu & kelembaban tinggi.
• Untuk mempertahankan mutu, maka
dilakukan penyimpanan dan
pengemasan yang baik supaya disolusi
tak berbeda jauh dari semula.
4. Faktor yang Berkaitan dengan
Lingkungan
Cari sendiri!
LANJUTAN MATERI MINGGU
LALU
Pertemuan ke-11
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI HASIL UJI DISOLUSI
IN VITRO

• Jika data kecepatan disolusi mempunyai

arti maka diharapkan hasil dari uji
disolusi secara berturutan selayaknya
tetap, tidak berbeda jauh hasil uji
disolusinya.
• Reprodusibilitas : walau dimanufaktur
beda, hasil tidak berbeda jauh.
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI HASIL UJI
DISOLUSI

1. Eksentrisitas Alat Pengaduk

• Eksentrisitas alat pengaduk berpengaruh pada
hasil uji disolusi
• Eksentrisitas alat pengaduk mengimbas dan
mengubah kondisi hidrodinamik yang
mempengaruhi disolusi tablet. Pengaduk harus
dipelihara dan digunakan hati-hati sekali.
• Maksimum 2 mm, kelebihan yang sering
terdeteksi 2-5 mm, dampak 4-8%, perbaiki
dengan meluruskan tangkai.
2. Vibrasi
• Variabel yang umum masuk pada
disolusi.
• Mempengaruhi pola aliran media disolusi
sehingga hasil disolusi antara tetesan
berbeda
• Berbagai penyebab antara lain alat
disolusi tidak ditempatkan pada meja
beton
• Jauhkan yang menyebabkan getaran
(kipas, AC, lemari asam, sentrifuga).
• Maksimum 0,1 mills, kelebihan yang
sering terdeteksi 0,2-0,9 mills, dampak 5-
10%, perbaiki dengan menghilangkan
sumber vibrasi.
3. Ketidaksejajaran Tangkai Pengaduk
• Ketidaksejajaran tangkai pengaduk terhadap
sumbu tabung disolusi dapat mempengaruhi
aliran sehingga kecepatan disolusi berubah
hingga 20%.
• Maksimum 1,50 terhadap sumbu, kelebihan
yang sering terdeteksi 2-70, dampak 2-25%,
perbaiki dengan memulai pengujian saat
dicapai kesejajaran
4. Intensitas Pengadukan
• Kecepatan rotasi pengadukan dayung :
50-100 rpm (FI IV).
• Kondisi pengadukan dapat secara nyata
mempengaruhi kecepatan disolusi
karena ketebalan lapisan difusi
berbanding terbalik dengan kecepatan
pengadukan.
• Rumus Winster-Taylor : K = a(N)b
• N = kecepatan pengadukan
• K = konstanta kecepatan disolusi
• a dan b = konstanta difusi terkendali, b=1
• Sewaktu disolusi, kecepatan rotasi harus
dipantau teliti.
5. Sifat Media Disolusi
• Komposisi sifat media disolusi
mempengaruhi nyata pada disolusi zat
aktif.
• Faktor tsb adalah pH ( keberadaan
elektrolit dan perubahan pH dapat
mempengaruhi difusi karena
ionisasinya), viskositas, serta gas terlarut
(dikeluarkan).
6. Gas/Udara Terlarut
• Semua cairan berada dalam
keseimbangan dengan gas pada antar
permukaan gas-cairan.
• Pada suhu dan tekanan tertentu suatu
bagian gas terlarut dalam cairan.
• Dalam proses disolusi hal ini
mempengaruhi reprodusibilitas, di mana
gas dapat mempengaruhi pH media.
• Air suling yang mengandung udara pH 6,
tanpa udara terlarut pH 7,2.
• Dengan perubahan suhu, gas terlarut
dibebaskan menjadi gelembung.
• Gelembung mempengaruhi pola aliran
dalam media sewaktu gelembung udara
naik ke permukaan media.
• Gelembung berkumpul pada permukaan
partikel sehingga mengganggu proses
desintegrasi dengan memperkecil luas
permukaan yang kontak dengan media
disolusi.
• Gelembung udara mengganggu BJ massa
tablet, kapsul, menyebabkan posisi
sediaan tidak terkendali.
• Gelembung udara berkumpul pada lubang
basket, sehingga dapat menghambat
lepasnya zat aktif dan selanjutnya
menurunkan kec disolusi.
• Semua gas terlarut harus dikeluarkan.
• Vit C dapat dioksidasi oleh gas terlarut
sehingga mempengaruhi stabilitasnya
• Metode diaerasi : gas dikeluarkan dari
media disolusi dengan cara dididihkan 1
hari sebelumnya.
• Metode hampa udara : media disolusi
ditarik oleh pipa vakum lalu disalurkan
melalui penyemprot.
7. pH
• Kecepatan disolusi tablet dipengaruhi
oleh pH dan komposisi media.
• Dalam tiap uji disolusi, pH media harus
diperiksa dengan pH-meter.
• Adanya kehadiran sesepora ion tidak
dikenal akan mempengaruhi kecepatan
disolusi.
8. Viskositas
• Kecepatan disolusi menurun dengan naiknya
viskositas
• D = µKT
• µ = 1/ 6 πηr ηr
• D = KT/ 6πηr
• µ = mobilitas
• K = Konstanta Boltzman
9. Suhu
• Dipantau dengan termometer
• FI IV menetapkan bahwa suhu media disolusi
37oC±0,5oC
• Karena kelarutan zat aktif tergantung suhu,
suhu dikendalikan selama proses disolusi
sehingga konstan
• Persamaan Stokes menerangkan
ketergantungan suhu dari molekul terlarut
dengan koefisien difusi
10. Gangguan pada Pola Aliran
• Konsistensi pola aliran adalah kunci
keberulangan dan kehandalan data
kecepatan disolusi.
• Dipengaruhi oleh geometri dan
kesejajaran pengaduk, vibrasi,
kecepatan rotasi.
11. Posisi Pengambilan Contoh
• Cuplikan harus diambil kira-kira pada
pertengahan jarak antara dasar wadah
dan permukaan media, tak kurang dari 1
cm pada permukaan wadah.
• Tujuan : agar hasil cuplikan tetap,
dengan demikian hasil uji disolusi
repsodusibel.
• Liat FI IV!
12. Posisi Bentuk Sediaan
• Lihat FI IV untuk alat I dan II
13. Kesalahan Mendeteksi
• Ada 2 variabel yang menyebabkan
kesalahan dalam analisis disolusi, yaitu
kegagalan dalam menggunakan baku
standar dan vibrasi eksternal.
• Eksipien jangan sampai mempengaruhi
analisis. Metode analisis harus divalidasi
14. Kalibrasi Alat Disolusi dan Analitik
• Uji disolusi adalah prosedur analisis
untuk menetapkan sifat fisik suatu
senyawa.
• Diharapkan tiap prosedur analisis
berulang untuk senyawa yang sama.
• Alat yang telah dikalibrasi dilakukan uji
kesesuaian alat di FI IV.
• Digunakan tablet kalibrasi : jenis tablet
desintegrasi (Tablet USP Asam salisilat
RS) dan tablet non desintegrasi (Tablet
USP Prednison RS).
• Cara Kalibrasi : Tablet Non Desintegrasi
Metode I (Basket)
50 rpm 30’  13%-20%
100 rpm 30’  48%-82%
• Metode II (Dayung)
50 rpm 30’ 17-30%
100 rpm 30’  51-77%
Tablet Desintegrasi :
• Metode I (basket)
50 rpm 30’  21% – 49%
100 rpm 30’  49% - 81%
• Metode II (dayung)
50 rpm 30’  51%-77%
100 rpm 30’  68%-85%
• Jika hasil seperti hasil di atas maka alat
disolusi tsb baik.
• Alat uji disolusi harus dikalibrasi tiap
dipindahkan tempatnya atau pada
perubahan daya lingkungan berarti
 Alat Uji Disolusi
1. Metode 1 : Basket
• Volume wadah 1000 mL
• Ukuran lubang ayakan basket 40 mesh
• Jarak dasar wadah ke basket 2,5 cm± 2 mm
2. Metode 2 (Paddle/dayung)
• Jarak paddle atau dayung 2,5 cm± 2 mm dari
dasar wadah.
 Pemilihan Metode
• Sudah tercantum dalam monografi sediaan
tablet/kapsul FI IV.
• Jika dalam FI belum ada metode sediaan yang
dibuat, dapat dengan metode 1 atau 2
tergantung dari :
1. Jika yang diuji adalah kapsul maka dapat
digunakan basket.
2. Jika yang diuji adalah granul maka dapat
digunakan basket.
3. Jika tablet  dayung
• Metode basket banyak kekurangannya
al:
1. Granul dapat menyumbat lubang basket
dan akan mengganggu uji disolusi.
2. Tablet/kapsul tidak dapat diamati selama
proses pengujian.
3. Gelembung udara yang terperangkap
dalam basket dapat mengakibatkan
kelainan pada hasil kecepatan disolusi.
 Penetapan Kesimpulan Hasil Disolusi

• Untuk mendapatkan hasil disolusi yang

meyakinkan maka pengujian disolusi
untuk 1 batch minimal dilakukan 6 seri.
• Tiap kali pengujian digunakan 1 tablet/
kapsul
• Jika 6 tablet pertama telah memenuhi
persyaratan, maka uji disolusi dianggap
cukup.
• Jika kelompok yang pertama gagal tetapi
hasil rata-rata kelompok 1 dan 2
memenuhi persyaratan, maka uji disolusi
dianggap cukup.
• Jika kelompok 1 & 2 gagal, maka
dilakukan uji kelompok 3 sebanyak 12
tablet (2x6) dan dihitung rata-rata 1,2 dan
3.
Tahap Jumlah tablet yang Kriteria yang diterima
diuji

S1 6 Tiap tablet tidak kurang

dari Q+5%.

S2 6 Rata2 dari 12 tablet (S1 &

S2) adalah sama dengan atau
> dari Q, & tidak ada 1
tablet yang <Q-15%.
S3 12 (2x6) Rata2 dari 24 tablet (S1,S2
& S3) sama dengan atau >
Q, tidak lebih dari 2
tablet<Q-15% & tidak satu
tabletpun yang < Q-25%.