SUSTAINED RELEASE

RYANPERI KUSUMA, S.FARM., APT.

1
MATERI BAHAN AJAR
- Pengertian sediaan lepas lambat
- Praformulasi sediaan lepas lambat
- Formulasi sediaan lepas lambat
- Evaluasi sediaan lepas lambat
2
Dasar Farmakokinetika
KINETIKA OBAT
- Pelepasan obat dari sediaan
- Absorpsi
- Eliminasi
a. Sediaan Konvensional
b. Sediaan Lepas lambat
Sediaan Larutan Target Area
Pelepasan Absorbsi Eliminasi
Sediaan Larutan Target Area
Pelepasan Absorbsi Eliminasi
( Laju Absorpsi sebagai tahap
penentu )
( Laju Pelepasan sebagai tahap
penentu ) 3
TERMINOLOGI SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Sustained release, sustained action, prolonged action,
controlled release, extended action, timed release,
depot release, repository dosage form, dsb.

Sediaan lepas lambat :
Pelepasan substansi obat secara perlahan-lahan
untuk menjaga respon terapi dalam waktu yang
panjang (8-12 jam)
contoh : Aspirin SR, Adalat CR (nifedipin)

Jangka waktu pelepasan ditetapkan dalam monografi masing-masing
sediaan
4
KEUNTUNGAN PENGGUNAAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Keuntungan :
1. Mengurangi frekuensi penggunaan obat
2. Mengurangi fluktuasi, sehingga memperbaiki terapi
3. Meningkatkan kepatuhan penderita
4. Mencegah penggunaan obat di malam hari
5. Mendapatkan efek yg lebih seragam
6. Mengurangi terjadinya iritasi

5
KERUGIAN PENGGUNAAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Kerugian :
1. Harganya mahal
2. Korelasi in vitro in vivo lemah dan sering tidak dapat diramal
3. kemungkinan terjadi dose dumping
4. Tidak dapat dilakukan pengaturan dosis secara leluasa
5. Meningkatkan kemungkinan terjadinya first-pass clearence dan
secara umum akan menghasilkan avaibilitas obat yg jelek

6
Plasma concentration time profile

7
PRAFORMULASI SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Faktor-faktor yang harus diperhatikan untuk
membuat sediaan lepas lambat :
1. Sifat Obat
Sifat fisika-kimia obat : kelarutan, stabilitas, koefisien partisi, muatan,
ikatan protein

2. Cara pemakaian sediaan
Bagian tubuh tempat penggunaan dapat mempengaruhi kerja obat

3. Jaringan tubuh/Organ
Fraksi obat yg mencapai jaringan atau organ sasaran harus
dimaksimalkan

4. Terapi akut/kronis
5. Penyakit
8
Kelarutan rendah : absorbsi tertunda, sebelum di dilepas dan
diabsorbsi akan mengalami transit di saluran cerna. Perlu ditambah
bahan yg mempertahankan sediaan tetap di lambung dan tidak
terpengaruh GIT

Kelarutan rendah tidak dapat dikendalikan dengan mekanisme difusi,
karena perbedaan konsentrasinya rendah

Kelarutan tinggi : memerlukan retardan material yang banyak

Koefisien partisi : mempengaruhi proses penembusan obat lewat
membran bahan matriks maupun membran biologis. Bioavaibilitas
berbanding lurus dengan koefisien partisi

Berat Molekul besar, misalnya BM 500-700 sulit dibuat sediaan lepas
lambat
9
Stabilitas obat : tidak tahan dalam asam lambung, dirancang untuk
dilepas di usus
Ikatan Protein : obat terikat pada protein darah, dapat dimanfaatkan
untuk depo
Rute Penggunaan Obat :
Per oral : first pass effect, asam lambung, dsb
Otot gluteus : sirkulasi darah
Kulit (transdermal) : sirkulasi darah
Target organ : memerlukan pembawa agar obat hanya dilepas di
target organ
Akut/Kronis : untuk kontrasepsi diperlukan terapi yg lebih panjang

10
Sifat Obat yg Sesuai Untuk Sediaan Lepas Lambat
Waktu paruh biologis tidak terlalu lama dan tidak terlalu
singkat (idealnya 4 jam)
Indeks terapi lebar
Dosis tidak terlalu besar (< 500 mg)
Absorbsi baik (terjadi di sepanjang saluran cerna)
Kelarutan tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil (0,001
0,1 mg / L)
Ada korelasi antara kadar dalam darah dan efek
farmakologi
Bukan merupakan absorbsi aktif
Tidak mengalami first pass clearence yang bermakna

11
MODIFIKASI UNTUK MEMBUAT
SEDIAAN LEPAS LAMBAT




CARA MODIFIKASI OBAT
CARA MODIFIKASI SEDIAAN
12
CARA MODIFIKASI OBAT
Meliputi : modifikasi sifat-sifat fisika kimia-obat dan
modifikasi karakteristik pelepasan obat dari sediaan

a. Pembentukan Komplek
b. Pembentukan obat-absorbat
c. Pembentukan Prodrug
13
a. Pembentukan Kompleks
Mekanisme pelepasan :





Pelepasan efektif bentuk komplek merupakan fungsi
dua proses yaitu :
1. Proses disosiasi dari bentuk padat dalam cairan
biologis
2. Proses disosiasi atau pemecahan bentuk
komplek dalam larutan
Disolusi Disosiasi Absorbsi
DC (Solid) DC (Solution) D Sistemik
DC = Drug Complexing Agent
D = Drug
14
BAHAN PEMBENTUK KOMPLEKS YG DAPAT
DIGUNAKAN :
1. Bahan pembentuk kompleks asam
As. Tannat
As. Poligalakturonat
As. Alginat, dll.

2. Montmorillonit clays
Contoh : Bentonit, untuk bahan obat yg bersifat kationik, garam amin, dan
non ionik
Interaksi bentuk kompleks terjadi melalui pertukaran kation yg terjadi
secara kuat
Profil pelepasan obat tergantung dari perbandingan jumlah obat dan clay

15
3. Resin penukar ion
Untuk obat yg bersifat asam-basa
Bentuk komplek yg dihasilkan tidak larut
Pelepasan obat dihasilkan dari pertukaran ion obat yg terikat
dalam kompleks dengan ion-ion yg pada umumnya terdapat dalam
saluran cerna (Na
+
, Cl
-
, OH
-
)
Resin yg digunakan adalah kopolimer dari stirena atau divinil
benzena yg mengandung gugus asam tersubstitusi yg memadai
(karboksilat atau sulfonat) atau gugus basa (amonium kwartener)
untuk penukaran anion pada senyawa stirena dari resin. Derajat
kemurnian resin juga harus khusus dan letak ion aktif harus
menyebar ke seluruh permukaan resin secara homogen

16
VARIABEL-VARIABEL YANG MEMPENGARUHI
PELEPASAN
1. Derajat Cross-linking : menentukan permeabilitas resin dan
jumlah ion obat yg ditukar
2. pKa efektif dari gugus penukar ion yg menentukan afinitas
pertukaran ion
3. Ukuran partikel resin yg menentukan kemampuan terjadinya
pertukaran

Resin SO3.Na + Obat .HCl NaCl + Resin SO3.Obat
Resin SO3.Obat + NaCl Obat .HCl + Resin SO3.Na
17
b. Bentuk Drug-Absorbat
Bahan Obat di adsorbsikan pada adsorben tertentu
Bentuk ini merupakan komplek yg tidak larut.
Mekanisme pelepasannya :


Desorpsi Absorbsi
AD (Solid) D Sistemik
AD = Adsorbat - Drug
D = Drug
18
c. Bentuk Prodrug
Prodrug :
Turunan obat yg tidak mempunyai aktivitas terapi
dan akan berubah menjadi senyawa induk yg aktif
setelah mengalami proses hidrolisa enzymatik / non-
enzymatik

19
CARA MODIFIKASI BENTUK SEDIAAN
Sebagian besar produk lepas lambat per oral adalah
kapsul dan tablet

Modifikasi bentuk sediaan :
1. Kapsul dari granul lepas lambat
2. Tablet dari granul lepas lambat

20
1. Kapsul dari granul lepas lambat
Sebagai contoh :
a. Granul yg tidak disalut (Loading dose)
b. Granul salut 1 (release 2 atau 3 jam)
c. Granul salut II (release 4 atau 6 jam)
d. Granul salut III (release 6 atau 9 jam)

Variabel yg dapat diatur dalam rangka mengendalikan pelepasan
bahan obat meliputi :
1. Jumlah bahan obat dalam setiap pallet
2. Komposisi salut
3. Ketebalan salut
4. Jumlah pallet dalam setiap kelompok granul

21
2. Tablet dari granul lepas lambat
a. Tablet dari granul-granul dengan pengikat yg
berbeda
b. Tablet dengan prinsip mikrodialisa : Aspirin
dimikroenkapsulasi dalam bahan retardan sebagai
barier, dan dicetak menjadi tablet
c. Tablet dengan dosis loading dan dosis
maintenance
22
Mechanism aspects of Oral drug
delivery formulation
1.Dissolution : 1.Matrix
2.Encapsulation

2.Diffusion : 1.Matrix
2.Reservoir

3.Combination of both dissolution & diffusion.

4.Osmotic pressure controlled system
23
Dissolution Definition:
Solid substances solubilizes in a given
solvent.

Mass transfer from solid to liquid.

Rate determining step: Diffusion from solid
to liquid.

Several theories to explain dissolution
Diffusion layer theory (imp)
Surface renewal theory
Limited solvation theory.
24
Noyes Whitney Equation
dc/dt = kD.A (Cs C )
dc/dt = D/h A. (Cs C)

dc/dt = Dissolution rate.
k= Dissolution rate constant (1
st
order).
D = Diffusion coefficient/diffusivity
Cs = Saturation/ maximum drug solubility.
C =Con. Of drug in bulk solution.
Cs-C=concentration gradient.
h =Thickness of diffusion layer.

25
Matrix Type
Also called as Monolith dissolution
controlled system.

Controlled dissolution by:
1.Altering porosity of tablet.
2.Decreasing its wettebility.
3.Dissolving at slower rate.

First order drug release.

Drug release determined by dissolution
rate of polymer.

Examples: Dimetane extencaps,
Dimetapp extentabs.

Soluble drug
Slowly
dissolving
matrix
26
Encapsulation
Called as Coating dissolution
controlled system.

Dissolution rate of coat depends
upon stability & thickness of coating.

Masks colour,odour,taste,minimising
GI irritation.

One of the microencapsulation
method is used.

Examples: Ornade spansules,
Chlortrimeton Repetabs

Soluble drug
Slowly
dissolving
or erodible
coat
27
Diffusion
Major process for absorption.

No energy required.

Drug molecules diffuse from a region of higher concentration to
lower concentration until equilibrium is attainded.

Directly proportional to the concentration gradient across the
membrane.
28
Matrix Diffusion Types
Rigid Matrix Diffusion
Materials used are insoluble plastics such as PVP & fatty
acids.
Swellable Matrix Diffusion

1. Also called as Glassy hydrogels.Popular for sustaining
the release of highly water soluble drugs.
2. Materials used are hydrophilic gums.
Examples : Natural- Guar gum,Tragacanth.
Semisynthetic -HPMC,CMC,Xanthum gum.
Synthetic -Polyacrilamides.

Examples: Glucotrol XL, Procardia XL



29
Matrix system
Rate controlling
step:
Diffusion of dissolved
drug in matrix.
30
Higuchi Equation
Q = DE/T (2A.E Cs)Cs.t)
1/2

Where ,
Q=amt of drug release per unit surface area at time t.
D=diffusion coefficient of drug in the release medium.
E=porosity of matrix.
Cs=solubility of drug in release medium.
T=tortuosity of matrix.
A=concentration of drug present in matrix per unit
volume.


31
Reservoir System
Also called as Laminated matrix device.
Hollow system containing an inner core surrounded in
water insoluble membrane.
Polymer can be applied by coating or micro
encapsulation.
Rate controlling mechanism - partitioning into
membrane with subsequent release into surrounding
fluid by diffusion.
Commonly used polymers - HPC, ethyl cellulose &
polyvinyl acetate.
Examples: Nico-400, Nitro-Bid



32
Reservoir System
Rate controlling
steps :
Polymeric content in
coating, thickness of
coating, hardness of
microcapsule.
33
Dissolution & Diffusion Controlled
Release system
Drug encased in a partially soluble
membrane.

Pores are created due to dissolution
of parts of membrane.

It permits entry of aqueous medium
into core & drug dissolution.

Diffusion of dissolved drug out of
system.

Ex- Ethyl cellulose & PVP mixture
dissolves in water & create pores of
insoluble ethyl cellulose membrane.
Insoluble
membrane
Pore created by
dissolution of
soluble fraction of
membrane
Entry of
dissolution
fluid
Drug
diffusion
34
Osmotic Pressure Controlled Drug
Delivery System
Definition

Procedure

Diagram

Modifications
35
Osmosis
- Movement of solvent from lower to higher concentration.
- The passage of solvent into a solution through
semipermeable membrane.

Semipermeable Membrane
Molecules are permitted only to one component (Water).

Osmotic pressure
It is the hydrostatic pressure produced by a solution in a
space divided by a semipermeable membrane due to
difference in concentration of solutes.




36
Osmotic Pressure Controlled
System
Provides zero order release

Drug may be osmotically active, or combined with an
osmotically active salt (e.g., NaCl).

Semipermeable membrane usually made from cellulose
acetate.

More suitable for hydrophilic drug.

Examples: Glucotrol XL, Procardia XL,


37
Equation
(Q/t) z = Pw Am/ hm (s-e )

(Q/t)= Rate of zero order drug release.
Pw, Am & hm= water permeability, effective surface
area & thickness of semipermeable membrane.
s= osmotic pressure of saturated solution of
osmotically active drug or salt in system.
e = osmotic pressure of GI fluid.


38
Osmotic Pressure Controlled
System

39
Osmotic Pressure Controlled
System

40
Modifications
- Immediate release system.
- Osmotically active compartment system
41
Immediate Release System
Activation of system is done.
Dividing a dose into two parts.
One third immediate release.
Two third controlled release.
Encapsulated into semipermeable
membrane.
e.g. : Phenyl propanolamine.
42
Osmotically active system
Two compartments
separated by movable
partition.
Osmotically active
compartment absorbs
water from GIT.
Creates osmotic
pressure.
Partition moves upward
& then drug releases.
Ex: Nifedipine.
Movable
partition
Delivery orifice
Osmotically active
compartment
Drug compartment
43