FTS SOLID

Oleh Teguh Imanto, M. Farm ., Apt.

1
PUSTAKA:
• Abdou, H.M., 1989, Dissolution, Bioavailability
and Bioequivalence, Mack Publishing Company,
USA
• Dressman, J., and Krämer, J., 2005,
Pharmaceutical Dissolution Testing, e-Books,
by Taylor & Francis Group, LLC
• Fudholi, A., 2013, Disolusi Pelepasan Obat In
Vitro, Pustaka Pelajar, Jogjakarta
• Shargel, L, & Yu, A., 2005, Applied
biopharmaceutics and pharmacokinetics
2
DEFINISI DISOLUSI:

• Jumlah obat yang terlepas dalam larutan per

unit waktu pada kondisi antar muka larutan
dan padatan, suhu dan komposisi pelarut yang
terstandarisasi.
• Disolusi atau pelarutan didefinisikan sebagai
proses melarutnya suatu obat dari sediaan
padat dalam medium tertentu (Wagner, 1971).
• Proses zat padat masuk ke dalam pelarut
menghasilkan suatu larutan
• Proses zat padat melarut
• Kecepatan suatu zat melarut
3
 DISOLUSI
(dissolution)

Beda dengan
Kelarutan?

PROSES YANG DINAMIS

4
KELARUTAN (solubility):
• Jumlah zat yang dapat terlarut
• Konsentrasi solut dalam suatu larutan
jenuh pada temperatur tertentu
• Merupakan besaran konsentrasi

BERSIFAT STATIS
5
Beda kelarutan & pelarutan

Kelarutan (solubilitas) ≠ Pelarutan (disolusi)

TAPI

high solubility ~ high dissolution rate

6
 Disintegrasi Deagregasi
Tablet atau Granul atau Partikel
kapsul agregat halus

Disolusi Disolusi Disolusi

Obat dlm
larutan/in
vitro atau in
vivo

Absorpsi Ketersediaan
hayati
(Bioavailabilitas)
Obat dlm
darah, cairan
atau jaringan
lain
7
APLIKASI DISOLUSI:

• Riset dan pengembangan (R & D)

• Kontrol rutin setelah fabrikasi

8
RISET DAN PENGEMBANGAN:
• PENETAPAN KARAKTERISTIK BAHAN BAKU
(PREFORMULASI)
• OPTIMASI FORMULASI
• VALIDASI

UJI DISOLUSI:
 DIKERJAKAN SECARA IN VITRO
 RAKTIS DAN SEDERHANA
 CEPAT DAN MURAH

UJI KETERSEDIAAN HAYATI (BA/BE):

 SECARA IN VIVO
 LEBIH KOMPLEK DAN RUMIT
 LAMA DAN MAHAL
9
KONTROL RUTIN SETELAH FABRIKASI:

• Kontrol keajegan kualitas antar bets = batches

• Sebagai jaminan pelepasan obat in–vitro
• Perlu waktu cepat dan jumlah yang banyak

• Alat harus sederhana

• Prosedur kerja mudah
• Operator harus berpengalaman
10
BIOPHARMACEUTICAL CLASIFICATION
SYSTEM (BCS):

Kelas Kelarutan Permeabilitas

(solubility) (permeability)
I Tinggi (High) Tinggi (High)

II Rendah (Low) Tinggi (High)

III Tinggi (High) Rendah (Low)

IV Rendah (Low) Rendah (Low)

11
BIOPHARMACEUTICAL
CLASIFICATION SYSTEM (BCS):

• Kriteria:
• Kelarutan tinggi: dosis tertinggi larut dalam ≤ 250 ml
media air pada rentang pH 1-8
• Permeabilitas tinggi: tingkat absorpsi pada manusia
lebih besar dari 90% dosis pemberian
• Contoh Obat
- Kelas I : propranolol, metoprolol
- Kelas II : ketoprofen, carbamazepin
- Kelas III: ranitidin, atenolol
- Kelas IV: hidroklorotiazid, frusemid

12
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
PROSES DISOLUSI:

 SIFAT FISIKOKIMIA OBAT:

• Kelarutan zat aktif, polimorfi, hidrat dan
solvat, ukuran partikel, bentuk partikel,
pembentukan garam, dll.
 MACAM ALAT YANG DIGUNAKAN
• Desain alat: model USP, metode beker,
sistem arus kontinyu, dll.
 KONDISI PERCOBAAN
• Kecepatan putar pengaduk (rpm), macam
medium yang digunakan
13
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
PROSES DISOLUSI:

FORMULASI DAN METODE FABRIKASI:

• Macam dan jumlah bahan tambahan,
metode fabrikasi dll
FAKTOR-FAKTOR LAIN:
• Kondisi penyimpanan, vibrasi alat,
pengemasan, dll.

14
SIFAT FISIKOKIMIA OBAT:

15
Pengaruh Jenis Hidrat Eritromisin
terhadap Profil Disolusinya

16
 JENIS ALAT YANG DIGUNAKAN:

• Beda alat yang

digunakan  bisa
menghasilkan profil
disolusi yang
berbeda pula.

17
MACAM-MACAM LABU (VESSEL)
 USP:

Basket

Dayung
(paddle)
18
(a) Apparatus for the determination of drug release from
medicated chewing gums and (b) flow-through cell for
semi-solid products.
19
KONDISI PERCOBAAN:

Kecepatan putar pengaduk

• Agar aliran tetap laminar, bukan turbulen
 kecepatan pengaduk dibuat rendah
• Semakin tinggi kecepatan putar (> 150
rpm)  aliran turbuensi
Medium disolusi
• pH medium
• Adanya penambahan surfaktan
Pengaruh temperatur
20
Media: Volume, Temperature,
Deaeration
• Volume yang direkomendasikan 500-1000 ml,
umumnya 900 ml untuk padle maupun basket.
• Volume bisa dinaikkan antara 2 - 4 L
tergantung konsentrasi dan kondisi sink
obatnya.
• The standard temperature for the dissolution
medium is 37 ± 0.5oC for oral dosage forms.
• Slightly increased temperatures such as 38 ±
0.5oC have been recommended for dosages
forms such as suppositories.
21
Media: Volume, Temperature,
Deaeration
• Lower temperatures such as 32 ± 0.5oC
are utilized for topical dosage forms
such as transdermal patches and topical
ointments.
• Deaerasi (deaeration) penting dilakukan
untuk mengurangi busa yang terjadi
karena basis yang digunakan

22
Aliran laminar pada tipe dayung (padle) dan
keranjang (basket) 23
Referensi:

• ..\..\..\Ebooks Farmasi\Pharmaceutical
Dissolution Testing.pdf

24
FORMULASI DAN
METODE FABRIKASI:
• Eksipien  mempengaruhi disolusi tablet
• Magnesium stearat (lubrikan)  menghalangi
masuknya air kedalam padatan  disolusi
menurun
• Eksipien  mempengaruhi pH medium
disolusi  misal natrium carbonat  pH
medium disolusi menjadi basa
• Metode granulasi
• Tekanan kompresi  jika terlalu besar dapat
menghambat pembasahan tablet karena
terbentuk lapisan penyalut dari lubrikan
25
Teori lapisan difusi Limited solvation theory
(film theory) (interfacial barrier model)

Teori penetrasi atau surface

Renewal theory
(Danckwerts model)

26
 TEORI LAPISAN DIFUSI
(film theory)
• Ada 2 tahap dalam
Partikel
proses disolusi: padat
1. Pelarutan permukaan
padatan 
berlangsung cepat  Stagnant
membentuk lapisan layer (h)

jenuh  stagnan Cs

2. Difusi  berlangsung
C
lambat  merupakan
tahap penentu
kecepatan disolusi

27
TEORI LAPISAN DIFUSI
(film theory)
• Ada lapisan tipis yang mengelilingi solid
dengan ketebalan tertentu (h cm)
• Lapisan tersebut merupakan stagnant film
yang tidak bergerak
• Terdapat keseimbangan antara liberasi dan
redisposisi molekul dipermukaan solid
• Konsentrasi zat yang terlarut di permukaan
solid sesuai dengan kelarutannya

28
TEORI LAPISAN DIFUSI
(film theory)

Gradien konsentrasi
C
J D dari permukaan
padatan ke cairan
X disolusi
29
TEORI LAPISAN DIFUSI
(film theory):
Pada jarak x > h cm , Gerakan medium
dianggap sangat cepat, sehingga tidak
ada perbedaan konsentrasi di setiap
bagian dari medium.
Pada jarak h > x > 0 , Kecepatan
disolusi ditentukan oleh kecepatan
transfer zat terlarut ke dalam medium
difusi yang terjadi mengikuti hukum
Fick’s I.
30
RUMUS DISOLUSI:
Jumlah zat yang terlarut dari bentuk sediaan ke dalam
medium sebagai fungsi waktu:

dc / dt = k. S . (Cs – C)

dc / dt : jumlah zat terlarut tiap satuan waktu

k : tetapan disolusi
S : luas permukaan
Cs : konsentrasi pada saat saturasi (jenuh)
C : konsentrasi zat terlarut pada saat t
Jika C mendekati nol = kondisi sink (biasanya 1/10 Cs)
31
 JUMLAH ZAT TERLARUT TIAP
SATUAN WAKTU:
dW / dt = D.S / h ( Cs – C ) dW / dt x 1/S = D/ h ( Cs – C )
kalau W = V.C , maka: dan kalau dW/dt x 1/S = G

dC / dt = D.S / V. h (Cs – C) G = D/h (Cs – C)

Kalau D.S / V. h = k , maka :

dC / dt = k (Cs – C) PERSAMAAN NOYES & WHITNEY

Keterangan:
• W : berat zat aktif terlarut, V : volume medium
• C : consentrasi zat aktif terlarut, S: luas kontak muka
• H : tebal lapisan film, D : tetapan difusi
• K : tetapan kecepatan disolusi
• G : intrinsic rate of dissolution
32
TEORI PENETRASI ATAU
SURFACE RENEWAL THEORY:
• Terdapat lapisan film tipis dengan konsentrasi
di bawah konsentrasi jenuh yang selalu
terekspos dengan permukaan cairan yang baru
• Cairan yang mengalami pengadukan
mengandung paket cairan (massa eddy) yang
mengekspos padatan secara terus menerus
• Difusi terjadi kedalam tiap paket cairan setiap
kali paket cairan tersebut bersentuhan dengan
padatan  berlangsung dalam waktu singkat

33
TEORI PENETRASI (SURFACE
RENEWAL THEORY):

• Tidak terdapat lapisan film stagnan

• Permukaan padatan selalu bersentuhan dengan
cairan baru secara terus menerus
• Kecepatan disolusi tergantung dari kecepatan
penggantian cairan pada permukaan (surface
renewal proccess) 34
LIMITED SOLVATION THEORY
(INTERFACIAL BARRIER MODEL):

• Reaksi antara permukaan padatan dan

cairan tidak terjadi secara spontan 
adanya barrier berupa energi bebas
yang tinggi
• Energi bebas ini harus dihadapi
sebelum padatan terlarut 
merupakan rate limiting step proses
disolusi
35
 LIMITED SOLVATION THEORY
(INTERFACIAL BARRIER MODEL):

• Setiap padatan memiliki interfacial barrier yang berbeda

• Kecepatan disolusi tergantung dari konstanta transport
antarmuka (interfacial transport)

36
37
Apparatus Classification in the
USP
• Apparatus 1 (rotating basket)
• Apparatus 2 (paddle assembly)
• Apparatus 3 (reciprocating cylinder)
• Apparatus 4 (flow-through cell)
• Apparatus 5 (paddle over disk)
• Apparatus 6 (cylinder)
• Apparatus 7 (reciprocating holder)
38
Table 1. Apparatus Classification in the European
Pharmacopoeia (2002) for Different Dosage Forms

For solid dosage Paddle apparatus

forms Basket apparatus
Flow-through apparatus
For transdermal Disk assembly method
patches Cell method
Rotating cylinder method
For special dosage Chewing apparatus (medicated
forms Chewing gums), Figure 2a
Flow-through apparatus, Figure
2b 39
Table 2. Apparatus Recommended Based on
Dosage Form Type
Type of dosage form
Solid oral dosage forms
(conventional)
Oral suspensions
Oral disintegrating tablets
Chewable tablets
Transdermals—patches
Topicals—semisolids
Suppositories
Chewing gum
Powders and granules
Microparticulate formulations
Implants
Release method
Basket, paddle, reciprocating
cylinder, or flow-through cell
Paddle
Paddle
Basket, paddle, or reciprocating
cylinder with glass beads
Paddle over disk
Franz cell diffusion system
Paddle, modified basket, or dual
chamber flow-through cell
Special apparatus [European
Pharmacopoeia (PhEur)]
Flow-through cell (powder/granule
sample cell)
Modified flow-through cell
Modified flow-through cell 40
Alat Uji
Disolusi
 Model
Paddle
(Dayung)

41
ALAT UJI
DISOLUSI
 MODEL
BASKET
(KERANJANG)

42
 ALAT UJI
DISOLUSI
 MODEL
BASKET
(KERANJANG)
43
METODE PENYAJIAN DATA DISOLUSI:

1. CARA KLASIK:
 Menghitung konsentrasi zat aktif yang
terlarut dalam waktu (t) tertentu (single
time)
 Pengungkapan dalam tabel atau grafik

2. DISOLUSI EFISIENSI (DE):

DE adalah perbandingan luas dibawah kurva
disolusi dengan luas segi empat 100% zat
aktif terlarut pada saat tertentu

44
CARA KLASIK:
No. Waktu (menit) C (mg/L)
1. 5 10,77
2. 10 21,87
3. 20 48,41
4. 30 68,31
5. 45 90,05
6. 60 90,05
7. 75 90,05
8. 90 90,05
45
CARA DISSOLUTION EFFICIENCY:

 Y t 
DE    x 100%
 Y100 . t 
Umumnya Farmakope tidak mensyaratkan
profil disolusi tapi mensyaratkan agar
sejumlah tertentu harus larut pada selang
waktu tertentu.

46
TABLET
KAPSUL
E D D’
G F E
tb
C’
C ta D
tl
t t’ A B C
A B B’ Sumbu x : waktu
Sumbu y : % zat aktif terlarut
tl : waktu laten
ta : waktu setelah zat aktif larut
DE t = ( ABC / ABDE ) . 100% tb : waktu setelah kapsul masuk
DE t ‘ = ( AB’C’ / AB’D’E ). 100% medium

DE ta = ( BCD / BCEF ) . 100%

DE tb = ( BCD / ACEG ) . 100%
47
PERSYARATAN DISOLUSI (USP):

• Jumlah obat terlarut pada selang waktu

tertentu (Q) dinyatakan dalam persen
terhadap kadar obat pada label
• Harga Q biasanya tercantum dlm monografi
• Tiga tahap uji disolusi dilakukan (S1, S2, S3):
Pada tahap 1: enam tablet/kapsul diuji
disolusi. Jika tidak memenuhi syarat S1,
enam unit berikutnya diuji. Uji dilanjutkan
sampai kriteria uji terpenuhi atau sampai
ketiga tahap selesai dilakukan

48
PERSYARATAN DISOLUSI (USP):

Tahap Jumlah Kriteria penerimaan

yang diuji
S1 6 Tiap unit tidak boleh kurang dari Q +
5%
S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) sama
dengan atau lebih besar dari Q, dan
tidak ada unit yang kurang dari Q – 15%
S3 12 Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) sama
dengan atau lebih besar dari Q, tidak
lebih dari 2 unit yang kurang dari Q –
15%, dan tidak ada unit yg kurang dari
Q – 25%

49
CONTOH

• Profil pelepasan obat dari tablet furosemid

40 mg. Bobot tablet rata-rata 150 mg
• Keseragaman kandungan furosemid dalam
tablet ≈ 100 %
• Volume medium disolusi 900 ml
• Bobot tablet yang diuji: 154 mg
• Hitung harga DE-nya
• Perhitungkan adanya faktor koreksi

50
DATA DISOLUSI TABLET FUROSEMID:

Waktu Kadar terdisolusi

(menit) (g/mL)
5 5,45
10 7,56
15 10,89
30 15,23
45 29,78
60 35,41

Hitung harga DE-nya! 51

CONTOH PERHITUNGAN FAKTOR
KOREKSI: Volume sampling Volume medium

Waktu Jumlah Faktor Koreksi Jumlah terdisolusi

(menit) terdisolusi terkoreksi (mg)
(mg)

5 17,657 0 17.657
10 34,322 (5/500 x 17,657)+0 = 0,177 34.498

15 37,672 (5/500 x 34,322)+0,177= 0,520 38.192

20 42,274 (5/500 x 37,672)+0,520= 0,897 43.171

30 35,841 (5/500 x 42,274)+0,897= 1,319 37.160

…………. ………………. ………………………………….. …………………….

Jumlah terdisolusi terkoreksi= Jumlah terdisolusi + faktor koreksi 52

PERHITUNGAN PERSENTASE
TERDISOLUSI:
Persen terdisolusi pada t =

Jumlah obat terlepas tiap waktu (terkoreksi)

Jumlah obat terlepas semuanya (100%)

53
PERHITUNGAN HARGA DE:

100%

T (waktu)

Luas bidang A
DE  x 100 %
Luas bidang ( A  B)
54
Beberapa persamaan terkait data
uji disolusi (pelepasan obat):
• Persamaan Korsmeyer-Peppas
• Persamaan orde nol (zerro order eq.)
• Persamaan orde satu (first order eq.)
• Persamaan Higuchi
• Persamaan Einstein and Stoke’s
• Persamaan Hixson-Crowell cube root

55
Zero order equation

Keterangan:
• Q adalah jumlah obat yang tersisa pada waktu t
(the amount of drug remaining at time t)
• Q0 adalah jumlah obat tersisa pada waktu nol (the
amount of drug remaining at t = 0), dan
• K0 adalah konstanta pelepasan orde nol (the zero
order release constant).
56
First order equation

Keterangan:
• K1 adalah konstanta pelepasan orde satu
(the first order release constant).

57
Higuchi square root equation

Keterangan:
• Mt adalah jumlah obat yang dilepaskan pada
waktu t (the amount of drug released at time t)
• KH adalah konstante kecepatan Higuchi (the
Higuchi rate constant).
58
Korsmeyer-Peppas equation:

Keterangan:
• Mt/M∞ adalah fraksi obat yang dilepaskan pada
waktu t (the fraction of drug released at time t),
• K adalah konstanta (a constant) dan
• n adalah eksponen yang menunjukkan mekanisme
pelepasan (the exponent indicative of release
mechanism).
59
Hixson-Crowell cube root equation

Keterangan:
• K adalah konstanta pelepasan akar
pangkat tiga (the cube root law release
constant).

60
Persamaan Higuchi terkait
pelepasan obat dalam pori matriks:

Keterangan:
 M adalah jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t
(the amount of drug released at time t)
 Є adalah porositas (the porosity)
 τ adalah tortousitas matriks (the tortuosity of the
matrix gel layer which is a measure of diffusional
distance in excess of the linear path that the solute
would travel).
61
Persamaan Einstein and
Stoke’s:

Keterangan:
 D adalah koefisien difusi (diffusion coefficient)
 R adalah konstanta gas (gas constant)
 T adalah temperatur mutlak (temperature)
 N adalah angka Loschmidt’s (Loschmidt’s number)
 r adalah jari-jari partikel (particle radius) dan
 η adalah viskositas (viscosity). 62
63