ALKALOID NICOTIN

Bernd Schaefer, 2014, Natural

Products in the chemical
industry
Alkaloid Nikotin
➢ Pada 1511, tanaman tembakau pertama
kali mencapai Spanyol.
➢ Pertengahan abad 16, Francisco
hernandez de Toledo (dokter) yang
berpindah ke Calvinisme, menanam
Mapacho (Nicotianan rustica) sebagai
tanaman hias.
1. Isolasi dan penentuan Struktur
➢ Tahun 1807, Gaspare Cerioli, Profesor di
Lyceum di Cremona : destilasi minyak
esential dari ekstrak tembakau encer.
➢ Carl Huber, Hugo Weided (1849-1899)
dan Richard Laiblin mengoksidasi
nikotin dengan asam kromat dan asam
nitrat, dan memperoleh asam piridin-3-
karboksilat (asam nikotinat) dan dapat
diperoleh dengan oksidasi β-picoline
1. Isolasi dan penentuan Struktur
➢ Adolf Pinner (1842-1909), Profesor
kimia pada Institute Veteriner di Berlin
: elusidasi struktur nikotin (1893)
dengan oksidasi degradasi dengan
Bromin.
➢ Selain asam nikotinat, juga ditemukan
asam metilamin dan malonat.
1. Isolasi dan penentuan Struktur
➢ Nikotin mengandung dua fungsi amina
tersier, dari piridin tersubtitusi-3 yang
terkait dengan N-metilpirolidin
tersubitusi-2.
➢ Tahun 1895, Ame Pictet (1857-1937) :
sintesis nikotin.
➢ Tahapan kunci pembentukan 3-(1H-
pyrrol-1-yl)-pyridine dari 3-
aminopyridine dan mucic acid dan
selanjutnya...
1. Isolasi dan penentuan Struktur

➢ Pengaturan kembali 3-(1H-pyrrol-2-

yl)-pyridine pada temperatur tinggi.
➢ N-metilasi dan reduksi berurutan
menghasilkan nikotin rasemat, yang
dapat dipisahkan dengan asam tartrat
menjadi enansiomernya.
1. Isolasi dan penentuan Struktur

➢ Pada tahun 1925, Paul Karrer berhasil

menentukan konfigurasu absolut
nikotin, dengan mendekonstruksinya
menjadi asam (L)-hygrinic dan
selanjutnya menjadi prolin.
1. Isolasi dan penentuan Struktur

➢ Nikotin adalah salah satu alkaloid yang

mudah menguap.
➢ Cairan berminyak yang tidak berwarna
dan tidak berbau (b.p : 246oC).
➢ Nikotin menjadi coklat karena
pengaruh cahaya dan diudara serta
menimbulkan bau tembakau yang
intensif.
1. Isolasi dan penentuan Struktur

➢ Nikotin salah satu racun tanaman yang

paling kuat (kelumpuhan pernafasan
yang fatal dilaporkan pada manusia
dengan dosis oral dibawah 1 mg/kg
berat badan).
2. Botani

➢ Nikotin : alkaloid Solanaceae

➢ Dua spesies tembakau terpenting
secara ekonomi :
➢ Nicotiana tabacum (tembakau Virginia)
yang tumbuh hingga setinggi 3 meter,
bunga kemerahan, dan daun
berbentuk lanset, daun runcing.
a. Nicotiana tabacum
b. Nicotiana rustica
2. Botani

➢ Nicotiana rustica (Mapacho- amerika

selatan, Thuoc Lao-Vietnam), setinggi
1,2 meter, bunga kuning kehijauan ,
dan daun berbentuk telur.
2. Botani
➢ Nikotin terbentuk terutama di akar
dan diangkut ke daun untuk
disimpan. Kandungan nikotin
berbagai varietas tembakau 0,3-7 %,
hingga 9 % (Nicotiana rustica) dari
berat kering.
➢ Tembakau bebas nikotin : alkaloid
mengalami demetilasi secara enzimatis
yang mengurangi kandungan nikotin
< 0,1 %.
2. Botani
➢ Untuk merokok, menghirup dan
mengunyah. Nicotiana tabacum
dibudidayakan dari daerah tropis
hingga daerah beriklim sedang, sesuai
dengan persyaratan iklim dan tanah
dari varietas tertentu (tembakau
Virginia, tembakau Oriental,
tembakau Burley, tembakau Kentucky,
tembakau Havana, tembakau
Sumatera, tembakau Brasil).
2. Botani
➢ Produsen terbesar : China, diikuti
Brasil, India dan AS.
➢ Nicotiana rustica diproduksi di
Polandia, Belarusia, Ukraina,
Kazakhstan dan Rusia, serta Amerika
Serikat.
3. Biosintesis
➢ Biosinetesis nikotin di dalam tanaman
berasal dari beberapa asam amino
esensial.
➢ Bagian piridin dari (-)-nikotin
diturunkan secara biogenetis dari
asam nikotinat yang terbentuk pada
prokariot dan tumbuhan mulai dari
asam aspartat dan gliseraldehide-3-
fosfat.
3. Biosintesis

➢ Asam aspartat diaktifkan oleh fosfat

piridoksal.
➢ Setelah siklisasi dan aromatisasi, asam
kuinolinat terbentuk terlebih dahulu,
dan kemudian dekarboksilasi
mengarah ke asam nikotinat.
3. Biosintesis

➢ Hewan dan berbagai jamur,

mensintesis asam nikotinat dengan
cara berbeda yaitu degradasi
triptofan.
➢ Pembukaan cincin oksidatif dan
deformilasi menghasilkan kynurenine,
yang selanjutnya terhidroksilasi.
3. Biosintesis

➢ Setelah residu alanin dibelah, sistem

aromatik dipecah secara oksidatif oleh
dioksigenase.
➢ Penutupan kembali menghasilkan
asam kuinolinat, yaitu
didekarboksilasi menghasilkan asam
nikotinat.
➢ Pembelahan alanin tergantung pada
piridoksal fosfat.
3. Biosintesis

➢ Bagian pirolidin dalam nikotin berasal

ornitin, dekarboksilasi dalam langkah
yang diperantarai piridoksal fosfat.
➢ Setelah metilasi dengan S-
adenosylmethionine (SAMA) dan
penutupan cincin, pembelahan
piridoksamin fosfat menghasilkan
garam 1-metil-3,4 dihidropirrolium.
3. Biosintesis

➢ Pabrik tembakau, asam nikotinat

direduksi terlebih dahulu, dan
serangan nukleofilik dari asam
dihidronikotinat terdeprotonasi pada
garam 1-metil-3,4-dihidropirrolium
menghasilkan (-)-nikotin.
3. Biosintesis

➢ Varietas tumbuhan liar Nicotiana

sylvestris bereaksi terhadap kerusakan
mekanis, misalnya herbivora seperti
ulat dari cacing tanduk tembakau
Amerika Manduca sexta sehingga
meningkatkan produksi nikotin
hingga 4x.
3. Biosintesis

➢ Petani tembakau : melakukan hal yang

sama dengan “mencubit” tunas
tanaman muda.
➢ Respon ini dimediasi oleh asam
jasmonat.
➢ Tanaman tembakau yang tidak
terluka, menunjukkan kadar nikotin
yang lebih tinggi juga, yaitu
fitohormon, pengairan ke air.
4. Farmakologi

➢ Asap tembakau memiliki efek samping

yang cukup besar pada sistem
kardiovaskular dan pencernaan, dan
merupakan penyebab kanker.
➢ Nikotin menghambat
monoaminoksidase, yang menurunkan
dopamin di otak.
4. Farmakologi

➢ Perokok memiliki aktivitas

monoaminoksidase yang berkurang
hingga 40 % dibandingkan dengan
bukan perokok.
➢ Menurut pengamatan epidemiologi :
perokok lebih jarang terjangkit
penyakit Parkinson (kurangnya
neuron penghasil dopamin).
4. Farmakologi

➢ Nikotin sebagai struktur utama dalam

pengembangan obat-obatan untuk
mengobati parkinson.
➢ Juga untuk penyakit neurodegeneratif
lainya : penyakit Alzheimer.
➢ Ganggian psikologi : skizofrenia,
epilepsi tertentu dan sindrom
Tourette.
4. Farmakologi

➢ Nikotin telah digunakan untuk

mengobati sapi, domba dan unggas
dari kudis, kutu.
➢ Kedokteran hewan : nikotin
digunakan sebagai Anthelmentik
(obat cacing)
➢ 100 tahun : nikotin mengendalikan
kutu dain dan sebagai insektisida di
perkebunan anggur.
5. Detoksifikasi

➢ Bakteri dan beberapa jamur

mengkatabolisme nikotin dengan
tujuan menghasilkan asam karboksilat
sebagai metabolit primer.
➢ Bakteri Arthobacter nicotinovorans
mendegradasi kedua enansiomer
nikotin : cincin piridin pertama kali
dihidroksilasi oleh nikotin
dehidrogenase (molibdenum).
5. Detoksifikasi

➢ Kedua enansiomer 6-hidroksikotin

diubah menjadi 6-
hidroksipseudooksinikotin yang
selanjutnya diubah menjadi 2,6-
dihidroksipiridin dan melalui 2,3,6-
trihidroksipiridin akhirnya pecah
menjadi asam maleamat.
5. Detoksifikasi

➢ 2,6-dihidroksi-N-metilmiosmin adalah
produk akhir metabolik pada bakteri
tanah Arthrobacter, dan dibentuk
secara spontan melalui kondensasi
dari 2,6-dihidroksi-
pseudooksinikotin.
 5. Detoksifikasi

➢ Spesies Pseudomonas mendegradasi

nikotin menjadi 6-hidroksipseudooksinikotin
➢ Pseudominas putida, nikotin menjadi
pseudooksinikotin.
➢ Setelah deaminasi oksidatif dan oksidadi
aldehid menjadi asam, rantai samping
pecah menghasilkan suksinat semialdehid
dan 2,5-dihidroksipiridin, yang diubah
menjadi asam maleamat
5. Detoksifikasi

➢ Tanaman tembakau dan beberapa

fungi (Pellicularia filamentosa), nikotin
terdegradasi menjadi nornicotin.
➢ Arthrobacter nicotinovorans dan
Pseudomonas memetabolisme menjadi
6-hidroksi-3-suksinolpiridin.
5. Detoksifikasi

➢ Detoksifikasi nikotin pada manusia

terjadi didalam hati.
➢ Nikotin teroksidasi (70-80%) menjadi
kotinin, sekitar 4 % menjadi (1’S,2’S)
dan (1’R, 2’S)-nikotini-N’-oksida.
➢ Nikotin, kotinin dan 3’hidroksikotinin
diekskresikan dalam urin sebagian
besar terkonjugasi dengan asam
glukuronat.
6. Nicotinoids-Nicotin berhubungan
dengan bahan alam.

➢ Alkaloid minor tembakau : Nornicotin

dan anabasin.
➢ Spesies Nicotiana mengandung (S)-
nornicotine.
➢ Duboisia hopwoodii menghasilkan (R)-
enansiomer.
➢ Anabasis aphylla : 2,6 % Anabasine
➢ Nicotiana glauco : 1 % anabasine
6. Nicotinoids-Nicotin berhubungan
dengan bahan alam.

➢ Indian tembakau (Lobelia inflata) :

genus bunga lonceng
(Campanulaceae).
➢ Alkaloid utama pada Lobelia inflata :
lobeline (agonis parsial pada reseptor
nikotinik asetilkolin α4-β2)
➢ Kandidat struktur utama untuk
penghentian merokok.
(a) Duboisia hapwoodii, (b) Nicotiana
glauca, (c) Lobelia inflata
6. Tanaman lainnya

➢ Komponen yang berkaitan dengan

struktur nikotin, adalah sebagai
berikut : (-)-epibatidine, (-)cytsine,
(+) anatoxin A, lobeline
a. Lobeline

➢ Tembakau India (Lobelia inflata) =

“puckeweed” berabad-abad oleh
orang Amerikas Serikat Timur Laut
sebagai obat entheogenik dan emetika
➢ Akar : pengobatan penyakit menular
seksual (sifilis)
➢ Tapal daun : penyakit kulit
a. Lobeline

➢ Heinrich Otto wieland (1877-1957) :

lobeline untuk pengobatan respirasi
agonal oleh Boehringer Ingelheim
(1921) diekstraksi dari tanaman
Lobelin Ingelheim.
➢ 1937 disintesis penuh : Lobeton.
➢ Lobelin : penghenti merokok
komersial.
b. Epibatidine

➢ Penduduk asli Indian di Ekuador dan

Kolombia menggunakan : kurare
sebagai racun.
➢ Strychnos toxifera dan Chondrodendron
tomentosum
➢ Sekresi kulit katak genus Phyllobates
dan Dendrobates sebagai racun panah.
b. Epibatidine

➢ John W Daly (1933-2008) dari National

Institutes of Health di Bethesda,
Maryland : racun katak dari spesies
Epipedobates tricolor.
➢ Mengisolasi : epibatidine (memicu
fenomena ekor Straub pada mencit,
efek khusus untuk opiat).
b. Epibatidine

➢ Epibatidine mengandung rangka 7-

azabucyclo[2,2,1]heptan yang pada
saat itu belum ada di alam, dan bagian
2-kloropiridil yang juga langka pada
produk alami.
➢ Epidedobates tricolor tidak mensintesis
epibatidine sendiri, tetapi mengambil
alkaloid dengan makanan dari sumber
yang tidak diketahui.
b. Epibatidine

➢ Katak yang dibesarkan di

penangkaran tidak mengandung
epibatidine
➢ Efek : mengikat pada reseptor
asetilkolin nikotinat.
➢ Epibatidine 200 kali lebih kuat
daripada morfin dan nikotin.
c. Cytisine

➢ Cytisine : alkaloid utama dari

Laburnum atau “Golden Chain”
➢ Laburnum anagyroides atau Cytisus
laburnum.
➢ Asal : eropa selatan dan asia barat
daya.
➢ Abad ke-16 telah dibudidayakan di
Eropa utara sebagai tanaman hias
karena bunganya uang indah.
c. Cytisine

➢ Cytisine diisolasi dari biji laburnum

yang matang.
➢ Alkaloid juga ditemukan pada
tanaman leguminosa (polong-
polongan-Fabaceae).
➢ Cytisus scoparius
➢ Genista germanica
➢ Genista tinctoria
c. Cytisine

➢ Biji tanaman “Buttercup”

(Ranunculacea)
➢ Cimicifuga europaea
➢ Tanaman Holly (Aquifoliaceae)
➢ English holly (Ilex aquifolium)
c. Cytisine

➢ Laburnum ditoleransi dengan baik

oleh kambing, domba dan kelinci.
➢ Bijinya sangat beracun bagi manusia
(sitisme).
➢ Cystisine : seperti nikotin, pada
konsentrasi rendah mengeksitasi
syaraf simpatis perifer.
c. Cytisine
➢ Konsentrasi tinggi : paralisis transmisi
stimulus ke organ vegetatif yang
dialiri syaraf dan motor endplate dari
sambungan neuromuskuler di di
syaraf sistem somatik (pernafasan).
➢ Cystisine untuk homepati dan
penghentian merokok (Tabex®, hanya
di Eropa Timur).
➢ Analognya : Varenicline (Chantix® dan
Champix®) dipasarkan secara global
Produksi Nikotin

➢ Nikotin diperoleh dari tanaman

tembakau dengan cara ekstraksi atau
destilasi uap.
➢ Modern : Superkritis karbon dioksida.
➢ Mapacho yang kaya akan nikotin di
budidayakan (AS).
➢ Limbah pengolahan tembakau.
Produksi Nikotin

➢ Terapi pengganti nikotin (koyo

mengandung nikotin, semprotan
hidung, permen karet dan permen )
untuk penghentian merokok.