KENDALI MUTU

kontrol kualitas :
1. selama proses pembuatan obat (IPC = in proses control)
Untuk menjamin bahwa proses yang sedang berlangsung dapat menghasilkan
tablet dengan spesifikasi yang ditetapkan
2. Setelah proses produksi berlangsung (Final Product)
Sebagai pengawasan terakhir terhadap kualitas tablet yang dihasilkan sebelum
diedarkan dipasaran, sehingga konsumen akan mendapatkan produk yang
bermutu sesuai spesifikasi yang telah ditetapkan
Secara umum, sifat fisik tablet yang penting untuk diuji adalah sbb :
1. Keseragaman sediaan
2. Keseragaman Ukuran
3. Kekerasan tablet
4. Kerapuhan tablet
5. Waktu hancur tablet
6. Disolusi
Menurut FI Ed IV :
Keseragaman Sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metoda, yaitu:
KERAGAMAN BOBOT
KESERAGAMAN KANDUNGAN
 KEKERASAN TABLET
(HARDNESS TEST)

KEKERASAN TABLET MENCERMINKAN KEKUATAN TABLET

SECARA KESELURUHAN
DIUKUR DENGAN CARA MEMBERI TEKANAN TERHADAP
DIAMETER TABLET

Hardness Tester Monsato tablet hardness tester

Strongcobb Tablet Hardness Tester

Kekerasan merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan tablet
dalam melawan tekanan mekanik seperti :

goncangan, benturan, dan keretakan selama pengemasan, penyimpanan,

transportasi dan sampai ke tangan pengguna

Faktor-faktor yang mempengaruhi kekerasan tablet :

 Tekanan kompresi dan sifat bahan yang dikempa
Semakin besar tekanan yang diberikan saat pentabletan akan
meningkatkan kekerasan tablet
 Peningkatan jumlah bahan pengikat, akan meningkatkan kekerasan
tablet meskipun tekanan kompresinya sama

1. Kekerasan tablet berhubungan langsung dengan waktu hancur

dan disolusi
2. Kekerasan tablet juga berhubungan dengan densitas dan
porositas dari tablet yang terbentuk
 Syarat Kekerasan Tablet
Tablet pada umumnya 4 – 8 kgf
Tablet kunyah & tablet hipodermik 3 kgf
Tablet hisap 7 – 14 kgf
Tablet lepas lambat 10 – 20 kgf

Satuan Kekerasan Tablet Keterangan

Kg/kgf 1 kgf = 1 Kp
SC (Strong-Cobbs) 1 Kg = 1,4 SC
N (Newton) 1 Kg = 9,807 N
Kp (Kilo Pound) 1 Kg = 1 Kp
lb (pound) 1 Kg = 2,204 pound
 KERAPUHAN/KEREGASAN TABLET
(FRIABILITY TEST)

Kerapuhan tablet merupakan parameter yang

menggambarkan kekuatan permukaan tablet dalam melawan
berbagai perlakuan yang menyebabkkan abrasi pada
permukaan tablet.

Alat uji kerapuhan tablet adalah friabiliator

 Syarat keregasan tablet

Keregasan tablet dianggap cukup baik bila hasilnya kurang dari 0,8 %

Semakin besar nilai persentase kerapuhan, semakin besar pula masa

tablet yang hilang
 WAKTU HANCUR TABLET
(DISINTEGRATION TEST)

Agar dapat diabsorbsi setelah pemberian peroral, tablet harus dapat

hancur, larut dan tersedia dalam bentuk molekulnya

Waktu hancur tablet adalah waktu yang dibutuhkan sejumlah

tablet untuk hancur menjadi granul/partikel penyusunnya yang
mampu melewati ayakan nomor mesh 4, yang terdapat pada
bagian bawah alat uji

Hasil uji waktu hancur yang baik tidak menjamin bahwa disolusi dan
ketersediaan hayati tablet juga akan baik, karena waktu hancur bukan
parameter yang dapat menggambarkan/berkaitan dengan ketersediaan hayati
Faktor faktor yang mempengaruhi waktu hancur :

1. Bahan tambahan yang digunakan

2. Metode pembuatan tablet

3. Jenis dan konsentrasi pelicin

4. Tekanan mesin pada saat pentabletan

5. Sifat fisika kimia bahan penyusun tablet

 Syarat waktu hancur
Semua tablet harus hancur sempurna sampai pada batas waktu seperti yang
tertera pada masing-masing monografi.
Bila 1 atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12
tablet lainnya
Tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna

Kecuali dinyatakan lain, waktu yang diperlukan untuk

menghancurkan keenam tablet tidak lebih dari 15
menit untuk tablet tidak bersalut dan tidak lebih dari
60 menit untuk tablet bersalut gula dan salut selaput
 DISOLUSI

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral

dipengaruhi oleh proses absorbsi dan kadar obat
dalam darah ini menentukan efek sistemiknya

PROSES SUATU ZAT SOLID MEMASUKI PELARUT

UNTUK MENGHASILKAN SUATU LARUTAN

LAJU DISOLUSI
JUMLAH ZAT AKTIF YANG LARUT PER SATUAN WAKTU DIBAWAH
KONDISI YANG DIBAKUKAN DARI ANTAR PERMUKAAN
CAIRAN/SOLID, SUHU DAN KOMPOSISI
 Tablet/
kapsul
Disolusi

Desintegrasi Zat aktif dlm sirkulasi

Granul/ Zat aktif dalam
distrubusi, metabolisme,
Efek Respon
agregat larutan absorbsi Farmakologi
ekskresi Klinis

Deagregasi
Partikel
halus
Disolusi

Fase Farmasetika Fase Tempat zat bekerja

Farmakokinetika
TAHAPAN YANG DILALUI SEDIAN TABLET/KAPSUL

1. Tahap awal, adanya kelambatan reaksi awal

2. Pembasahan sediaan tablet/kapsul
3. Penetrasi cairan kedalam sediaan tablet/kapsul
4. Tablet/kapsul terdisintegrasi menjadi granul-granul
5. Deaggregasi granul menjadi partikel-partikel halus (fine)
6. Disolusi zat aktif sediaan tablet/kapsul dalam cairan saluran cerna
7. Absorpsi molekul zat aktif melalui dinding saluran cerna
8. Zat aktif berada dalam sirkulasi sistemik
9. Zat aktif bekerja dan memberikan efek farmakologis
10. Efek farmakologis menyebabkan respons klinis
Mekanisme Disolusi
1. REAKSI PERMUKAAN, (TEORI FILM)
zat padat molekul zat terlarut
larutan akan berkontak dengan zat padat akan terjadi
penjenuhan
2. Molekul zat terlarut akan berpindah menuju buondary
layer disekitar kristal menuju bulk dari larutan (pengaruh
difusi)
Note : Boundary layer adalah lapisan yang bersifat statis dan
pergerakan nya perlahan dan lambat dari cairan disekeliling
permukaanya yang telah dibasahi oleh zat padat
Diagram boundary layer dan perubahan
konsentrasi dari partikel terlarut
Model teori yang menggambarkan proses disolusi zat aktif dari matriks solid

Stagnant
layer
solid

Larutan ruah

bentuk sedian
C sat
Fase ruah atau larutan ruah
Matrriks solid

Konsentrasi Csol Csol

Film
(lapisan) pelarut takbergerak
h
• Jika suatu partikel dicelupkan kedalam cairan (media), partikel akan mulai
melarut dan dikelilingi oleh lapisan film pelarut (tak bergerak), dengan
ketebalan (h) yang akan tergantung pd kondisi pengadukan.

• Gradien konsentrasi akan terjadi di sepanjang lapisan (film) yang setara

dengan ( Csat – Csol). Csat adalah konsentrasi jenuh zat aktif dan Csol adalah
konsentrasi zat aktif dlm larutan ruah.
Jika keadaan tunak telah tercapai mk
Hukum difusi I Fick dpt digunakan untuk
menjelaskan proses transport zat aktif :

J = - D dc/dx

J = arus difusi (jumlah substan per unit waktu yang melewati

suatu luas permukaan tertentu)
D = koefisien difusi
dc/dx = gradient konsentrasi
Gradien konsentrasi diasumsikan konstan selama proses transport, dan
dc/dx setara dengan kemiringan garis (Csol - Csat)/ h.
Jika massa yang terlarut (m), volume media
disolusi (V) dan luas permukaan partikel (S).
V dc
 D
C sol  C sat 
S dt h

Persamaan dpt diatur kembali :

V
dc dm
  DS
Csol  Csat 
kS Cs  C sol 
dt dt h

k = konstanta laju disolusi

Perkembangan teori laju disolusi
Persamaan Noyes – Whitney
Pd th 1897 meneliti disolusi
Berdasarkan hukum difusi Fick II :

dc
 K Cs  Ct 
dt

dc/dt = konstanta laju disolusi

K = konstanta disolusi
Cs = Konsentrasi keseimbangan zat aktif suatu konstanta,
konsentrasi jenuh atau kelarutan maksimal
Ct = Konsentrasi pada waktu t
• Th 1900, Brunner dan Tolloczko memsukkan
luas permukaan S pd persamaan Noyes –
Whitney :

dc
 k1S C s  Ct 
dt
• Th 1904, Nernst, difusi terjadi dari lapisan tak
bergerak ke arah larutan ruah, persamaan :

dc DS
 k1 (C s  Ct )
dt Vh
 Kondisi sink
Persamaan
dw D dc DS
 S C atau
C 
sat sol  Csat  Csol 
dt h
dt Vh

Persamaan tertua yg banyak digunakan untuk menguraikan proses disolusi.

dw/dt = kecepatan zat aktif melarut pd lintas permukaan S, pada waktu t
(Csat – Csol) = gradien konsentrasi diantara konsentrasi zat
terlarut dalam lapisan tak bergerak
h = ketebalan lapisan tak bergerak
D = funsi koefisien difusi molekul terlarut
Csat = konsentrasi zat dalam kelarutan jenuh
Csol = konsentrasi zat terlarut dalam media sekeliling
• laju disolusi maksimal ( dw/dt) jika C sol kecil <<<< (Csol = 0)
• Jika C sol meningkat maka kecepatan disolusi akan menurun krn
parameter D (koefisien difusi) tergantung pada gradient konsentrasi (Csat –
Csol).
• Pada kondisi in vivo : setelah pemberian sediaan, zat aktif akan mengalami
absorpsi melalui difusi pasif ke dlm sirkulasi sistemik, shg (Csol) rendah dan
proses absorpsi berlangsung kontinyu.
Kondisi in vitro : dimanipulasi sedemikian rupa (kondisi sink)
1. Dibuat volume media disolusi yang besar
2. Penambahan surfaktan atau pelarut campur dlm media disolusi
3. Modifikasi alat uji disolusi
Dalam uji disolusi : C sol < 15 % x C sat, maka C
sol tidak mempengaruhi kecepatan disolusi zat
aktif. Maka pada situasi ini disolusi zat padat
terjadi pada kondisi Sink.
dw
 kSC sat
dt
 Laju Disolusi Intrinsik
• Penentuan laju disolusi intrinsik diperlukan
dalam pengembangan senyawa obat baru dan
memilih bentuk molekul yang tepat pada
tahap studi preformulasi
• Definisi : massa yang terlarut dalam satuan
waktu dengan luas permukaan konstan, yang
dinyatakan dalam satuan mg/waktu/cm2
Prinsip penentuan disolusi intrinsik senyawa obat

suhu 37˚C
Kec. 100 rpm

Dengan mengetahui nilai laju disolusi intrinsik

akan membantu ahli praformulasi dlm
memprediksi suatu senyawa zat aktif
padat, apakah proses absorpsi dibatasi
oleh laju disolusi atau tidak .
Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi

1. k, konstanta laju disolusi

- Ketebalan boundary layer
- koefisien difusi zat terlarut dalam medium disolusi
2. C, konsentrasi zat terlarut dalam larutan pada waktu t
- volume medium disolusi
- proses mengambil zat terlarut dalam medium disolusi
3. Cs, kelarutan zat padat dalam medium disolusi
- Temperatur
- Sifat medium disolusi
- struktur molekul zat terlarut
- bentuk kristal dari zat padat
- adanya zat lain dalam medium
4. Luas permukaan zat padat yang tidak larut
- Ukuran partikel zat padat
- Kemampuan serbuk untuk terdispersi dalam medium disolusi
- porossitas dari zat padat
Faktor-faktor yang mempengaruhi uji disolusi

1. Sifat fisika kimia obat

2. Faktor Formulasi
3. Faktor alat dan lingkungan
 Uji Disolusi
• Digunakan dalam pengambangan produk obat dan
pengendalian mutu.
• Kebanyakan alat uji disolusi mengacu pada spesifikasi
dan kriteria alat uji disolusi dari Farmakope Amerika.
Tipe I
Cara keranjang (basket) yang menggunakan pengaduk
bentuk keranjang
Tipe II
Cara dayung yang menggunakan pengaduk bentuk
dayung . Kedua cara ini digunakan secara luas dlm
berbagai Farmakope di dunia.
Alat Uji Disolusi (Hanson SR8 plus)
 Kecepatan pengadukan (RPM)
secara umum 50 RPM untuk tipe dayung dan 100 RPM untuk cara
keranjang. Variasi toleransi kecepatan yang diperbolehkan adalah ± 4 %.
 Posisi tegak lurus (vertical position) keranjang atau dayung.
Farmakope Indonesia ed. IV mensyaratkan jarak 2,5 cm ± 0,2 cm dari
dasar wadahterhadap bagian bawah keranjang atau dayung. Wadah
 Wadah
uji disolusi berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160 –
175 mm, diameter dalam 98 – 106 mm dan kapasitas nominal 1000 mL.
bahan yang digunakan : bersifat inert dan memungkinkan pengamatan
selama uji disolusi. Yg umum digunakan adalah bahan dari gelas atau
plastik.
 Tempat pengambilan sampel
Menurut USP, sampel hrs diambil pada lokasi lebih kurang setengah dari
jarak bagian bawah keranjang atau dayung ke permukaan media disolusi
dan tidak boleh jaraknya kurang dari 1 cm dari dinding wadah uji disolusi
Media disolusi (Farmakope Indonesia ed. IV)
sebagai media digunakan pelarut seperti yang tertera di
dalam masing- masing monografi. Bila media disolusi
adalah larutan dapar, pH larutan diatur sedemikian rupa
hingga berada dalam batas 0,05 satuan pH dari yang
tertera pada masing-masing monografi.
Waktu (Farmakope Indonesia ed IV)
Bila dlm spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian
dpt diakhiri dalam waktu yang lebih singkat bila
persyaratan jumlah minimum yang terlarut terpenuhi. Bila
dinyatakan dua waktu atau lebih, sampel (cuplikan) dpt
diambil pd waktu yang ditentukan dengan toleransi ± 2%.
 Pengungkapan hasil uji disolusi

Metode wagner
Metode ini dapat menghitung tetapan laju pelarutan (k)
dengan berdasarkan pada asumsi bahwa kondisi percobaan
dalam keadaan sink, proses pelarutan mengikuti orde satu
 Metode Khan
Metode ini dikenal dengan konsep Dissolution efficiency (DE)
DE =

y dt adalah luas daerah bawah kurva waktu t

y100t adalah luas bidang pada kurva yang menunjukkan semua zat aktif
telah terlarut pada waktu t
 METODE KLASIK

Metode ini menunjukkan jumlah zat aktif yang terlarut pada

waktu T, yang kemudian dikenal dengan ,
Metode ini hanya menyebutkan satu titik saja, sehingga
proses yang terjadi di luar (sebelum dan sesudah) titik
tersebut tidak diketahui. Titik tersebut menyatakan jumlah
zat aktif yang terlarut pada waktu tertentu
, misalnya mengandung pengertian waktu yang diperlukan
untuk melarutkan 20% zat aktif
 Jumlah zat aktif yang melarut pada
waktu tertentu

Jumlah zat yang melarut pada waktu tertentu misalnya

dinyatakan dengan yang berarti dalam waktu 30 menit zat
aktif yang melarut sebanyak x mg atau x mg/mL