DISOLUSI

DEFINISI
Disolusi adalah proses/peristiwa suatu zat solida memasuki pelarut untuk
menghasilkan suatu larutan

Laju disolusi ialah jumlah zat aktif yang larut per satuan waktu di bawah kondisi
yang dibakukan dari antar permukaan cairan/solida

Tablet /
kapsul Disolusi

Disintegrasi
Zat aktif dalam
Zat aktif sirkulasi Efek Respon
Granul Disolusi dalam larutan Farmakologi Klinis
agregat distribusi
pada tempat
absorpsi
metabolisme
ekskresi
Deagregasi

Partikel Disolusi
halus

Fasa Tempat Zat Aktif

Fasa Farmasetik Farmako- Bekerja
kinetik
Tahap yang dilalui suatu sediaan tablet / kapsul setelah
dikonsumsi
1. Tahap awal, peristiwa lambatnnya reaksi awal
2. Pembasahan sediaan tablet/kapsul
3. Penetrasi media cairan ke dalam sediaan tablet/kapsul
4. Tablet/kapsul terdisintegrasi dan mengeluarkan granul
5. Deagregasi granul dan mengeluarkan partikel halus
6. Terjadi disolusi zat aktif dari partikel halus ke dalam media cair
7. Absorpsi zat aktif pada tempat absorpsi
8. Zat aktif berada dalam sirkulasi sistemik
9. Zat aktif bekerja dan memberi efek farmakologis
10.Efek farmakologis menyebabkan respon klinis
KEGUNAAN UJI DISOLUSI

1. Uji disolusi digunakan untuk mengakomodasi kebutuhan nyata guna

memenuhi persyaratan resmi untuk sediaan yang tertera dalam Farmakope
2. Uji disolusi adalah suatu prosedur pengendalian mutu tetap dalam praktek
manufaktur obat yang baik (CPOB = Cara Pembuatan Obat yang Baik)
3. Data disolusi juga berguna dalam tahap awal dari pengembangan zat aktif
dan formulasi
4. Bukti ilmiah menunjukkan bahwa uji disolusi memberi sarana untuk
mengevaluasi parameter penting seperti ketersediaan hayati yang memadai,
dan memberikan informasi yang perlu bagi formulator dalam pengembangan
bentuk sediaan yang lebih mempunyai daya terapi yang optimal
5. Pengembangan dan penggunaan model uji disolusi in vitro untuk
mengevaluasi dan menguraikan disolusi dan absorpsi in vivo
TEORI DISOLUSI

1. Teori film
2. Teori pembaharuan permukaan atau teori penetrasi
3. Teori kecepatan solvasi terbatas

Teori Film

Apabila suatu partikel dicelupkan ke dalam cairan, akan mulai melarut dan
dikelilingi oleh film pelarut diam (tak bergerak), dengan ketebalan h dimana
tergantung pada kondisi pengadukan

Proses disolusi suatu kristal di dalam cairan ketika tidak ada gaya reaktif
atau gaya elektris terlibat dimana merupakan reaksi heterogen dengan
kecepatan disolusi hanya ditentukan oleh transport
 Lapisan (film) pelarut
yang diam (tak bergerak)
solida

Partikel

Larutan ruah

Gambar skematik dari model fisik menggambarkan suatu proses disolusi

Bentuk
Sediaan C Fasa ruah atau larutan ruah
sat

Matriks
Solida
Csol Csol
Konsentrasi

Film (lapisan) pelarut tak bergerak

h

x=0 x=h

dc dm  C sat  C sol 
V   DS  kS  C sat  C sol 
dt dt h
Kondisi Hilang (sink condition)
Csat – Csol adalah gradien konsentrasi antara konsentrasi zat terlarut dalam
lapisan tak bergerak mengelilingi partikel terlarut, dan dianggap sama dengan
perbedaan antara kelarutan jenuh (Csat) dan konsentrasi zat terlarut dalam
media sekeliling (Csol). D adalah fungsi koefisien difusi molekul terlarut.
Laju disolusi maksimum diperkirakan apabila Csol = 0 (nol), jika Csol meningkat,
laju disolusi menurun.
Jika diproyeksikan pada situasi in vivo, ditunjukkan bahwa setelah pemberian
sediaan obat zat aktif terlarut akan diabsorpsi dari saluran cerna (usus), karena
itu Csol tentu saja tetap rendah, akibatnya disolusi maksimum tetap terpelihara.
Kondisi demikian disebut kondisi hilang.
Dalam sistem in vitro hendaknya selalu dipertahankan kondisi hilang dan solida
terlarut hendaknya selalu berada dalam pelarut segar

Untuk memperoleh kondisi hilang volume media disolusi harus berada dalam
sistem paling sedikit lima sampai sepuluh kali lebih besar dari jumlah yang
dipersyaratkan untuk suatu larutan yang dijenuhkan (Csat >>> Csol).
DISOLUSI INTRINSIK

Uji disolusi dengan permukaan konstant dari suatu zat aktif atau campuranya
dengan bahan pengisi yang dinyatakan dalam jumlah massa terlarut tiap satuan
waktu dan tiap luas permukaan, yang nilainya dinyatakan dalam mg/waktu/cm2

Pelarut dalam
volume besar
Alat pengaduk

Pelet zat aktif solida dengan

luas permukaan konstan

Dalam pengembangan penggunaan zat aktif baru, penetapan dini laju disolusi
intrinsik dalam uji praformulasi, dalam upaya menseleksi bentuk molekul
merupakan hal yang perlu dan berharga dalam pekerjaan formulasi kemudian
Disolusi intrinsik berguna dalam penapisan senyawa baru yang dipertimbangkan
untuk dijadikan menjadi suatu sediaan tablet atau sediaan solida lainnya

Kaplan meneliti disolusi sejumlah senyawa dalam 500 mL media disolusi dengan
pH dari 1 sampai pH 8 pada 370C dengan kecepatan pengadukan 50 rpm.

Pengalamannya, menyarankan bahwa senyawa dengan laju disolusi intrinsik lebih

besar dari 1 mg menit-1 cm-2 tidak mungkin menimbulkan masalah absorpsi yang
dibatasi oleh laju disolusi

Laju disolusi intrinsik di bawah 0,1 mg menit-1 cm-2 dapat (perlu) dicurigai dan
biasanya menunjukkan absorpsi yang dibatasi laju disolusi

Untuk senyawa dengan laju disolusi di antara 0,1 dan 1 mg menit-1 cm-2 ,
biasanya diperlukan lebih banyak informasi sebelum membuat perkiraan
DISOLUSI PARTIKULAT / MULTIPARTIKULAT

Disolusi partikulat dilakukan tanpa ada upaya dilakukan untuk mempertahankan

area permukaan yang konstan
Uji dilakukan biasanya terhadap partikel yang memiliki ukuran atau rentang
ukuran tertentu
Disolusi partikulat digunakan untuk meneliti pengaruh ukuran partikel, area
permukaan dan pencampuran dengan eksipien pada disolusi
KRITERIA SEDIAAN TABLET YANG DIUJI DAN TIDAK DIUJI DISOLUSI

1. Sediaan tablet yang diuji disolusinya ialah jika dinyatakan dalam

monografinya
2. Tablet kunyah tidak diuji disolusinya
3. Untuk tablet salut enterik, digunakan cara pengujian untuk sediaan lepas
lambat

METODE UJI DISOLUSI

Metode Basket
Metode ini mulanya diusulkan oleh Pernarowski (1968) dan dimodifikasi
menjadi metode resmi pertama diadopsi USP XVIII dan NF XIII dalam
tahun 1971
Metode basket menunjukkan suatu upaya membatasi posisi bentuk
sediaan untuk memberikan kemungkinan maksimum suatu antar
permukaan solida – cairan
Keterbatasan, yaitu kecenderungan zat bergerak menyumbat kasa
basket; sangat peka terhadap gas terlarut dalam media disolusi,
kecepatan aliran yang kurang memadai ketika partikel meninggalkan
basket dan mengapung dalam media
Jarak antara dasar
bagian dalam wadah
dan basket adalah 25 ±
2mm selama pengujian
berlangsung
Metode Dayung

Pada mulanya dikembangkan Poole (1969), kemudian dimodifikasi melalui

karya ilmuwan pada National Center for Drug Analysis (NCDA), FDA di St.
Louis
Metode ini mengatasi banyak keterbatasan
metode basket, tetapi mensyaratkan presisi yang
ekstrim dalam geometri dayung dan labu

Jarak 25 ± 2mm antara daun dan bagian dalam

dasar wadah dipertahankan selama pengujian
berlangsung.
Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar wadah
sebelum dayung mulai berputar
Sepotong kecil bahan yang tidak bereaksi seperti
gulungan kawat berbentuk spiral dapat
digunakan untuk mencegah mengapungnya
sediaan
Pengecekan Kesesuaian Alat Uji Disolusi

Konsep uji kesesuaian alat, menggunakan kalibrator bentuk sediaan baku

pada, umumnya diterima sebagai metode praktis guna memastikan
kemantapan dalam uji disolusi.

Alat uji disolusi hendaknya dicek atau diuji kesesuaiannya setiap alat itu
dipindahkan atau apabila perubahan yang signifikan

Komponen lain seperti termometer, termostat, kecepatan aliran tangas air,

harus dikalibrasi dalam periode waktu tertentu, sesuai dengan ketentuan
laboratorium

Uji kesesuaian alat uji disolusi dilakukan minimum setiap enam bulan

Uji kesesuaian alat disolusi menggunakan kalibrator tablet asam salisilat 300
mg yang tidak terdisintegrasi dan kalibrator tablet prednison 50 mg yang
terdisintegrasi
 Rentang Penerimaan Tablet Kalibrator USP

Batas Penerimaan
Kecepatan
Sampel Alat
(rpm) Q Simpangan baku

Asam salisilat Basket 50 13-19 2,4

Basket 100 22-30 3,4
Dayung 50 15-23 3,7
Dayung 100 16-34 4,3
Prednison Basket 50 21-49 6,7
Basket 100 48-80 7,4
Dayung 50 49-75 9,3
Dayung 100 66-83 3,4
Media Disolusi
Media disolusi yang digunakan adalah media yang tertera pada masing-
masing monografi

Pada umumnya media disolusi adalah air atau dapar yang sesuai, dan pada
umumnya jumlah media disolusi adalah 900 mL

Pengadukan, komposisi sediaan, pH, kekuatan ion, viskositas, tegangan

permukaan dan suhu media disolusi harus dipertimbangkan untuk
memperoleh korelasi data in vitro dengan situasi in vivo yang berhasil

Gas terlarut
• Gas terlarut dapat mempengaruhi disolusi, tetapi yang paling mungkin
gelembung kecil mengganggu gerakan (dinamika) cairan dan/atau daerah
antar permukaan cairan-solida
• Gelembung dapat menempel pada basket berputar, karena itu merubah
porositas yang efektif.
• Gelembung udara/gas dapat menempel pada agregat dari sediaan yang
terdisintegrasi, merubah antar permukaan cairan-padat yang efektif dan
pola aliran dalam Alat 1 dan 2
Pengendalian Suhu
Suhu media disolusi hendaknya dipertahankan pada 37 ± 0,50C

Wadah Alat Disolusi

FI Ed.IV menganjurkan wadah disolusi berbentuk silinder dengan dasar

setengah bola, tinggi 160 mm hingga 175 mm, diameter dalam 98 mm
hingga 106 mm dan kapasitas nominal 1000 mL

Kecepatan Pengadukan

Untuk tiap uji disolusi dalam FI Ed.IV, telah ditetapkan kecepatan pengadukan
dalam rpm. Umumnya apabila tidak ditetapkan lain, kecepatan 50 rpm untuk
alat 2 (metode dayung) dan 100 rpm untuk alat 1 (metode basket).

Posisi Vertikal Pengaduk Dayung dan Basket

Pengaduk dayung dan basket harus berarah vertikal pada dasar wadah dan
berjarak 2,5 ± 0,2 cm dari dasar wadah ke dasar basket atau dayung
Waktu

• Lama waktu suatu uji disolusi berlangsung telah ditetapkan untuk tiap uji
disolusi dalam FI Ed.IV
• Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, sampel dapat diambil hanya pada
waktu yang ditetapkan dengan toleransi ± 2%

Pengambilan Sampel

Sampel (alikot) diambil pada posisi kira-kira setengah jarak dari puncak basket
atau dayung ke permukaan media disolusi tetapi tidak lebih dekat dari 1,0 cm
pada permukaan bagian dalam wadah
KRITERIA PENERIMAAN HASIL UJI DISOLUSI

Jumlah
Taha
Sediaan Kriteria Penerimaan
p
yang Diuji
S1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q +
5%
S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1 + S2) adalah
sama dengan atau lebih besar dari Q dan
tidak satu unit sediaan yang lebih kecil
dari Q – 15%
S3 12 Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3)
adalah sama dengan atau lebih besar dari
Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan yang
lebih kecil dari Q – 15% dan tidak satu
unitpun yang lebih kecil dari Q – 25%
Tahap Kriteria Keadaan Kesimpulan
S1 Tiap unit  Q 1. Tiap unit  Q + 5% 1.Memenuhi syarat
+ 5% 2. Satu unit sedian < Q– 2.Tidak memenuhi syarat
15% 3.Tidak memenuhi syarat
3. Tiap unit sediaan < Q + 4.Lanjut ke S2
5% 5.Lanjut ke S2
4. Berapa unit  Q+5%,
ada unit < Q+5%
5. Tiap unit  Q
S2 S1 + S2  Q 1. S1+S2  Q Tidak 1.Memenuhi syarat
Tidak ada ada satu unit < Q– 15% 2.Tidak memenuhi syarat
satu unit < 2. S1+S2 Q Satu 3.Lanjut ke S3
Q–15% unit atau lebih < Q-15% 4.Tidak memenuhi syarat
3. S1+S2 < Q Tidak
ada unit < Q-15%
4. S1+S2  Q Ada
unit < Q-25%
S3 S1+S2+S3  1. S1 + S2 + S3  Q 1.Memenuhi syarat
Q Tidak lebih 2. S1 +S2 + S3  Q 1 atau 2.Memenuhi syarat
2 unit < Q - 2 unit < Q – 15% 3.Tidak memenuhi syarat
5% Tidak ada 3. S1 + S2 + S3 < Q 4.Tidak memenuhi syarat
satu unit < 4. S1 + S2 + S3  Q 1 unit
Q–25% atau lebih < Q – 25%
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI ZAT AKTIF

Faktor yang Berkaitan dengan Sifat Fisikokimia Zat Aktif

Amorfisitas

Banyak penelitian menunjukkan bahwa zat aktif bentuk amorf

biasanya menunjukkan kelarutan yang lebih besar dan laju
disolusi yang lebih besar dibandingkan terhadap yang ditunjukan
oleh bentuk kristal

Polimorfisa

• Zat aktif bentuk polimorfisa menunjukkan pengaruh

perubahan dalam karakteristik solubilitasi dan demikian juga
laju disolusi zat aktif tersebut
• Bentuk metastabil menunjukkan laju disolusi yang lebih
cepat dari pada bentuk stabil
 Kopresipitasi dan/atau Kompleksasi

Dalam kebanyakan hal, kopresipitasi dan juga kompleksasi

digunakan untuk meningkatkan karakteristik disolusi zat aktif

• Pengaruh zat aktif yang terdispersi secara molekuler

• Kompleksisasi dengan PVP terbentuk suatu kompleks yang
bertanggung jawab untuk laju disolusi yang dipercepat
• Pembentukan fasa zat aktif amorf energetik

Dispersi padat adalah dispersi satu atau lebih zat aktif dalam suatu pembawa inert
atau matriks dalam keadaan padat dibuat dengan metode lebur atau metode
pelarut atau metode lebur-pelarut

Istilah kopresipitasi juga sering digunakan pada sediaan yang diperoleh dengan
metode pelarut
 Ukuran partikel

Kelarutan Zat Aktif

Pembentukan Garam

Faktor yang Berkaitan dengan Formulasi Sediaan

Pengisi

Disintegran

Pengikat dan Zat Penggranulasi

Lubrikan, Antilekat (Antiadherent) dan Glidan

Pengaruh Zat Tambahan Lainnya

Pengaruh Surfaktan
Faktor Berkaitan dengan Proses

Metode Granulasi/Prosedur Manufaktur

Interaksi Zat Aktif - Eksipien

zat pengisi mengganggu ketersediaan hayati zat aktif seperti halnya

kalsium fosfat tetrasiklin dan reaksi basa amin tertentu dengan laktosa
dalam kehadiran magnesium stearat

Pengaruh Gaya Kempa

Pengaruh besar gaya kempa yang digunakan pada sediaan tablet dalam
proses pentabletan pada bobot jenis, porositas, kekerasan, waktu
disintegrasi dan lain-lain

Pengaruh Penyimpanan pada Laju disolusi

 Faktor yang Berkaitan dengan Alat Disolusi

Eksentrisitas Gerakan Pengaduk

Farmakope Indonesia Edisi IV menyatakan agar batang pengaduk

berada pada posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2
mm pada setiap titik dari sumbu vertikal wadah

Hanson telah meneliti secara mendalam pengaruh ketidakberaturan

(eksentrisitas) pada tablet kaliblator USP (tablet asam salisilat, dan
tablet prednison), laju disolusi menggunakan basket berputar dengan
eksentrisitas dalam rentang 2 sampai 5 mm, meningkat kira-kira 5% di
atas nilai yang diperoleh apabila eksentrisitas lebih kecil dari 2 mm

Vibrasi/Getaran

Faktor Berkaitan dengan Parameter Uji Disolusi

 Berlebihan yang
Maksimum yang Pengaruh dari
No Variabel Biasa Metode Pengendalian
Diperbolehkan Berlebihan
Terlihat
1. Eksentrisitas  2 mm (FI Ed. IV) 2 – 5 mm  4 - 8% Luruskan tangkai pengaduk
 ¾ mm (optimal)
2. Vibrasi 0,1 mili pemindahan 0,2-0,9 mm  5 - 10% Hilangkan sumber
dalam wadah
3. Kesejajaran 1,50 ke sumbu tegak 20 - 70  2 - 25% Setel kesejajaran di lapangan
lurus
4. Pemusatan  2 mm (FI Ed. IV)  2 - 6 mm  2 - 13% Pusatkan wadah individual
5. Kecepatan  4%  10% Linear Gunakan pengendalian yang lebih baik
pengadukan dan halus
6. Gas terlarut Awaudarakan Pembentukan  50% Awaudarakan media dengan berbagai
gelembung metode
7. pH media Akurasi 0,00  0,05  10% Cek dapar atau awaudarakan, pH-meter
dikalibrasi
8. Kontaminasi media ppm Ion, surfaktan Besar Media dikendalikan dengan teliti
9. Penguapan Tidak ada 2-5% Linear Gunakan tutup wadah
10. Suhu (0C)  0,05 (FI Ed IV) 10 - 20 Linear Pantau wadah individu, biarkan
 0,01 (optimal) keseimbangan yang memadai
11. Pola aliran Tidak ada gangguan Turbulansi dari Besar Singkirkan penyekat
alat
12. Posisi sampling FI Ed. IV  0,5 cm Kecil Gunakan ketelitian
13. Penyaring Tidak menyerap Aliran terblokir Signifikan Gunakan aliran filter dua arah, cek
penyerapan
14. Deteksi Gunakan standar Gangguan Amat besar Gunakan standar
15 Sorbsi Tidak ada Amat besar Signifikan Cek bahan