DISOLUSI

Lusi Nurdianti, M.Si., Apt

Pokok Bahasan Disolusi

• Pendahuluan (aspek sejarah perkembangan disolusi)

• Pengertian
• Faktor-faktor yang mempengaruhi Disolusi
• Metoda dan Peralatan Disolusi
• Kriteria Penerimaan Uji Disolusi
Pendahuluan
• Farmakope :
• FI Edisi III (1979) : Uji Disolusi belum dicantumkan baik dalam
Monografi Umum maupun monografi masing-masing sediaan Tablet.
• USP XXI, BP 1980, Farmakope lain : Uji Disolusi Telah Tercantum
• FI Edisi IV (1995) : Uji Disolusi telah tercantum.
• Kegunaan Uji Disolusi :
• Disolusi merupakan profil pelepasan zat aktif dari sediaan karena itu
uji ini merupakan suatu prosedur kontrol mutu yang biasa dilakukan
dalam cara produksi yang baik (GMP)
• Uji disolusi merupakan pengujian mutu sediaan tablet dari batch ke
batch. Jika hasil uji disolusi sangat berbeda dari batch yang satu ke
batch yang lain, maka ini merupakan suatu peringatan, bahwa zat
aktif, atau zat eksipien, atau proses formulasi, atau proses pabrikasi
mungkin di luar kontrol
• Data uji disolusi penting untuk pengembangan mutu sediaan
Pengertian

• Definisi Disolusi :
• Proses suatu zat padat memasuki pelarut sehingga menghasilkan larutan.
• Proses suatu zat padat melarut
• Proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam larutan (Hamed M
Abdou, 1989)
• Kecepatan Disolusi didefinisikan sebagai jumlah zat obat yang masuk
ke dalam larutan per unit waktu di bawah kondisi yang dibakukan dari
antarmuka cair-padat, suhu dan komposisi pelarut.
• Sebagai fenomena yang fundamental, disolusi dikontrol oleh affinitas
(daya tarik) antara zat padat dan media (pelarut).
• Penetapan kecepatan disolusi bukan untuk memprediksi ketersediaan
hayatinya, tetapi lebih menunjukkan potensi ketersediaan zat obat untuk
proses/tahap absorpsi.
• Sediaan farmasi padat atau dispersi padat-cair setelah digunakan
mengalami disolusi dengan cairan biologis, diikuti absorpsi zat aktif ke
dalam sirkulasi sistemik
Konsep Teoritis Pelepasan Obat dari Bentuk Sediaan

Skema Wagner :
Granul
Tablet/ Disintegrasi atau Deagregasi
Partikel halus
Kapsul Agregat

Disolusi Disolusi
Disolusi
(utama) (utama)
(kecil)

Obat dalam Larutan

(in vitro/in vivo)
Absorpsi

Obat dalam darah, cairan

biologis, dan jaringan
Dari skema wagner, nyata bahwa kecepatan disolusi zat aktif dapat menjadi
pembatas kecepatan (tahap penentu) sebelum zat aktif berada dalam
darah.
Apabila bentuk sediaan berada dalam saluran pencernaan dalam
bentuk padat. Bentuk padat mula-mula harus terlarut dan zat aktif
dalam larutan harus melewati membran saluran pencernaan. ada
dua kemungkinan tahap penentu kecepatan :

 Zat aktif yang mudah larut dalam air akan cenderung

mengadakan difusi pasif atau transport aktif, maka disini tahap
penentu kecepatan adalah tahap absorpsi melalui membran
saluran pencernaan.

 Sebaliknya partikel yang sukar larut dalam air akan dibatasi

kecepatannya oleh kecepatan disolusi dari zat aktif tersebut.
Urutan kecepatan Disolusi dari tercepat ke terlambat :

• Serbuk
• Kapsul
• Tablet
• Tablet Salut
 Konsep Matematik Disolusi

• Noyes & Whitney : (berdasarkan Hukum Difusi Fick )

dc
 K (Cs  Ct)
dt

dc/dt = kecepatan disolusi

K = konstanta proporsional
Cs = kelarutan maksimal (jenuh)
Ct = konsentrasi zat yang terlarut pada waktu t

• Brunner & Tolloczko : mengikutkan faktor luas permukaan (S) dari rumus di
atas :
dc
 k 1 .S (Cs  Ct)
dt
 ….Konsep Matematik Disolusi

• Nernst menyatakan bahwa film tipis, yaitu lapisan penghambat terbentuk

disekeliling partikel. Difusi terjadi pada larutan h pada antar permukaan partikel.
Kemudian Brunner menyatakan bahwa faktor yang mempengaruhi k1 adalah
koefisien difusi D, ketebalan lapisan jenuh h, volume media disolusi, v,
sehingga persamaan menjadi :
dc D.S
 k2 (Cs  Ct)
dt v.h

• Rumus ini dimodifikasi oleh Underwood dan Cadwallade (1918) menjadi :

dW dM DS
  (Cs  Ct) (untuk massa)
dt dt h

dc DS
 (Cs  Ct) (untuk konsentrasi)
dt vh
Kondisi Hilang (Sink Condition)

dW DS
 (Csat  Csol)
dt h

 Kecepatan Disolusi maksimal bila C S sol = 0, akibatnya jika C sol meningkat maka
kecepatan disolusi menurun.
 Kondisi ini merupakan proyeksi terhadap situasi in vivo, yang menandakan setelah
pemberian, obat diabsorpsi usus halus menghasilkan C sol yang sangat rendah, jadi
menyebabkan kecepatan disolusi maksimum. Kondisi seperti ini disebut KONDISI
HILANG.
 Dalam in vitro, sistem harus secara ideal dibuat kondisi hilang.
Dalam praktek :

• Jika C sol < 15% dari C sat, maka disolusi zat padat terjadi dalam
kondisi hilang (sink condition). Sehingga :

dW DS
 . Csat
dt h

dW
 K . S . Csat
dt

• Pada umumnya Luas permukaan, S, tidak konstan, kecuali jika

jumlah zat aktif yang ada melebihi kelarutan jenuh atau pada
permukaan hanya terdapat sejumlah zat aktif yang terlarut.
 KECEPATAN DISOLUSI
dM/dt = kecepatan disolusi
Persamaan Noyes-Whitney D = koefisien Disolusi
S = Luas permukaan Zat
Cs = kelarutan zat padat
C = konsentrasi zat dalam
DS larutan pada waktu t
dM = (Cs-C) h : tebal lapisan difusi
dt h K = konstanta laju disolusi

dC = DS (Cs-C)
dt h
Pada kondisi sink, C jauh lebih kecil daripada Cs;

dM DSCs K = D/h
dt = h
HITUNGLAH LAJU DISOLUSI PARTIKEL OBAT DENGAN LUAS
PERMUKAAN 2,5 X 10 CM 3 DAN KELARUTAN JENUHNYA 0,35 MG/ L
PADA SUHU 25 0 DI DALAM AIR. KOEFISIEN 1,75 X 10-7 CM2 / S.
TEBAL LAPISAN DIFUSI 1,25 ΜM. KONSENTRASI OBAT DALAM
LARUTAN 2,1 X 10 -4 MG/ML

7 3
dM (1,75 x 10 )( 2,5 x10 ) 4
 -4
(0,35  2,1x10 )
dt 1,25 x 10
 1,22mg / s
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
DISOLUSI OBAT

A. FAKTOR TEKNOLOGI
B. FAKTOR FORMULASI
C. FAKTOR ZAT AKTIF
D. FAKTOR LINGKUNGAN UJI DISOLUSI
FAKTOR TEKNOLOGI
• Gaya Kompresi dan Porositas (pada sed. Tablet)
 Gaya kompresi yang makin besar akan menaikkan suhu selama kompresi.
Kenaikkan suhu akan mencairkan lubrikan, sehingga menyalut partikel zat
aktif dengan suatu selaput hidrofob sehingga dapat menghambat
pembasahan dan disolusi.
 Pori merupakan saluran masuk air, makin kecil porositas makin lama proses
pembasahan sehinga menghambat disolusi. Jadi harus dicari porositas yang
optimal yakni tidak terlalu kecil supaya air dapat masuk ke pori, tetapi tidak
terlalu besar karena akan menyebabkan mekanisme penggembungan yang
dapat menolak dinding pori.
• Jenis Mesin Tablet
Homogenitas tekanan punch atas dan bawah harus dijaga, karena akan
mengakibatkan kekerasan yang berbeda.
• Metoda Pabrikasi
Metode yang dipakai (granulasi basah, kering, kempa langsung) akan
mempengaruhi kecepatan pelepasan, sifat pembasahan, rekristalisasi
bentuk amorf zat aktif dan lain-lain.
FAKTOR FORMULASI
• Zat Pengisi
Zat pengisi yang bersifat adsorban (terutama utk zat aktif berkadar
kecil) dapat memperlambat pelepasan. Ada juga zat pengisi yang
dapt membuat tablet menjadi keras.
• Zat Pengikat
• Zat pengikat larut air akan meningkatkan viskositas cairan disolusi
sehingga menghalangi penetrasi cairan media ke dalam tablet.
• Bila Pengikat digunakan >>> akan menghambat proses pecahnya
tablet.
• Zat Disintegran
Dapat meningkatkan waktu pecahnya tablet sehingga
meningkatkan kecepatan disolusi.
• Zat Lubrikan
Pada umumnya zat ini besifat hidrofob sehingga dapat
menghalangi pembasahan dan disolusi zat aktif.
FAKTOR ZAT AKTIF
• Ukuran Partikel
Ukuran partikel <<< maka luas permukaan efektif (yg
kontak dengan media) makin >>> sehingga kec.
Disolusi makin >>>

• Kelarutan Zat Aktif

Kelarutan zat aktif berkaitan dengan C sat. Jika Csat
besar maka kec. disolusi >>>.
 FAKTOR LINGKUNGAN UJI DISOLUSI
• Pengadukan
Kecepatan Pengadukan berbanding lurus dengan tetapan
kec. Disolusi

• Sifat Media Disolusi

• pH
• Suhu
• Viskositas
• Tegangan permukaan
 PERALATAN UJI DISOLUSI
(Menurut Farmakope IV 1995)
Alat Tipe 1
 Wadah, berbentuk silinder dengan dasar
setengah bola, tinggi 160-175 mm, diameter
dalam 98-106 mm, kapasitas nominal 1000
ml. Pd bagian atas dpt digunakan suatu
penutup yg pas utk mencegah penguapan
media. Wadah tercelup pada waterbath
37±0,5oC
 Batang Logam dan keranjang, terbuat dari
baja tahan karat tipe 316. (Penyimpangan 2
mm dr sumbunya)
 Kasa berukuran 40 mesh.
 Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan
keranjang adalah 25 mm ± 2 mm.
 Sediaan dimasukkan ke dalam keranjang yang
kering pada tiap awal pengujian
 ……..PERALATAN UJI DISOLUSI

Alat Tipe 2

 Sama dengan tipe 1, tetapi pengaduk yang

digunakan berupa dayung yang terdiri dari
daun dan batang sebagai pengaduk.
 Jarak antara dasar bagian dalam wadah
dan alat dayung adalah 25 mm ± 2 mm.
 Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar
wadah sebelum dayung mulai berputar
Dissolution apparatus :
 24

Dissolution Apparatus
Apparatusa Name Drug Product
 
Apparatus 1 Rotating basket Tablets
Apparatus 2 Paddle Tablets, capsules, modified drug products, suspensions
Apparatus 3 Reciprocating cylinder Extended-release drug products
Apparatus 4 Flow cell Drug products containing low-water-soluble drugs
Apparatus 5 Paddle over disk Transdermal drug products
Apparatus 6 Cylinder Transdermal drug products
Apparatus 7 Reciprocating disk Transdermal drug products
Rotating bottle (Non-USP-NF) Extended-release drug products (beads)
Diffusion cell (Franz) (Non-USP-NF) Ointments, creams, transdermal drug products

a
Apparatus 1–7 refer to compendial dissolution apparatus in USP-NF (United States Pharmacopeia)
 25

Rotating basket (Apparatus 1)

 26

Rotating basket (Apparatus 1)

• In case of none-disintegrating dosage forms this
apparatus is superior to apparatus 2 since it constraints
the dosage form in a steady state fluid flow
• It is inferior for testing dosage forms which contains gums
due to clogging of screen matrix
 27

Rotating basket (Apparatus 1)

• In the case of floating dosage forms this method performs
well, but care should be taken that excepients do not clog
the basket mesh
 28

Rotating Paddle (Apparatus 2)

 29

Rotating Paddle (Apparatus 2)

• This apparatus is identical to apparatus 1 except that the
paddle is substituted for the rotating basket

• Frequently used for both disintegrating and non-

disintegrating dosage forms
 30

Reciprocating cylinder (Apparatus 3)

 31

Reciprocating cylinder (Apparatus 3)

• One advantage of the reciprocating cylinder is that the
gastrointestinal tract conditions can be easily simulated,
as it is easy to make time dependent pH changes

• This apparatus is most suitable for nondisintegrating

(extended release) or delayed release (enteric coated)
dosage forms
 32

Flow cell (Apparatus 4)

 33

Flow cell (Apparatus 4)

• The advantage of flow through cell apparatus is the ability
to test drugs of very low aqueous solubility and the ability
to change the pH conveniently during the test
 34

Paddle over disk (Apparatus 5)

Cylinder (Apparatus 6)

• The cylinder method

(Apparatus 6) for testing
transdermal preparation is
modified from the basket
method (Apparatus 1). In
place of the basket, a
stainless steel cylinder is
used to hold the sample.

35
Reciprocating Disk Method (Apparatus 7)

• In the reciprocating disk

method for testing
transdermal products, a
motor drive assembly
(Apparatus 7) is used to
reciprocate the system
vertically, and the samples
are placed on disk-shaped
holders using cuprophan
supports

36
UJI KESESUAIAN ALAT

• Lakukan pengujian masing-masing alat

menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI
jenis disintegrasi dan 1 tablet Kalibrator
Disolusi FI jenis bukan disintegrasi sesuai
dengan kondisi percobaan yang tertera. Alat
dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh
menunjukkan kesesuaian dengan sertifikat
dari kalibrator yang bersangkutan.
 Pengambilan Cuplikan
• Pengambilan Cuplikan / sample dilakukan pada
pertengahan antara permukaan Media disolusi dan
bagian atas dari keranjang berputar atau daun dari alat
dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah.
Grafik Profil Disolusi
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI

• Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing

monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif
yang terlarut dari sediaan uji sesuai dengan tabel
penerimaan.
• Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila
hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.
• Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti
yang tertera dlm masing-masing monografi,
dinyatakan dalam persentase kadar pada etiket
• Angka 5% dan 15% dalam tabel adalah persentase
kadar pada etiket, dengan demikian mempunyai arti
yang sama dengan Q.
TABEL PENERIMAAN
TAHAP Jumlah Kriteria Penerimaan
yang diuji
S1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%

S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama

dengan atau lebih besar dari Q dan tidak ada
satu unit sediaan yang lebih kecil dari Q –
15%

S3 12
Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah
sama dengan atau lebih besar dari Q, tidak
lebih 2 unit sediaan yang lebih kecil dari Q –
15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil
dari Q - 25%.
 TUGAS :
REVIEW/PENELITIAN JURNAL MENGENAI
:
KORELASI IN VITRO IN VIVO (IVIV
CORRELATION)

softfile dan hasil cetak dikumpulkan

Selasa, 1 Desember 2015

indraf04@stikes-bth.ac.id