TUGAS RESUME

ORAL DRUG DELIVERY (PART 2)

Dosen Pengampu :
apt. Dr. Budipratiwi W., M.Sc.

Disusun oleh :
Mutiara Dewi Parisa Kinanti
172210101053
Sistem Penghantaran Obat Kelas C

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JEMBER
2020

i
 ORAL DRUG DELIVERY (PART 2)
Salah satu cara yang paling memuaskan dan aman untuk pemberian obat karena
kesesuaian dan kesederhanaan pemberiannya adalah oral drug delivery (ODD). Umumnya pada
bentuk sediaan konvensional hanya sebagian konsentrasi obat yang dapat mencapai respon terapi
dari dosis total yang diberikan. Melihat hal ini perkembangan teknologi penghantaran obat oral
terbaru memandu industri farmasi untuk meningkatkan bentuk sediaan baik dari segi sistem
maupun mekanismenya Novel drug delivery system (NDDS) ini memiliki efisiensi untuk
mengobati, sedikit prevalensi toksisitas dan profil stabilitas yang lebih baik (Zaman et al., 2016).
Maka dari itu resume kali ini akan membahas mengenai pengembangan ODD dari aspek sistem
dan mekanisme penghantaran obat serta parameter farmakokinetika dan biofarmasetika yang
sudah dilakukan oleh para peneliti.
DEFINISI
Obat dalam istilah kefarmasian dikenal sebagai Active Pharmaceutical Ingredients (API),
berdasarkan definisinya menurut Food and Drug Administration (FDA) (2015) merupakan suatu
senyawa yang digunakan dalam upaya mitigasi (mengurangi risiko), mengobati, mencegah,
menyembuhkan serta menegakkan diagnosa suatu penyakit atau kelainan (disorder) dengan
tujuan akhir untuk mempertahankan dan meningkatkan kualitas kesehatan individu sehingga
kualitas kehidupan pasien juga dapat diperbaiki
Bentuk sediaan bentuk fisik penghantaran obat menuju situs aksi di dalam tubuh
Sistem Pengiriman Obat dikenal juga sebagai device yang digunakan untuk menghantarkan
obat ke dalam tubuh untuk menjalankan fungsi obat menghasilkan suatu efek terapetik dengan
ideal di situs aksinya sehingga dapat mempertahankan dan meningkatkan kualitas kesehatan
seseorang dengan cara yang telah disebutkan dalam definisi API. Sistem penghantaran obat
mencangkup API dan device/eksipien yang membantu API agar mencapai situs aksinya.
JENIS DRUG DELIVERY SYSTEMS (DDS)
Sistem penghantaran obat oral dapat dikategorikan ke dalam 5 jenis sebagai berikut:
1. Conventional DDS
2. Oral DDS
3. Sustained DDS
4. Controlled DDS
5. Targeted DDS
SEJARAH
Sejarah daru teknologi pelepasan terkontrol dibagi menjadi tiga periode yaitu 1950-1970
merupakan periode sustained drug release, 1970-1990 merupakan periode ingin meningkatkan
pengembangan DDS menjadi control drug delivery, kemudian akhir 1990 merupakan era modern
dari teknologi pelepasan terkontrol. Setiap periode perkembangan tersebut akan dijelaskan
sebagai berikut

2
 Pada awal perkembangan ilmu kefarmasian, sediaan obat dibuat pada skala kecil di
apotek ketika ada resep. Masalah yang timbul ialah ketidakmampuan farmasis untuk manjaga
mutu obat secara konsisten karena kondisi pembuatan yang akan berbeda-beda sehingga sediaan
tidak dapat disimpan >1 minggu sebab tidak stabil, tidak reproducible dan tidak ada kualitas
kontrol keamanan dan efektivitas dari sediaan maka dari itu berkembanglah sediaan
konvensional skala industri.
Sediaan konvensional menjawab berbagai kelemahan dari sediaan yang dibuat di apotek
yaitu dapat mempertahankan mutu, reprodusibilitas, proses dan bahan-bahan obat secara
konsisten dengan mengontrol kualitas aspek-aspek tersebut secara ketat. Namun sediaan
konvensional ini juga memiliki kelemahan berupa efikasi yang tidak terlalu bagus, dimana
kemampuan sediaan untuk menghantarkan API ke situs aksi hanya menghantarkannya hingga
terlarut di lambung saja setelah itu tidak diperhitungkan kemampuan DDS untuk membawanya
ke situs aksi sebab hanya bergantung pada kondisi fiologis tubuh misalnya, waktu pengosongan
lambung. Keadaan seperti ini akan memunculkan permasalahan baru dalam ODD yaitu fluktuasi
obat pada rentang mec mtc serta frekuensi pemberian obat yang terlalu sering sehingga
memungkinkan terjadinya efek toksik pada pemberian dosis ganda secara per-oral.
Maka pada 1950 dikembangkanlah sustained DDS hingga 1970 mulai muncul berbagai
sediaan di pasaran. Kemudian permasalahan baru terkait pengontrolan kadar obat dalam plasma
darah terjadi dimana sustained DDS tidak mampu mempertahankan kadar obat sehingga pada
masa transisi tahun 1970-1990 mulai banyak artikel penelitian yang mengembangan teknologi
pelepasan obat rerkontrol.

Gambar 1 (Kiri) Profil plasma obat ideal yang diinginkan. (Kanan) profil plasma realita dari bentuk
sediaan yang berbeda

3
 Pada Gambar 1 dibagian kiri merupakan tujuan akhirberupa rejimen dosis yang
diinginkan farmasis dari DDS ketika memformulasi sebuah obat, yaitu berada di atas minimum
effective concentration (MEC) dengan konsentrasi yang konstan selama terapi berlangsung di
dalam tubuh. Gambar kanan merupakan realita yang sebenarnya. Kurva A, merupakan % obat di
dalam plasma menggunakan single dose dengan durasi yang sangat singkat maka, frekuensi
meminum obat menjadi lebih banyak sehingga mempengaruhi kepatuhan pasien. kurva setiap
interval peminuman obat yang berbeda juga akan berantakan yang mengakibatkan kadar plasma
obat juga akan berubah sehingga kurva A tidak diinginkan oleh formulator.
Kemudian durasi diperpanjang dengan membuat sediaan dosis ganda, misalnya
paracetamol normalnya 500 mg maka dalam satu sediaan tablet dibuat menjadi 1 gram. Maka
kurva akan seperti B durasi lebih panjang, onset sedikit lebih cepat namun menghasilkan kadar
obat dalam plasma melebihi maximum toxic concentration (MTC). Maka dari itu
dikembangkanlah sistem pelpasan terkontrol seperti kurva D yang mempertahankan kadar
plasma secara konstan pada waktu tertentu dengan durasi yang diperpanjang dalam tubuh
walaupun onset sedikit lebih lambat dibanding A dan B, namun tujuan utama dari pengembangan
ODDS ialah memperpanjang waktu kerja obat dengan konsentrasi plasma yang stabil.

Gambar 2 Pola orde kinetika pelepasan yang berbeda-beda

Dari Gambar 2 dapat dilihat perbedaan dari sustained controlled release dengan
traditional dosing. Kurva controlled release orde kinetika pelepasan obat menggunakan orde nol
maka laju pelepasan obat tidak dipengaruhi gradien kosentrasi. Sementara pada pendosisan obat
secara tradisional pelepasan obat mengikuti orde satu sehingga dipengaruhi gradien konsentrasi,
dimana laju pelepasan seiring berjalannya waktu akan turun terhadap waktu. Meskipun keduanya
memiliki durasi yang sama namun efeknya akan berbeda karena sustained/controlled release
4
memiliki konsentrasi pelepasan obat yang stabil diantara MEC dan MTC sehingga tidak ada
kurva kadar fluktuatif yang dapat meningkatkan kemungkinan efek toksik.

Gambar 3 Kurva plasma konsentrasi

Dari Gambar 3 dapat diketahui beberapa istilah seperti onset of action merupakan kadar obat
dalam plasma yang berpotongan dengan titik MEC. Duration of action merupakan pada saat
awal hingga akhir obat mencapai MEC. Therapeutic range merupakan kemampuan obat untuk
berada diantara level MEC dan MTC/MSC, dimana pada saat Cmax laju absorpsi obat akan
sama dengan laju eliminasi obat lalu seiring berjalannya waktu laju eliminasi >>>> laju absorpsi
sehingga kadarnya pun akan menurun.
DOSIS GANDA

5
 Secara
Gambar teoriwaktu
4 Profil seperi ilustrasi plasma
konsentrasi pada Gambar 4 ketika pemberian dosis ganda akan terdapat
peak yaitu kurva konsentrasi obat melebihi MSC sehingga efek toksik semakin besar dan valley
dimana kurva tidak mencapai MEC sehingga obat tidak akan memberi efek kedua kondisi ini
tidak diinginkan.

Gambar 5 Profil farmakokinetika obat

Saat pemberian dosis ganda jika waktu konsumsi obat tidak tertib kurva akan seperti
warna biru karena sediaan oral memiliki banyak parameter dan faktor yang mempengaruhi
seperti makanan yang dikonsumsi akan mempengaruhi absorbsi obat, kemudian konsumsi obat
lain akan mempengaruhi konsentrasi plasma. Kurva paling ideal ialah zero order controlled
release sementara jika sustained release hanya dapat mempertahankan namun tidak stabil
semakin lama konsentrasi akan turun.
PELEPASAN BERKELANJUTAN VS PELEPASAN TERKONTROL
A. Sustained Release Drug Delivery (SRDD)
 Dirancang untuk mencapai efek terapi yang berkepanjangan → melepaskan Active
Pharmaceutical Ingredient (API) secara terus-menerus selama waktu yang diperpanjang
dengan pemberian single dose. Hal ini menjadi tantangan dalam pengembangan
sustained release drug deliver.
 Tujuan utama ialah untuk mencapai kadar plasma obat dalam keadaan tunak antara
MEC dan MTC sehingga dapat memberi efek terapeutik yang diinginkan tanpa efek
toksik karena tidak ada fluktuasi.
B. Controlled Release Drug Delivery (CRDD)
 Dirancang untuk mempertahankan kadar obat dengan konstan di dalam darah dan
jaringan dalam periode waktu tertentu yang diperpanjang.
 Tujuan utama menghantarkan API pada laju yang konstan dalam waktu yang telah
ditentukan sehingga lebih rumit dalam mendesainnya

6
  Diharapkan pelepasan orde nol sehingga lebih konstan dalam melepaskan obat terhadap
waktu karena tidak bergantung konsnetrasi obat dalam sistemnya. Hal ini juga menjadi
tantangan bagi farmasis.
 Dipengaruhi banyak hal yang tidak bisa dikendalikan misalnya variasi kemampuan
mengabsorpsi, kemampuan mengeliminasi obat pada tiap indvidu sehingga tidak bisa
direproduksi dan diprediksi ulang.
Perbedaan secara umum keduanya dirangkum dalam tabel
Sistem Penghantaran Obat Berkelanjutan Sistem Penghantaran Obat Terkontrol
DDS dirancang untuk mencapai efek DDS mempertahankan laju pelepasan obat
terapeutik yang berkepanjangan dengan terus dengan konstan dalam darah dan jaringan pada
menerus melepaskan obat dalam periode periode waktu yang lama
waktu yang lama setelah pemberian dosis
tunggal
Pelepasan obat secara lambat dalam periode Mempertahankan laju pelepasan obat agar konstan
waktu yang lama dalam periode waktu yang lama
Mengikuti Orde Kinetik Pertama Mengikuti Orde Kinetik Nol
Pelepasan obat bergantung pada konsentrasi Pelepasan obat tidak bergantung pada konsentrasi
Penghantaran obat yang tidak spesifik pada Merupakan penghantaran obat yang spesifik pada
lokasi tertentu lokasi dimana obat ingin dilepas
dapat direproduksi dan diprediksi ulang Dapat diproduksi dan diprediksi namun tidak bisa
berulang

Secara umum tujuan utama dari controlled dan sustained release ialah untuk mengontrol
dan mempertahankan penghantaran API agar konsentrasi tetap berada diantara MEC dan MTC
untuk memastikan keamanan, meningkatkan efikasi dan kepatuhan pasien. Hal ini merupakan
tantangan tertentu bagi formulator untuk mendesain suatu sistem yang didalamnya membuat obat
dilepas dengan kecepatan yang konstan dan durasi yang panjang.
Sinonim yang merujuk pada controlled dan sustained release misalnua sistem
penghantaran obat pelepasan diperlambat, pelepasan terprogram, pelepasan pada waktu tertentu,
bentuk sediaan repositori, pelepasan berkepanjangan, formulasi depot, pelepasan tertunda,
pelepasan yang dimodifikasi, penghantaran obat tertarget
KONSEP DASAR SUSTAINED RELEASE
 Formulasi pelepasan berkelanjutan → Mengatur atau memodifikasi laju pelepasan dan
dosis dari sediaan

Gambar 6 Proses sustained release drug delivery system

7
 Pada Gambar 6 diketahui jika dosage form akan menjadi absorption pool ada proses
yang dinamakan drug release dengan Kr (tetapan laju pelepasan obat) lalu menuju area
target dimana diantara itu ada proses absorpsi obat dengan Ka (tetapan laju absorpsi obat)
setelah itu obat akan dieliminasi dengan Ke (tetapan laju eliminasi obat) tertentu. Dari
ketiganya Kr dan Ka sangatlah penting untuk mengontrol laju pelepasan obat.
Saat Kr> Ka akan memberikan profil pelepasan segera, dimana onset akan cepat
namun durasi sulit diperpanjang. Kemudian jika Kr <Ka maka akan memberikan profil
pelepasan tidak langsung/konvensional, dimana akan ada lag time hingga mencapai jumlah
obat yang dapat diabsorpsi. Maka pelepasan obat menjadi faktor penentu absorpsi obat dari
suatu sistem penghantaran (rate limiting step).
 Desain: mengubah kecepatan pelepasan dan dosis pemberian obat
Pada CRDDS laju pelepasan harus mengikuti kinetika orde nol sehingga tidak
dipengaruhi gradien konsentrasi maka Kr (laju masuk) akan sama dengan Kr (laju keluar)
yang dituliskan dengan rumus = Ke.Vd.Cd, dimana Ke adalah tetapan laju eliminasi, Vd
volume total distribusi, Cd konsentrasi obat. Jika formulator mengetahui kadar obat yang
diinginkan maka selanjutnya dapat ditentukan Krnya lalu dapat bandingkan dengan ka
(tetapan laju absorpsi).
Kemudian pertimbangan kedua ialah dosis obat, dimana parameter ini akan mengikuti
kecepatan pelepasan obat yang dapat ditentukan melalui besar kadar obat yang diinginkan
dalam darah. Sistem dapat menghantarkan obat mencapai MEC dan mempertahankan kadar
obat dalam plasma darah pada periode waktu tertentu dengan menggunakan initial/primary
dose untuk memberikan pelepasan segera diawal agar mencapai onset sesegera mungkin dan
pada kondisi tertentu maintenance dose kemudian dilepaskan untuk mempertahankan kadar
obat tetap tunak.
 Tujuan utama: untuk mencapai efek terapi yang berkepanjangan dengan terus-menerus
melepaskan API selama periode waktu yang lama dengan konstan/stabil diantara MEC dan
MTC setelah pemberian dosis tunggal.
 Periode yang diperpanjang: ditetapkan dalam ukuran jam, bergantung pada waktu tinggal
dari bentuk sediaan di GIT, namun jika diinginkan pelepasan dengan kondisi tertentu maka
perlu dilakukan modifikasi terhadap suatu sediaan misalnya GRDDS
 Campuran obat
Kontrol terapi suatu obat pada penyakit tertentu bisa dicapai, selain memodifikasi device
bisa dilakukan modifikasi dengan campuran obat yang memberikan efek sinergis misalnya
paracetamol dengan kafein sehingga efikasi paracetamol semakin meningkat. Kemudian dapat
juga memberikan efek antagonist seperti probenesid dengan penisilin dimana probenesid yang
bisa menghambat eksresi penisilin dari dalam tubuh maka keberadaan penisilin didalam
plasma darah akan lebih lama di dalam tubuh. Sehingga dapat dikatakan penggunaan
campuran obat dapat mempengaruhi disposisi atau eliminasi salah satu obat.

AKSI BERULANG VS DDS BERKELANJUTAN / TERKONTROL

8
 Aksi berulang: biasanya mengandung dua dosis administrasi dalam satu sediaan untuk
periode waktu yang sama → dosis pertama dilepaskan segera (initial dose); dosis kedua
dilepaskan tertunda (maintenance dose)

Gambar 7 Profil konsentrasi plasma dari repeat action DF dan modified release

Pada Gambar 7 diketahui bahwa bentuk sediaan repeat action yang berisi 2 dosis (initial
dan maintenance dose) obat akan dilepaskan perlahan kemudian dikontrol sehingga tidak ada
peak dan valley yang fluktuatif sebab kedua dosis dipisahkan dengan sebuah coating misalnya
tablet salut enterik, dimana sebelum masuk ke usus initial dose dilepas dahulu untuk mencapai
onset kemudian saat di usus maintenance dose dilepas seperti sediaan CRDD dan SRDD, namun
berbeda pada profil pelepasannya dimana repeat action setelah kurva meningkat akan terjadi
eliminasi kemudian meningkat kembali sehingga seperti tablet konvensional frekuensi
konsumsi obat akan banyak walaupun kurva dalam rentang MEC dan MTC
TANTANGAN
Kesulitan/tantangan yang sering ditemui dalam ODDS secara umum ialah
1. Ketidakpatuhan pasien, umumnya terjadi jika frekuensi pemakaian obat terlalu sering
misalnya 4x sehari → kemungkinan melewatkan dosis sehingga profil pelepasan obat
akan tidak beraturan atau ada missing dose, dimana dalam jangka waktu tertentu obat sama
sekali tidak ada yang mencapai MEC sehingga efek terapi tidak tercapai
2. Mencapai konsentrasi obat dalam plasma pada keadaan tunak, dan harus mengikuti kinetika
orde nol sehingga modifikasi membutuhkan waktu yang Lama
3. Fluktuasi yang mengarah pada konsentrasi obat dibawah MEC (valley) atau diatas
MTC (peak)

9
4. Adanya faktor biologis yang bervariasi antar individu sehingga uji klinis obat akan didesain
untuk masing-masing populasi suatu negara maka akan mempengaruhi pemasaran suatu obat
di negara lain dengan berbeda kondisi fisiologis tubuh populasi yang berbeda signifikan
5. Perlu desain obat yang lebih baik dan lebih aman

SOLUSI
Kesulitan/tantangan yang sering ditemui dalam ODDS bisa dijawab dengan solusi sebagai
berikut
1. Formulator mengembangkan suatu bahan obat yang lebih aman dan lebih baik dengan
waktu paruh yang panjang dan indeks terapi yang lebih luas
2. Mengembangkan suatu sistem penghantaran obat yang lebih baik dan aman misalnya
sustained dan controlled release DDS
KEUNTUNGAN MODIFIED RELEASE
 Meningkatkan kenyamanan dan kepatuhan pasien karena minum 1x cukup untuk 1 hari
tidak membutuhkan peminuman dalam waktu tertentu
 Mengurangi fluktuasi karena tidak ada peak dan valley → kontrol kondisi penyakit yang
lebih baik sehingga pasien lebih cepat sembuh
 Peningkatan margin keamanan karena tidak ada fluktuasi obat yang melebihi MTC
 Pemanfaatan obat secara maksimal karena total dosis yang diberikan akan berkurang
sehingga tidak ada bahan aktif yang terakumulasi di dalam tubuh
 Pengurangan biaya perawatan kesehatan karena ada peningkatan terapi sehingga pasien
lebih cepat sembuh maka biaya perawat akan berkurang walaupun harga tabletnya lebih
mahal
 Frekuensi pemberian obat yang lebih sedikit dapat mengurangi tugas tenaga kesehtan
untuk menyiapkan obat dan memonitor pasien ketika rawat inap
 Kontrol penyerapan obat yang lebih baik karena mengurangi kadar puncak dalam plasma
tidak ada yang melebihi kadar MTC
KERUGIAN MODIFIED RELEASE
 Mengurangi ketersediaan sistemik kadar lebih rendah daripada konvensional sebab untuk
mempertahankan kadar dalam kondisi tunak diantara MEC dan MTC
 korelasi in-vitro dengan Kondisi in-vivo yang buruk, karena banyak faktor in vivo yang
dapat mempengaruhi proses absorpsi dan eliminasi bahan aktif sehingga mempengaruhi kadar
obat dalam darah dan durasi juga akan dipengaruhi
 Kemungkinan pelepasan dosis yang terlalu awal karena sistem rusak ketika maintenance
dose dikeluarkan secara bersamaan sehingga memungkinkan adanya efek toksik. Keadaan
yang menyebabkan sistem rusak ialah makanan dan minuman yang bisa berinteraksi dengan
komponen sistem. Kemudian adanya penggerusan sediaan atau penguyahan tablet. Maka dari
itu perlu diperhatikan pemilihan bahan-bahan yang digunakan untuk membuat sistem dan
faktor-faktor yang dapat menyebabkan kerusakan

10
 Pemulihan obat yang sulit jika ada efek toksik/keracunan/hipersensitivitas sulit untuk
dihentikan, apabila efek mengancam jiwa maka harus dilakukan pengurasan perut
 Kurang fleksibel dalam menyesuaikan rejimen dosis
 Variabilitas pasien atau penyakit sulit diatasi kondisi antar pasien berbeda antar ras, gaya
hidup, jenis kelamin atau adanya penyakit yg bisa pengaruhi disposisi obat di dalam tubuh
jika kemampuan tubuh untuk absorpsi obat turun maka kadar obat akan sulit mencapai MEC
 Proses dan peralatan yang lebih mahal di bidang manufaktur karena prosesnya sangat
rumit
KARAKTERISTIK MODIFIED RELEASE
Karakteristik obat yang cocok untuk dimodifikasi menjadi sediaan CRDDS dan SRDDS
ialah
 Tidak menunjukkan laju absorpsi atau ekskresi yang cepat
 Jika terlalu lambat tidak perlu dimodifikasi karena secara alami sudah bisa sudah
membuat obat bertahan lama didalam tubuh sehingga hanya dibutuhkan initial dose
 Jika terlalu cepat atau waktu paruh singkat akan sulit di desain karena butuh dosis yang
jauh lebih besar dari dosis konvensional sehingga ukuran tablet akan besar
 Diserap secara seragam di seluruh saluran GI
 Obat-obat yang diabsorpsi dalam jumlah kecil dan laju yang tidak bisa diprediksi karena
absorpsi dan pelepasannya dipengaruhi oleh posisi obat dalam tubuh akan sulit untuk
dibuat CRDDS dan SRDDS
 Membutuhkan dosis yang relatif kecil
 Memiliki indeks terapi yang relatif luas/lebar agar tidak sulit mengontrol kadarnya diantara
MEC dan MTC
FAKTOR-FAKTOR DALAM DESAIN CRDDS
1. Sifat biofarmasi
Faktor ini sering dimodifikasi/diperbaiki karena tidak dipengaruhi kondisi tubuh
 Ukuran molekul, < 600 Da agar tidak ada masalah dalam kelarutan
 Kelarutan, > 0,1 mg/mL
 Koefisien partisi, antara 1-2 untuk memberikan absorpsi dan penetrasi yang baik
 Konstanta disosiasi/pKa, kemampuan obat untuk teionisasi pada range antara 2,5-11
untuk obat-obat basa lemah
 Ionisasi pada pH fisiologis, <95% selama berada didalam tubuh
 Stabilitas di lingkungan GI, harus stabil di asam/basa jika tidak harus dilindungi agar
tidak berinteraksi langsung dengan kondisi yang membuat sediaan rusak
 Mekanisme penyerapan, harus difusi pasif agar dapat dimodifikasi menjadi CRDDS
dan SRDDS

2. Sifat farmakokinetika

11
 Konstanta laju absorpsi, waktu paruh eliminasi (t½ el) umumnya 2-6 jam, laju metabolisme,
indeks bentuk sediaan
3. Sifat farmakodinamika
Dosis, indeks terapeutik, hubungan farmakokinetika atau farmakodinamika
FAKTOR-FAKTOR YANG DIPERTIMBANGKAN DALAM SR & CR DDS

Sifat Fisikokimia Sifat Biologis

1. Ukuran dosis, 500-1000 mg 1. Absorpsi
2. Koefisien partisi dan ukuran molekuler, menentukan 2. Distribusi
kemampuan obat menembus barier tubuh dimana koefisien difusi
baik jika berkisar 10-8-10-9
3. Kelarutan dalam air, menentukan seberapa banyak yang bisa 3. Metabolisme
diabsorpsi terutama jika dipengaruhi pH lingkungan jumlah yang
terionisasi harus diperhatikan.
4. Stabilitas obat terhadap suasana asam dan basa atau reaksi 4. Waktu paruh biologis (eksresi
enzimatis di GIT yang memungkinkan terjadinya hidrolisis dan
degradasi
5. Ikatan dengan protein plasma, semakin kuat waktu paruh 6. Margin keamanan
eliminasi akan semakin lama sehingga cocok untuk dibuat
CRDDS dan SRDDS

6. pKa, berhubungan dengan pH lingkungan menentukan kondisi

obat dalam bentuk terion/tak terion yang mempengaruhi
absorpsinya

EVALUASI
1. Penampilan fisik (morfologis), organoleptis
2. Kekerasan, Ketebalan, Kerapuhan
3. Variasi berat
4. Kepadatan tablet
5. Konten obat
6. Pelepasan obat in-vivo
7. Model kinetik
8. Studi in-vivo (Farmakokinetik, Farmakodinamik)
9. Rasio studi selektif
10. Studi ex-vivo
11. Studi difusi (in vitro, in vivo, ex vivo)
12. Studi stabilitas
13. Tes bioadhesi dan mukoadesi
14. IVIVC

12
KLASIFIKASI
1. Berdasarkan waktu pelepasan dan obat memberikan efek
a) Sistem pelepasan berkelanjutan, dimulai dari lambung hingga usus sesuai transit obat
didalam tubuh
b) Transit yang tertunda dan sistem pelepasan berlanjut, ditargetkan di kolon atau usus
kecil
c) Sistem pelepasan tertunda, namun kotinyu dimana waktu transit di lambung dan usus
juga panjang

2. Berdasarkan teknologi device formulasi controlled release-oral dibagi menjadi

a) Sistem Pelepasan Kontinyu
1. Sistem Transit Kontinyu seperti Matrix (bisa hidrofilik dan hidrofobiksSingle or
multilayer); reservoir bisa dalam bentuk multipartikulat berupa coating partikel,
granul, dan pelet atau mikrokapsul dalam mini tablet yang dimasukkan dalam kapsul
atau tablet dengan film coating; osmotic (OROS); resin penukar ion
2. Gastroretentive Systems seperti Sistem densitas rendah, Sistem densitas tinggi,
Modified shape system dan Mucoadhesive system

b) Pulsed-Release System didalam device ada yang mendiring untuk memaksa obat keluar
1. Time-Specific Systems seperti Osmotic pressure, Rupture coating, Swellable/
soluble/ erodible coating, Diffusive coating, Pulsincap
2. Colon-spesific system seperti Time-dependent, pH-dependent, Enzyme-dependent,
Colonic pressure dependent, Osmotic pressure dependent

Continuous Release Oral DDS

 Pelepasan API untuk periode waktu yang lama di sepanjang panjang GIT dengan transit
normal dari bentuk sediaan, sesuai fisiologis tubuh secara alami tidak dimodifikasi.
 Jenis-jenis sistem berdasarkan mekanisme pelepasan dari device
a) Sistem pelepasan dikontrol oleh disolusi
 Zat padat dilarutkan dalam pelarut yang ada didalam tubuh
 Device akan hancur
 Rate limiting step: disolusi dari kondisi padat ke larutan dimana laju disolusi obat
mengikuti Persamaan Noyes Whitney:
dc / dt = kD.A (Cs-C)
dc / dt = D / h.A (Cs-C)
dc / dt = laju disolusi
k = konstanta laju disolusi (urutan pertama)
D = Koefisien difusi

13
 Cs = Kelarutan obat (saturasi)
C = Kons. obat dalam larutan curah
Cs-C = Gradien konsentrasi
h = Ketebalan lapisan difusi
A = total luas permukaan partikel obat
Sehingga jika ingin meningkatkan laju disolusi obat maka kelarutannya dapat
ditingkatkan dengan memperbesar luas permukaan obat melalui pengecilan ukuran
partikel

Gambar 8 Tipe sistem pelepasan dikontrol oleh disolusi berdasarkan devicenya

Gambar 8 menunjukkan ada dua macam sistem pelepasan berdasarkan device obat
1. Tipe matriks, disolusi dikontrol melalui modifikasi 3 parameter diantaranya:
a. mengubah porositas tablet semakin porouse, obat semakin mudah larut
sehingga mudah terabsorpsi begitupula sebaliknya
b. mengurangi keterbasahan obat/matriks yang melingkupi obat agar ketika
kontak dengan air tidak cepat untuk dilepaskan
c. laju kelarutan dibuat lebih rendah melalui modifikasi 2 hal tadi. Umumnya
digunakan pengabungan polimer-polimer hidrofilik dan hidrofobik untuk
membentuk sistem matriks. Polimer akan mengalami disolusi melalui
pembentukan jalur yang memungkinkan air masuk atau erosi sehingga obat bisa
dilepas dari sistemnya

2. Tipe enkapsulasi, obat dan pembawa tidak menentukan laju disolusi, melainkan
coating yang melapisi permukaan device untuk melindungi obat berupa tablet atau
granul dari lingkungan yang membuatnya cepat terlarut, selain itu juga bisa
menutupi warna, bau dan rasa yang tidak menyenangkan serta meminimalkan efek

14
 iritasi pada saluran cerna. Maka harus dipertimbangkan stabilitas/integritas dan
ketebalan coating

b) Sistem pelepasan dikontrol difusi

 Molekul obat berdifusi dari konsentrasi yang lebih tinggi ke konsentrasi yang lebih
rendah hingga mencapai kesetimbangan yang dikenal dengan difusi pasif
 Berbanding lurus dengan konsentrasi. gradien melintasi membran
 Device tetap utuh
 Jenis:
1. Difusi Matriks Kaku/rigid
menggunakan plastik tidak larut dalam cairan tubuh namun biodegradable (PVT
dan asam lemak) dengan membentuk jalan yang membuat obat dapat berdifusi
keluar untuk kemudian melarut
2. Difusi Matriks Yang Dapat Membengkak
digunakan polimer gums hidrofilik yang memiliki kemampuan menangkap air
sehingga mengembang dan obat akan keluar untuk melarut lalu berdifusi keluar

Gambar 9 Sistem pelepasan dikontrol difusi

c) Sistem Reservoir
 Laminated matrix device yang membentuk sistem hollow dan tetap utuh
 Hollow system = inti bagian dalam permukaannya dikelilingi oleh membran yang
tidak larut dalam air. Saat uji disolusi in vitro jika bagian dalam device keluar ketika
dilihat dengan scanning electron microscope (SEM) akan terlihat bagian dalamnya
bolong.
 Kemampuan obat untuk berpartisi keluar melalui membran tak larut air untuk
kemudian berdisolusi di cairan sekitarnya merupakan hal yang mengendalikan laju
mekanisme

15
 d) Sistem pelepasan dikontrol difusi dan disolusi
Gambar 10 Sistem reservoir
 Obat terbungkus dimasukkan ke dalam membran yang larut(bolong) sebagian
 Pori-pori dibuat karena pembubaran bagian membran

Gambar 11 Sistem pelepasan dikontrol difusi dan disolusi

 Sangat sulit untuk mencampur bagian membran yang insoluble dan soluble maka
dari itu insoluble membrane dibuat berseling kemudian permukaannya dilapisi
soluble membrane polymer, sehingga pada saat sediaan masuk ke dalam tubuh
bagian terluar membran akan larut meningggalkan bagian insoluble membrane,
kemudian air masuk ke dalam pori dan berinterkasi dengan obat. Obat akan larut
didalam lalu berdifusi keluar melalui lubang dari sistem
 Kalo matriks dia disolusi air masuk ke dalam sistem lalu ada erosi bahan aktif
bertemu air lalu larut begitupula enkapsulasi karena dia collaps obat akan
berinteraksi dengan air dan obat akan berdifusi

e) Kompleks obat penukar ion resin

f) Garam dan kompleks larut lambat
g) Formulasi tidak tergantung pH
h) Sistem kontrol tekanan osmotik
 Osmosis merupakan pergerakan pelarut menembus membran semipermeable dari
konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi
 Tekanan osmotik adalah tekanan hidrostatik dihasilkan oleh larutan dalam ruang
yang dibagi oleh membran semipermeabel karena perbedaan konsentrasi zat terlarut.
Air dari luar dipaksa masuk lalu terjadi tekanan hidrostatik yang memaksa obat
untuk keluar dari device
 Memberikan pelepasan orde nol sehingga banyak dikembangkan peneliti
 Lebih cocok untuk obat hidrofilik

16
a. Oral Osmotic (OROS) Controlled DDS
 Bekerja berdasarkan prinsip tekanan osmotik untuk melepaskan obat pada
konstanta laju orde nol
 Komponen:
1) Membran semipermeabel, melingkupi bagian luar terbuat dari selulosa asetat
yang permeable terhadap air namun impermeable terhadap senyawa ionik
misalnya NaCl sehingga jalan obat keluar adalah delivery orifice
2) Lapisan obat dibagian core
3) Osmogen/asmagen, senyawa polimer yang dapat membengkak untuk
menciptakan tekanan yang memaksa obat keluar dapat dikombinasi dengan
NaCl/dekstrosa/manitol yang menyebabkan perbedaan konsentrasi antara
bagian dalam dan luar sistem sehingga air bisa masuk ke area osmogen
menciptakan tekanan osmotik yang memicu pelepasan obat melalui delivery
orifice
4) Delivery orifice yaitu lubang pengiriman yang dibuat dengan sistem laser pada
dibagian permukaan atas drug core

Gambar 12 Komponen Oral Osmotic (OROS) Controlled DDS

17
 b. OROS types for Solid Drug Delivery
1. Elementary Osmotic Pump (EOP)

Gambar 13 Elementary Osmotic Pump (EOP)

Merupakan single layer tablet core yang mengandung obat dan osmogen
(NaCl/osmotically active core) menjadi satu. Bagian ini lalu dilingkupi membran
semipermeable yang memiliki laser drug delivery orificenya. Pada saat didalam tubuh
cairan akan masuk terinhibisi ke dalam sistem karena konsentrasi NaCl di dalamnya lebih
lalu cairan akan beriteraksi dengan obat. Sehingga konsentrasi obat didalam sistem akan
besar dan dalam kondisi terlarut sehingga obat dipaksa berdifusi melalui drug delivery
orifice.
2. Controlled Porosity Osmotic Pump (CPOP)

Gambar 14 Controlled Porosity Osmotic Pump (CPOP)

18
 Device serupa dengan EOP namun delivery orifice sangat banyak dan terbentuk
saat obat bertemu cairan tubuh. drug delivery orifice terbuat dari coating water soluble
yang membentuk membran micro-porouse yang bisa ditembus oleh cairan tubuh
sehingga obat yang terlarut. Sistem ini merupakan gabungan antara osmosis dan difusi.
Jumlah micro-porouse membrane akan menentukan jumlah obat yang terlepas.

3. Pull Osmotic Pump

a. Bilayer Push-Pull Osmotic Pump (PPOP)

Gambar 15 Bilayer Push-Pull Osmotic Pump (PPOP)

Terdapat dua lapis POP yaitu
 drug layer (DL) yang memiliki drug delivery orifice. DL akan
mengandung bahan obat, diluent, dan low molecular polymer sebagai
pembawa bahan obat. DL dapat berbentuk suspensi/solusi yang akan
melarutkan obat dipermukaan
 push layer (PL) yang dilingkupi membran semipermeable. PL
mengandung osmopolimer dengan molecular weight tinggi, biasanya PL
bisa membengkak dan dapat menjadi osmogen (NaCl) yang menarik air ke
dalam 2 lapis sistem lalu. PL akan berinteraksi dengan HPMC atau
polimer yang bisa membengkak. Kemudian PL akan membengkak dan
mendesak obat keluar melalui drug delivery orifice
b. Trilayer PPOP

19
 Talet berbentuk seperti kapsul yang bisa menghantarkan 1 atau lebih
obat/dosis. Layer pertama dapat menjadi initial dose
4. Sandwiched Osmotic Tablet System (SOTS)

Gambar 17 Sandwiched Osmotic Tablet System (SOTS)

Seperti PPOP namun push layer berada di tengah dua lapis obat. Drug delivery
orifice terdapat diatas dan dibawah. Air masuk sehingga sistem membengkak lalu
menekan bagian atas dan bawah sehingga obat dipaksa keluar melalui drug delivery
orifice.
5. LOROS softcap

Gambar 18 LOROS softcap

20
 Dikarenakan obat berupa likuida maka akan dilapis dengan soft gelatin capsule
yang akan dilapis lagi dengan inner layer untuk mencegah interaksi soft gelatin capsule
dengan osmotic layer sehingga soft gelatin capsule tidak rusak oleh adanya air. Ketika
didalam tubuh cairan tubuh akan inhibisi masuk sebab ditarik oleh osmotic
layer/NaCl/HPMC lalu osmotic layer akan mengembang dan semakin besar sementara
bagian lain akan tetap sehingga akan menekan soft gelatin capsule dan memaksa obat
keluar

6. LOROS hardcap

Gambar 19 LOROS hardcap

Sistemnya sama dengan LOROS softcap namun berbentuk kapsul,cocok untuk

obat yang kurang larut sehingga sistem dibuat suspensi. Sistem terdiri dari drug delivery
orifice, membrane semipermeable yang dilingkupi ada hard capsule yang hanya
melindungi obat kemudian drug solution atau suspension yang tidak dilindungi hard
capsule sehingga air dapat terinhibisi kedalamnya sistem berupa osmotic layer yang
dibatasi barrrier layer untuk mlindunginya dari push layer. Ketika air inhibisi PL akan
mengembang dan memaksa obat keluar dari sistem.
7. Hard Capsule for the Delayed Delivery of Liquids Adsorbed on Particles

21
 Gambar 20 Hard Capsule for the Delayed Delivery of Liquids Adsorbed on Particles

Terdiri dari tiga lapis yang berbeda dari PPOP

1. Placebo delayed layer untuk obat yang ditujukan pengahntaran yang
diperlama
2. Liquid drug layer dengan porouse particle didalamnya
3. Push layer
Plasebo akan terlepas pertama kali sehingga obat tidak memberi efek.
Pada waktu tertentu yang diinginkan obat kemudian dilepas sehingga
permeailitas membran semipermeable harus dikontrol. Ukuran placebo layer
yang semakin besar maka penghantaran terdelayed akan semakin lama pula 1-10
jam.

i) Sistem kontrol tekanan hidrostatik

22
 DAFTAR PUSTAKA
Food and Drug Administration (FDA). 2015. Drug, Not a Drug, or More?.
https://www.fda.gov/media/93438/download. [diakses 7 Mei 2020].
Zaman, Muhammad & Qureshi, Junaid & Ejaz, Hira & Sarfraz, Rai & Khan, Hafeez & Sajid,
Fazal & Rehman, Muhammed Shafeeq. 2016. Oral controlled release drug delivery
system and Characterization of oral tablets; A review. Pakistan Journal of Pharmaceutical
Research. 2. 10.22200/pjpr.2016167-76.

23