Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386 ISSN: 0975-8232

IJPSR (2012), Jil. 3, Edisi 08 (Mengulas artikel)

Diterima pada tanggal 05 April 2012; diterima dalam bentuk revisi 12 Juni 2012; diterima 21 Juli 2012

FORMULASI RELEASE YANG DIMODIFIKASI UNTUK MENCAPAI PROFIL PRODUK TARGET MUTU (QTPP)

Mithilesh Kumar Jha

Departemen Farmasi, Sekolah Ilmu Kesehatan dan Ilmu Terkait, Universitas Pokhara, Lekhnath-12, Kaski, Nepal

ABSTRAK

Kata kunci: Modified Release (MR) Formulasi mempunyai modifikasi pada mekanisme
Rilis Terkendali, pelepasannya. Bentuk sediaan pelepasan yang dimodifikasi dikembangkan dengan
Rilis Tertunda, mengubah penyerapan obat atau tempat pelepasan obat untuk mencapai tujuan
Rilis yang Dimodifikasi,
klinis yang telah ditentukan. Pelepasan obat yang dimodifikasi dari bentuk sediaan
Pelepasan Berkelanjutan
dilengkapi dengan proses gabungan dalam perancangan obat, pemberian dosis, dan
Korespondensi dengan Penulis:
transpor membran serta penyerapan obat ke tempat kerja biologis. Obat pelepasan
Mithilesh Kumar Jha termodifikasi memiliki formulasi kompleks yang menawarkan keunggulan
dibandingkan pengobatan standar untuk beberapa pasien. Sediaan pelepasan yang
Dosen, Departemen Farmasi, Sekolah Ilmu
dimodifikasi hanya boleh digunakan jika terdapat keuntungan klinis yang jelas
Kesehatan dan Ilmu Terkait, Universitas
Pokhara, Lekhnath-12, Kaski, Nepal. dibandingkan sediaan pelepasan konvensional. Secara umum, sediaan pelepasan
yang dimodifikasi harus disediakan untuk pasien tertentu dimana terdapat masalah
Email: mithilesh.pharmacy@gmail.com dengan kepatuhan, efektivitas atau efek samping yang dapat diatasi oleh sediaan ini.
Teknologi pelepasan yang dimodifikasi menjadi sangat diperlukan untuk
menyelesaikan tantangan teknis, terapeutik, dan pemasaran yang penting, seperti
meningkatkan kepatuhan kesabaran, waktu pemberian dosis yang lebih sedikit,
keamanan yang lebih baik, indikasi yang lebih baik, menghasilkan API yang sukar
larut dan sulit diserap, diferensiasi produk, perlindungan paten, siklus hidup produk.
ekstensi, dan margin yang lebih baik. Desain formulasi pelepasan termodifikasi
dapat dilakukan untuk rute pemberian oral dan non-oral. Manfaat terapeutik yang
mungkin didapat dari produk MR mencakup peningkatan kemanjuran dan
pengurangan efek samping, peningkatan kenyamanan dan kepatuhan pasien,
kinerja yang dioptimalkan, selektivitas aktivitas yang lebih besar, atau indikasi baru.

PERKENALAN:Tujuan dari setiap sistem penghantaran obat adalah
untuk menyediakan sejumlah obat terapeutik ke tempat yang tepat di
dalam tubuh agar dapat dicapai dengan cepat dan kemudian
mempertahankan konsentrasi obat yang diinginkan.1.
Kemajuan dalam biologi molekuler, serta proses fisiologis
dan penyakit, sering kali mengidentifikasi peluang untuk
meningkatkan kinerja suatu pengobatan. Peningkatan
kinerja mungkin menyangkut penyediaan lebih banyak
pilihan untuk pemberian obat, pemberian obat yang lebih
jarang, atau sekadar menyediakan obat yang lebih dapat
diterima oleh pengguna. Kemungkinan juga ada,
tergantung pada kinetika dan dinamika kerja obat, dan
hubungan dosis-respon untuk meningkatkan kemanjuran
atau mengurangi efek samping.
Memang benar sistem penghantaran obat yang
digunakan memainkan peran penting dalam
mengendalikan efek farmakologis obat karena dapat
mempengaruhi profil farmakokinetik obat, laju pelepasan
obat, tempat dan durasi kerja obat, serta profil efek
samping. Sistem penghantaran obat yang optimal
memastikan bahwa obat aktif tersedia di tempat kerja
untuk waktu dan durasi yang tepat.

Tersedia online di www.ijpsr.com 2376

 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
Konsentrasi obat pada lokasi yang tepat harus berada
di atas konsentrasi efektif minimal (MEC) dan di bawah
konsentrasi toksik minimal (MTC). Interval konsentrasi
ini dikenal sebagai rentang terapeutik dan konsepnya
diilustrasikan dalamGambar 1, menunjukkan kadar
plasma obat setelah pemberian obat secara oral dari
bentuk sediaan pelepasan segera. Pencapaian
konsentrasi obat yang diinginkan tergantung pada
frekuensi pemberian dosis, tingkat pembersihan obat,
rute pemberian dan sistem penghantaran obat yang
digunakan.2, 3, 4, 5.
GAMBAR 1: KADAR OBAT PLASMA SETELAH PEMBERIAN OBAT
SECARA LISAN DARI BENTUK DOSIS YANG DILUARKAN SEGERA
Kisaran terapeutik adalah interval konsentrasi antara
konsentrasi efektif minimal (MEC) dan konsentrasi toksik
minimal (MTC). Dt adalah selang waktu obat berada dalam
rentang terapeutik.
Produk obat yang dirancang untuk mengurangi frekuensi
pemberian dosis dengan memodifikasi laju penyerapan obat
telah tersedia selama bertahun-tahun. Produk pelepasan
awal yang dimodifikasi seringkali berupa suntikan
intramuskular dari suspensi kompleks obat yang tidak larut,
misalnya prokain penisilin, suspensi seng protamine,
suspensi seng insulin atau suntikan obat dalam minyak,
misalnya fluphenazine decanoate.
ItuFarmakope Amerika SerikatDefinisi sistem MR
(modified-release) adalah:“karakteristik pelepasan obat
dalam waktu, cara dan/atau lokasi dipilih untuk
mencapai tujuan terapeutik atau kenyamanan yang
tidak ditawarkan oleh bentuk sediaan konvensional…”
Hal ini mencakup teknologi yang mengubah tempat
pemberian obat. Keberhasilan formulasi perangkat MR
memerlukan pemahaman komprehensif tentang
mekanisme pelepasan obat dari makroskopis
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
efek ukuran, bentuk dan struktur hingga interaksi kimia dan
molekul. Keuntungan yang ditawarkan oleh sistem MR
mencakup pengurangan frekuensi pemberian dosis dengan
peningkatan kepatuhan pasien, efek klinis yang lebih baik
dan lebih seragam dengan insiden efek samping yang lebih
rendah dan kemungkinan peningkatan bioavailabilitas.
'Pelepasan yang dimodifikasi' berarti keluarnya obat dari
tablet telah dimodifikasi dalam beberapa cara. Biasanya
hal ini untuk memperlambat pelepasan obat sehingga
obat tidak perlu diminum terlalu sering sehingga
meningkatkan kepatuhan. Manfaat lain dari modifikasi
pelepasan adalah pelepasan obat terkontrol dan terdapat
puncak dan lembah yang lebih kecil dalam kadar darah
sehingga mengurangi kemungkinan efek puncak dan
meningkatkan kemungkinan efektivitas terapi untuk
jangka waktu yang lebih lama.
Penggunaan sediaan pelepasan termodifikasi tidak dapat
dibenarkan kecuali jika obat tersebut memberikan keuntungan
klinis yang jelas dibandingkan sediaan pelepasan konvensional,
yang seringkali lebih murah.
Persiapan Modified-Release dapat diresepkan untuk:
- Mengurangi frekuensi pemberian dosis dan meningkatkan
kepatuhan pasien;
- Mengurangi fluktuasi (puncak dan lembah)
konsentrasi obat dalam plasma, untuk mengurangi
efek samping terkait konsentrasi atau
meningkatkan efektivitas;
-Kontrol tempat penghantaran obat di saluran
cerna.
- Ada sedikit bukti berkualitas yang menunjukkan bahwa dosis sekali
sehari memiliki keuntungan klinis yang jelas dibandingkan dosis
dua kali sehari. Melewatkan dosis sekali sehari dapat
mengakibatkan konsentrasi plasma subterapeutik dalam jangka
waktu lama. Oleh karena itu, dosis dua kali sehari mungkin lebih
disukai pada pasien yang diketahui melewatkan dosis.
Kronik & Perkembangan Modern Bentuk Dosis
Pelepasan yang Dimodifikasi:Era modern dapat
ditandai dengan Perang Dunia I (1934-1944).
Perusahaan farmasi berkembang dengan misi utama
konsistensi dalam penyiapan bentuk sediaan (sistem
penghantaran obat). Bentuk sediaan pelepasan
berkelanjutan pertama dipasarkan di Amerika Serikat
pada tahun 1952 oleh Smith Kline & French dengan
nama dagang 'Dexadrin Spansule'.
2377
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
Spansule memberikan bentuk pemberian obat baru yang
merupakan terobosan terapeutik besar. Ini dengan cepat
melepaskan dosis awal yang diperlukan dan kemudian secara
perlahan dan bertahap melepaskan banyak dosis yang sangat
kecil untuk mempertahankan tingkat terapeutik yang bertahan
dari 10 hingga 12 jam, memberikan terapi sepanjang hari atau
sepanjang malam dengan satu dosis (GlaxoSmithKline 2002).
Alasan global di balik pengembangan formulasi pelepasan
terkontrol oral pada saat itu adalah pencapaian pelepasan obat
yang terperangkap secara konstan. Berdasarkan konsep
tersebut, pengiriman osmotik zero-order yang digunakan pada
Procardia XL menjadi salah satu dari 10 obat terlaris pada abad
yang lalu.6.
Pada tahun 1968, Alejandro Zaffaroni mendirikan ALZA
(ALZA Corporation, Our Technologies, Juni 2004), yang
sekarang dimiliki oleh Johnson dan Johnson (Johnson dan
Johnson 2003), dengan tujuan menciptakan sistem
penghantaran obat terkontrol yang laju pelepasan
obatnya dapat dikontrol dengan tepat. , tidak bergantung
pada lingkungan rilis. Terbentuknya AlZA menandai
dimulainya era modern teknologi penghantaran obat
(Robinson). Dan Elan Corporation didirikan pada tahun
1969 “dengan visi: untuk menghadapi tantangan
pemberian obat dari sudut pandang yang benar-benar
baru, yaitu penyerapan obat yang terkontrol untuk
memberikan durasi efek obat yang lebih lama”.
Dua kelompok penyakit utama yang mempunyai pengaruh
penting terhadap perkembangan pemberian obat terkontrol
adalah
i) Diabetes – fluktuasi insulin/glukosa diminimalkan
[pelepasan obat berkelanjutan] dan;
ii) Kanker – target abnormal [pelepasan sel
obat terlokalisasi/bertarget]
Dari sudut pandang ekonomi, pengembangan sistem
pengiriman baru berpotensi menghasilkan keuntungan bagi
investasi kecil (dalam hal memperoleh pangsa pasar). Industri
pengiriman obat yang baru-baru ini dikontrol telah membuat
inovasi standar emas tertentu dalam teknologi pengiriman
obat. Ibu Callanan berkomentar, “Tentu saja kunci bagi
perusahaan farmasi besar adalah menggunakan pendekatan
baru untuk memperpanjang masa paten produk mereka atau,
bahkan jika mereka tidak memperpanjang masa paten,
menambahkan sesuatu yang baru ke dalam senyawa untuk
mendapatkan keuntungan pemasaran. .
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
Hal-hal seperti teknologi peleburan cepat, senyawa dengan
pelepasan yang diperpanjang, semua bidang tersebut, jenis
teknologi tersebut; dalam beberapa tahun ke depan mereka
akan dieksploitasi secara maksimal oleh perusahaan-
perusahaan farmasi besar”.
Popularitas dan pentingnya bentuk sediaan ini dapat dilihat
dari fakta bahwa untuk pertama kalinya pada tahun 1985
ringkasan resmi mengadopsi penggunaan istilah “Pelepasan
Modifikasi” untuk mengidentifikasi bentuk sediaan ini
sebagai berbeda dari bentuk sediaan konvensional (USP
XXI). ). USP mendefinisikan bentuk sediaan lepas
termodifikasi sebagai “suatu bentuk sediaan yang
karakteristik pelepasan obatnya berdasarkan waktu dan/
atau lokasi dipilih untuk mencapai kenyamanan terapeutik
yang tidak ditawarkan oleh bentuk sediaan konvensional”.
Saat ini USP/NF mengenal beberapa jenis bentuk sediaan
pelepasan termodifikasi – 'Rilis Diperpanjang', 'Rilis Tertunda'
dan 'Rilis Bertarget'. Menurut Ballard (1978), pelepasan
berkelanjutan, tindakan berkelanjutan, tindakan
berkepanjangan, pelepasan terkontrol, tindakan diperpanjang,
pelepasan waktu, depot dan bentuk sediaan pernapasan adalah
istilah yang digunakan untuk mengidentifikasi sistem
penghantaran obat yang dirancang untuk mencapai efek
terapeutik berkepanjangan dengan melepaskan secara terus
menerus. obat dalam jangka waktu yang lama setelah
pemberian dosis tunggal. Dalam kasus bentuk sediaan suntik,
periode ini dapat bervariasi dari hari ke bulan. Namun, dalam
kasus bentuk yang diberikan secara oral, periode ini dipastikan
dalam hitungan jam dan sangat bergantung pada waktu tinggal
dosis di dalam saluran pencernaan.
Mayoritas sistem penghantaran obat oral berbasis
matriks. Dalam sistem seperti itu, tablet berbentuk
padat terkompresi yang mengandung bahan aktif,
pelumas, eksipien, dan bahan pengisi atau pengikat.
Erosi, difusi dan pembengkakan matriks adalah
berbagai metode yang digunakan sistem untuk
mengendalikan penghantaran obat. Sifat polimer
selalu memainkan peranan penting dalam pola
pelepasan obat. Jika polimer sebagian besar bersifat
hidrofilik, proses pembengkakan terutama mengontrol
pelepasan obat. Matriks yang dapat membengkak
adalah sistem monolitik yang dibuat dengan
mengompresi campuran bubuk polimer hidrofilik dan
obat. Keberhasilan sistem penghantaran obat ini
disebabkan oleh teknologi pembuatan meja yang
sudah mapan (JE Hogan, 1989).
2378
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
Dengan demikian matriks hidrofilik merupakan pilihan yang
menarik ketika mengembangkan formulasi pelepasan
berkelanjutan secara oral. Mereka dapat digunakan untuk
pelepasan terkontrol obat-obatan yang larut dalam air dan tidak
larut dalam air. Pelepasan obat dari matriks tersebut dapat
dikontrol melalui sifat fisiknya, pemilihan bahan pembentuk gel
yang tepat, dan pengaturan kondisi pembuatannya.7.
Pengembangan formulasi pelepasan terkontrol terus
menjadi kesuksesan besar bagi industri farmasi.
Keberhasilan suatu teknologi bergantung pada
kemudahan proses pembuatannya dan kemampuan
reproduksi sifat biofarmasi yang diinginkan. Pasar
pemberian obat dengan kontrol oral saja diperkirakan
akan tumbuh sebesar 9% atau lebih setiap tahunnya
hingga tahun 20076. Masa depan produk pelepasan
terkontrol sangat menjanjikan terutama di bidang
sistem Kromofarmakokinetik dan penyampaian
Mukoadhesif.8.
Terminologi yang digunakan untuk menggambarkan
Bentuk Dosis Pelepasan yang Dimodifikasi:Istilah rilis
yang dimodifikasi9produk obat digunakan untuk
menggambarkan produk yang mengubah waktu dan/atau
laju pelepasan zat obat. Istilah pelepasan termodifikasi
(modified-release) mendefinisikan sediaan yang telah
dirancang sedemikian rupa sehingga laju atau tempat
pelepasan bahan aktif telah dimodifikasi.10.
USP
DF Rilis Segera
DF Rilis yang Dimodifikasi
- DF Rilis Diperpanjang
- DF Rilis Tertunda
Salah satu masalah yang terjadi selama ledakan teknologi
ini adalah variasi yang sangat besar dalam terminologi
yang digunakan untuk menggambarkan formulasi
produk yang kompleks ini. Contoh istilah yang telah
diterapkan antara lain:
Jenis Sistem Obat Pelepasan Modifikasi
1. Bentuk sediaan pelepasan yang diperpanjang
2. Pelepasan berkelanjutan
3. Pelepasan terkendali
4. Bentuk sediaan pelepasan tertunda
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
Ini adalah istilah menyeluruh yang kini digunakan BNF untuk
mencakup persiapan seperti pelepasan berkelanjutan,
pelepasan terkontrol dan pelepasan tertunda.
Penggunaan istilah rilis yang dimodifikasi hanya berguna untuk
menyederhanakan terminologi yang membingungkan. Namun,
penggunaannya menyembunyikan perbedaan antara sistem
penghantaran obat, yang dapat didefinisikan sebagai:
- Pelepasan berkelanjutan-obat dilepaskan secara perlahan
dengan kecepatan yang diatur oleh sistem penghantaran11.
- Rilis terkontrol-obat dilepaskan dengan
kecepatan konstan dan konsentrasi plasma
setelah pemberian tidak berubah seiring waktu.
- Rilis tertunda-obat dilepaskan pada waktu
selain segera setelah pemberian3 yaitu
tempat pelepasan dikontrol.
Terminologi yang digunakan untuk menggambarkan
bentuk sediaan pelepasan termodifikasi belum
diselaraskan. Tabel kesetaraan terminologi berikut ini
memudahkan pemahamannya (disalin dari Dokumen
Penandatangan Kelompok Diskusi Farmakope tertanggal
10 Juni 2010).
EP JP
DF Rilis Segera Tidak Dijelaskan
DF Rilis yang Dimodifikasi Tidak Dijelaskan
DF Rilis Berkepanjangan Tidak Dijelaskan
DF Tahan Gastro Sediaan Bersalut Enterik
5. Bentuk sediaan pelepasan yang ditargetkan
6. Ulangi tindakan bentuk sediaan
7. Bentuk sediaan tindakan berkepanjangan
Dalam bentuk yang lebih rinci, Bentuk Dosis Pelepasan yang
Dimodifikasi dapat diklasifikasikan menjadi
- Butiran Pembubaran
- Butiran Difusi
- Butiran Dilapisi Enterik
- Waduk
2379
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
- Matriks
A. Lembam
B. Dapat terkikis
C. Dapat membengkak
D. Hidrofilik
- Pompa Osmotik
- Ulangi Tindakan
- Kepadatan yang Berubah
- Seimbang Secara Hidrodinamik
- SODAS
- Mikropartikel
- Pelepasan Meteran
- Resin Penukar Ion
Bentuk Dosis Pelepasan Diperpanjang:Produk pelepasan yang
diperpanjang diformulasikan untuk membuat obat tersedia dalam
jangka waktu yang lama setelah pemberian. Hal ini memungkinkan
pengurangan frekuensi pemberian dosis dibandingkan dengan obat
yang disajikan dalam bentuk sediaan konvensional (misalnya sebagai
larutan atau bentuk sediaan pelepasan segera). Tidak ada definisi
pelepasan terkontrol atau pelepasan tertarget yang diberikan oleh FDA
atau farmakope. Produk extendedrelease menawarkan 3 manfaat
potensial: tingkat darah yang berkelanjutan, pengurangan efek
samping, peningkatan kepatuhan pasien. Produk pelepasan yang
diperluas mengandung muatan obat yang lebih tinggi dan dengan
demikian hilangnya integritas karakteristik pelepasan bentuk sediaan
mempunyai potensi masalah. Pelepasan yang diperpanjang dapat
dicapai dengan menggunakan bentuk sediaan pelepasan yang
berkelanjutan atau terkontrol.
Rilis berkelanjutan:Bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan
adalah bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obat
secara terus menerus dengan laju yang cukup lambat/
terkendali dalam jangka waktu yang lama, sehingga
mempertahankan konsentrasi efektif minimum (MEC) obat
dalam darah pada tingkat yang konstan selama pengobatan.
periode dan memberikan efek terapeutik yang berkepanjangan
setelah pemberian dosis tunggal.
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
Perbedaan antara Obat Pelepasan Berkelanjutan dan
Pelepasan Diperpanjang:Tidak ada perbedaan besar
antara obat pelepasan berkelanjutan dan obat pelepasan
diperpanjang; keduanya mengacu pada sekelompok obat
yang telah dirancang untuk diserap dalam tubuh dan
berlaku dalam jangka waktu tertentu, seperti 12 atau 24
jam. Keduanya menggunakan teknologi pelepasan waktu,
dibandingkan dengan teknologi pelepasan instan yang
digunakan dalam pembuatan obat lain.
Ada beberapa keuntungan menggunakan obat pelepasan
berkelanjutan, dan manfaat yang paling populer adalah
kemampuan untuk menjaga jumlah obat tetap stabil
dalam aliran darah. Obat ini juga tidak harus diminum
sesering obat pelepasan instan. Namun, kecepatan
pelepasan obat bergantung pada sejumlah faktor
penting. Dalam sebagian besar kasus, pelepasannya
cukup lambat sehingga berlangsung selama beberapa
jam hingga efeknya terasa, namun pelapisan obat juga
dapat dimodifikasi untuk mengontrol waktu dan lokasi
pelepasan.
Saat merumuskan jenis obat ini, ada beberapa hal yang perlu
dipertimbangkan. Salah satunya adalah jika senyawa aktif
mempunyai waktu paruh lebih dari 6 jam, pelepasannya dapat
dipertahankan dengan sendirinya. Di sisi lain, jika waktu
paruhnya pendek, diperlukan jumlah senyawa aktif yang lebih
besar untuk menghasilkan dosis yang berkelanjutan dan efektif.
Kehati-hatian juga harus diberikan untuk memastikan bahwa
toksisitas tidak terjadi. Hal lainnya adalah jika senyawa aktif
tidak mempunyai hubungan farmakologis dengan kadar dalam
darah, maka tidak ada gunanya pelepasan waktu. Selain itu, jika
senyawa aktif memerlukan transpor agar penyerapan dapat
terjadi, mungkin terdapat masalah yang signifikan dalam
proses pelepasan waktu. Tidak semua obat yang diciptakan
melalui teknologi pelepasan waktu dapat diperlakukan dengan
cara yang sama, terutama dalam dosisnya karena beberapa
bentuk kapsul akan berfungsi jika ditelan utuh sementara yang
lain tidak akan berfungsi jika dipotong atau dibelah.
Rilis terkontrol:Ini adalah sistem yang memberikan agen (bahan
aktif farmasi) dengan kecepatan terkendali untuk waktu yang lama
yang dapat melokalisasi kerja obat dengan penempatan spasial di
dekat tempat yang dibutuhkan dan menargetkan kerja obat dengan
menggunakan teknik untuk mengantarkan obat ke jenis sel
tertentu. Ini adalah obat, yang karena konstruksi teknologi
khususnya menyediakan pelepasan obat yang memiliki kinetika
yang telah ditentukan sebelumnya (orde nol,T1/2,
2380
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
Urutan pertama, dll.) dengan kecepatan yang cukup untuk
mempertahankan tingkat terapeutik yang diinginkan dalam jangka
waktu yang lama. Ini juga merupakan istilah yang digunakan untuk
menunjukkanrilis berkelanjutanproduk dengan kinetika pelepasan
orde nol. Obat pelepasan terkontrol dirancang untuk melepaskan
obatsecara alamisesuai dengan tingkat terprogram yang dapat
diprediksi dan rasional secara terapeutik untuk mencapai
konsentrasi obat serum yang optimal dalam waktu minimal.
Bentuk sediaan pelepasan terkontrol meningkatkan
keamanan, kemanjuran, keandalan, dan kenyamanan terapi
obat dengan mengendalikan laju dan durasi pelepasan obat
untuk mengendalikan kerja obat dan mengurangi frekuensi
pemberian obat, sehingga mendorong kepatuhan pasien.
Penerapan teknologi pelepasan terkontrol yang semakin
penting mencakup pengiriman berpola, bertarget, terpicu,
dan loop tertutup12.
Keuntungan Rilis Terkendali:
- Tingkat yang dapat direproduksi, pengiriman yang lama
- Pemberian yang lebih jarang
- Kepatuhan pasien yang lebih baik
- Peningkatan kenyamanan
- Mengurangi efek samping karena C efektif
dipertahankan
- Penargetan dapat menghilangkan kerusakan pada organ non-
target
- Lebih sedikit obat yang digunakan
- n Paten ulang tanpa pengembangan obat baru
Tantangan terhadap Pelepasan Terkendali:
-Biaya formulasi – persiapan dan pemrosesan
- Nasib sistem pelepasan terkendali jika tidak dapat terurai
secara hayati
- Biokompatibilitas
- Nasib aditif polimer, misalnya pemlastis,
penstabil, antioksidan, pengisi
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
Perbedaan di antara Berkelanjutan Melepaskan Dan
Obat pelepasan terkontrol:Sistem pelepasan terkontrol
juga menawarkan profil pelepasan berkelanjutan, namun
berbeda dengan bentuk pelepasan berkelanjutan, sistem
pelepasan terkontrol dirancang untuk menghasilkan
konsentrasi plasma konstan yang dapat diprediksi, terlepas
dari lingkungan biologis di lokasi aplikasi. Artinya, mereka
sebenarnya mengendalikan konsentrasi obat di dalam
tubuh, bukan hanya pelepasan obat dari bentuk sediaan,
seperti yang terjadi pada sistem pelepasan berkelanjutan.
Perbedaan lain antara bentuk sediaan lepas lambat dan
lepas terkontrol adalah bahwa bentuk sediaan lepas lambat
pada dasarnya terbatas pada bentuk sediaan oral,
sedangkan sistem lepas terkontrol digunakan dalam
berbagai cara pemberian, termasuk pemberian transdermal,
oral, dan vagina.
Pelepasan obat yang terkontrol dari suatu bentuk sediaan
dapat dicapai melalui penggunaan sistem terapeutik. Ini
adalah sistem penghantaran obat di mana obat dilepaskan
dalam pola yang telah ditentukan selama jangka waktu
tertentu. Kinetika pelepasan biasanya orde nol. Berbeda
dengan sistem pelepasan berkelanjutan, dosis dalam sistem
terapeutik kurang penting dibandingkan laju pelepasan dari
sistem terapeutik. Idealnya laju pelepasan dari bentuk
sediaan harus menjadi tahap penentu laju absorpsi obat dan
konsentrasi obat dalam plasma dan lokasi target. Namun,
sistem pelepasan terkontrol belum tentu spesifik terhadap
target, yang berarti bahwa sistem tersebut tidak 'secara
eksklusif' mengantarkan obat ke organ target. Hal ini dapat
dicapai dengan apa yang disebut sistem penghantaran
bertarget (targeted delivery system) yang bertujuan untuk
mengeksploitasi karakteristik pembawa obat dan target obat
untuk mengendalikan biodistribusi obat.2-5.
Bentuk Dosis Pelepasan Tertunda:Sediaan farmasi
yang melepaskan obat pada waktu selain segera
setelah pemberian13. Biasanya, hal ini terkait dengan
tablet salut enterik. Lapisan enterik digunakan pada
tablet, butiran, pelet, dan kapsul untuk membuatnya
tahan terhadap cairan lambung tetapi dirancang untuk
hancur, mengganggu, atau larut ketika sediaan
memasuki duodenum. Lapisan enterik digunakan
untuk salah satu alasan berikut: untuk melindungi obat
dari degradasi oleh asam di lambung (misalnya
eritromisin), untuk melindungi lambung dari efek iritan
obat (misalnya aspirin), untuk memfasilitasi
penyerapan obat. obat di bagian distal lambung.
2381
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
Bentuk Dosis Pelepasan yang Ditargetkan:Pemberian obat
yang ditargetkan, terkadang disebut pemberian obat cerdas14
adalah suatu metode penyampaian obat kepada pasien dengan
cara yang meningkatkan konsentrasi obat di beberapa bagian
tubuh dibandingkan dengan bagian tubuh lainnya. Tujuan dari
sistem penghantaran obat yang ditargetkan adalah untuk
memperpanjang, melokalisasi, menargetkan dan melindungi
interaksi obat dengan jaringan yang sakit. Ini adalah bentuk
sediaan yang melepaskan obat pada/dekat tempat kerja
fisiologis yang diinginkan. Bentuk sediaan pelepasan bertarget
mungkin mempunyai karakteristik pelepasan yang diperluas.
Dengan melakukan hal ini, dimungkinkan untuk meningkatkan
aktivitas dan spesifisitas obat serta mengurangi toksisitas dan
efek sampingnya.
Penargetan obat dapat dicapai dengan merancang sistem yang
secara pasif menargetkan lokasi dengan memanfaatkan kondisi
alami organ atau jaringan target untuk mengarahkan obat ke lokasi
target. Sebagai alternatif, obat-obatan dan sistem penghantaran
tertentu dapat ditargetkan secara aktif menggunakan kelompok
sasaran seperti antibodi untuk berikatan dengan reseptor spesifik
pada sel.
Bentuk Dosis Tindakan Ulangi:Ini adalah bentuk
sediaan yang dibedakan dari bentuk sediaan lepas
lambat, berdasarkan fakta bahwa obat tersebut
melepaskan zat obat, atau sebagian darinya, kapan saja
selain segera setelah pemberian, bukan dengan cara
yang lambat dan terkendali. Tablet tindakan berulang
biasanya mengandung dua dosis obat, yang pertama
dilepaskan segera setelah pemberian per oral. Dosis
kedua dilepaskan kemudian, ketika lapisan lapisan
enterik dilarutkan.
Bentuk Dosis Tindakan Berkepanjangan:Suatu produk
yang laju pelepasan zat aktifnya dari formulasi setelah
pemberian telah dikurangi, untuk mempertahankan
aktivitas terapeutik, untuk mengurangi efek toksik, atau
untuk tujuan terapeutik lainnya.
Mikropartikel:Mikropartikel tertanam dalam matriks,
sebagai partikel, yang dimasukkan ke dalam kapsul.
Contoh:
-K-Dur: Tablet yang mengandung Mikropartikel yang
dilapisi membran tidak larut, mengontrol pelepasan.
Tidak dapat dibelah atau ditaburkan.
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
- Theo-Dur Percikan (Teofilin): Keras
Kapsul yang mengandung Mikropartikel yang dilapisi
(larut?) untuk pelepasan dalam waktu lama, Dapat
ditaburkan pada makanan, namun tidak boleh dibagi
untuk beberapa dosis.
- Theo-24 (Teofilin): Tiga Lapisan,
Sloweroding, membran Bahan Polimer
semipermeabel, inti Pati/gula dan lapisan
Obat. Saat air menembus membran, obat
dipaksa keluar
SODAS:SODAS (Sistem Penyerapan Obat Oral Spheroidal)
adalah sistem penghantaran obat multipartikulat Elan
Drug Technologies. Berdasarkan produksi manik-manik
pelepasan terkontrol, teknologi SODAS dicirikan oleh
fleksibilitas yang melekat, memungkinkan produksi
bentuk sediaan khusus yang merespons langsung
kebutuhan masing-masing calon obat. Manfaat yang
ditawarkan oleh teknologi SODAS antara lain:
1. penyerapan terkontrol dengan resultan pengurangan
rasio puncak dan lembah
2. pelepasan obat yang ditargetkan ke area
tertentu dalam saluran pencernaan
3. penyerapan tidak tergantung pada keadaan makan
4. kesesuaian untuk digunakan dengan satu atau lebih calon
obat aktif
5. fasilitas untuk memproduksi bentuk sediaan kombinasi
6. taburkan takaran dengan cara pemberian isi kapsul
pada makanan lunak
7. dosis sekali atau dua kali sehari menyerupai beberapa
profil dosis harian
Sistem Matriks:Sistem matriks didefinisikan
sebagai dispersi seragam obat dalam padatan yang
kurang larut dibandingkan obat dalam cairan depot
dan yang merupakan fase dispersi eksternal yang
kontinu, secara efektif menghambat lewatnya obat
dari matriks ke cairan depot. Pelepasan ini
dikendalikan oleh kombinasi beberapa faktor fisik
yang meliputi perembesan matriks oleh air,
pencucian dan erosi bahan matriks.
2382
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386 ISSN: 0975-8232

Tablet Tindakan Ulangi:Tablet tindakan berulang Obat yang Tidak Cocok Untuk Bentuk Dosis Pelepasan yang Dimodifikasi:

mengandung fraksi obat yang larut atau dilepaskan pada

waktu berbeda. Tablet semacam itu mewakili produk
kelas lama. Biasanya mengandung fraksi pelepasan
segera dan fraksi lain yang melepaskan obat secara
berkala.
Butiran Pelepasan Campuran:Metode ini menggunakan
butiran seperti yang digunakan dalam pembuatan tablet
terkompresi. Dua set butiran digunakan. Satu set, yang
berisi komponen obat pelepasan segera, disiapkan dengan
cara biasa. Set kedua berisi obat yang dilapisi dengan bahan
yang mudah dicerna atau sukar larut atau dicampur dengan
-Obat yang penting adalah ketepatan dosisnya; misalnya
antikoagulan dan glikosida jantung.
-Obat yang tidak diserap secara efektif dari GIT.
misalnya Riboflavin
-Obat yang diserap dan diekskresi dengan cepat (memiliki
waktu paruh biologis < 1 jam) misalnya PenisilinG.
-Obat yang mempunyai waktu paruh biologis yang lama (>12 jam) misalnya
Diazepam, Phenytoin.

bahan tambahan penghambat disolusi. Minyak nabati

terhidrogenasi, sejumlah lilin, asam lemak, gliseril
-Obat yang memiliki indeks terapeutik rendah misalnya
Phenobarbital, Digitoxin.
monostearat, gliseril distearat, gliseril monopalmitat,
campuran beberapa ester gliseril dan lilin lebah atau alkohol
-Obat-obatan yang tidak memiliki manfaat yang jelas untuk formulasi
berlemak tinggi & asam lemak tinggi digunakan baik secara
pelepasan berkelanjutan, misalnya Griseofulvin
tunggal atau sebagai campuran, semuanya telah digunakan
dalam pembuatan butiran tersebut.
-Obat yang diperlukan dosis besar misalnya
Tablet Osmotik:Tablet osmotik oral juga merupakan sulfonamid.
tambahan yang relatif baru pada teknologi tablet
Potensi keuntungan dari Terapi Obat yang Dimodifikasi:
pelepasan berkelanjutan. Perangkat ini terdiri dari tablet
Keuntungan potensial dari terapi obat yang dimodifikasi
inti & lapisan semi permeabel berlubang, yang dihasilkan
termasuk menghindari masalah kepatuhan pasien termasuk
oleh sinar laser, tempat obat berada. Produk ini
meminimalkan efek samping lokal dan sistemik dan
beroperasi berdasarkan prinsip tekanan osmotik, yang
akumulasi obat, meningkatkan efisiensi pengobatan dengan
berkembang saat cairan gastrointestinal menembus
menyembuhkan kondisi lebih cepat, mengurangi fluktuasi
membran semi permeabel & mencapai inti. Cairan ini
kadar obat, meningkatkan bioavailabilitas obat-obatan
melarutkan obat yang terkandung dalam inti & tekanan
tertentu.15.
osmotik memaksa (atau memompa) larutan obat keluar
dari lubang pengiriman. Manfaat utama dari sistem penghantaran obat yang dimodifikasi dapat
dicantumkan sebagai16:
Resin Penukar Ion:Fenomena pertukaran ion
menghadirkan metode yang berguna untuk Penurunan Frekuensi Pemberian Dosis:
mempertahankan pengendalian tindakan. Resin penukar ion
adalah polimer berikatan silang yang tidak larut dalam air - Mengurangi rasio puncak dan terendah obat dalam

yang mengandung gugus pembentuk garam dalam posisi sirkulasi sistemik

berulang pada rantai polimer. Molekul obat terikat pada

- Mengurangi laju kenaikan konsentrasi obat dalam darah
kelompok resin penukar ion anionik atau kationik dan
karena ikatan tersebut, pelepasan obat terhambat. Metode - Tingkat darah yang berkelanjutan & konsisten
pertukaran ion melibatkan pemberian bentuk sediaan yang dengan jendela terapi
mengandung garam kompleks obat dengan resin penukar
ion yang menukar obat dengan ion saat melewati saluran - Peningkatan bioavailabilitas
pencernaan. Contoh produk jenis ini adalah Duromine yang
mengandung obat dasar Phentermine yang dikomplekskan
- Profil pengiriman yang disesuaikan

menjadi resin anionik, dan suspensi Mengandung MS yang

- Mengurangi efek samping
menggunakan resin polistiren sulfonat.
- Peningkatan kepatuhan pasien

Tersedia online di www.ijpsr.com 2383

 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
Ada juga beberapa teknologi yang dipatenkan dari sistem
penghantaran obat pelepasan yang dimodifikasi16:
- Teknologi pelabuhan
- Teknologi Flamel
- Teknologi obat Elan
- Teknologi microchip untuk pengiriman insulin
- Teknologi Dorong Tarik OROS
- L – Teknologi Oros
- Teknologi En Sotrol
- Teknologi DUROS
Membandingkan Bentuk Dosis Pelepasan yang
Dimodifikasi dengan Bentuk Dosis lain:Bentuk sediaan
lepas termodifikasi adalah formulasi yang laju dan/atau
tempat pelepasan bahan aktifnya berbeda dengan
bentuk sediaan konvensional (pelepasan segera) yang
diberikan melalui rute yang sama. Modifikasi yang
disengaja ini dicapai melalui desain formulasi khusus
dan/atau metode pembuatan.
Bentuk Dosis Pelepasan Berkepanjangan:
Keuntungan dibandingkan formulasi pelepasan segera:
- Dikurangi fluktuasi di dalam obat
konsentrasi yang mungkin dapat menghasilkan efek yang
lebih berkelanjutan dan dengan menghindari konsentrasi
puncak yang tinggi, pengurangan kejadian dan/atau
intensitas reaksi obat yang merugikan
-Regimen dosis dengan frekuensi pemberian yang
lebih rendah sehingga berpotensi
meningkatkan kepatuhan pasien
Bentuk sediaan pelepasan tertunda: Keuntungan
dibandingkan formulasi pelepasan segera:
- Untuk melindungi zat aktif dari lingkungan
asam lambung,
- Atau untuk melindungi lambung dari zat
aktifnya.
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
- Untuk memungkinkan zat aktif dilepaskan di segmen
usus tertentu untuk mengurangi penyerapan obat
dan/atau menghasilkan tindakan lokal.
Variabel yang perlu dipertimbangkan untuk formulasi MRDF:
- Dosis rendah
- Waktu paruh yang pendek
HaiObat mempunyai umur paruh yang panjang
kinetika yang diinginkan
- Jendela Terapi Lebar
- Diserap melalui seluruh GI
- Penyerapan sederhana hingga cepat
- Sangat stabil di GI
- Perawatan kronis
Hai Penggantian Hormon
Hai Hipertensi
Hai Sakit kronis
Hai Alergi
Kekurangan MRDF:
plasma - Jika dosis toksik diberikan, maka akan tetap toksik dalam jangka
waktu lama
- Butuh waktu lama untuk melakukan titrasi pasien
- Efek lintasan pertama yang kuat dengan tetap berada
di bawah titik jenuh enzim pemetabolisme
- Resiko Dose Dumping (gagalnya alat penyalur) dosis
langsung yang besar
- Jadwal pemberian dosis yang tidak fleksibel
HaiBiasanya tidak dapat membagi tablet
Dari sudut pandang teknologi, bentuk sediaan yang
menampilkan pelepasan bahan aktif yang
dimodifikasi dapat dibedakan antara:
1.Sistem monolitik
2.Sistem multipartikulat
2384
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
Sistem monolitik:Ini pada dasarnya adalah formulasi
tablet, namun dengan perbedaan dari bentuk sediaan
konvensional, inti tablet pelepasan termodifikasi tidak
boleh hancur melainkan larut/membengkak atau terkikis
sehingga difusi dapat terjadi. Mereka melewati saluran
pencernaan secara keseluruhan atau secara bertahap
menjadi lebih kecil karena degradasi atau hanya
melepaskan bahan aktif di usus.
Tablet matriks hanyalah contoh sistem monolitik
dengan pelepasan bahan aktif yang dimodifikasi.
Awalnya, cairan gastrointestinal meresap ke
dalam matriks struktural sehingga secara
bertahap melarutkan bahan aktif. Selanjutnya
bahan aktif berdifusi mengikuti gradien
konsentrasi ke dalam medium sekitarnya
sehingga dapat diserap oleh organisme. Selama
seluruh proses, matriks pada dasarnya
mempertahankan bentuk geometrisnya. Dalam
prinsip teknologi ini, durasi dan laju pelepasan
bahan aktif ditentukan oleh komponen formulasi.
Bahan yang tidak larut dalam air dan memadat karena
patah getas tidak cocok jika digunakan sendiri. Bahan
pengisi berikut digunakan: laktosa, selulosa
mikrokristalin, dekstrosa, sukrosa dan poliol. Jika bahan
ini cocok untuk digunakan sebagai bahan pengisi maka
bahan tersebut tidak boleh mempunyai efek osmotik.
Pemilihan pelarut akan ditentukan oleh karakteristik
kelarutan obat. Bahan lain yang akan digunakan sistem
monolitik termasuk buffer, surfaktan, poliol dan polietilen
glikol. Fakta bahwa inti unit tunggal dikompresi menjadi
tablet, sistem pelumas harus disertakan17.
Matriks pembengkakan mengikuti prinsip lain. Dalam
sistem ini, matriks polimer membengkak perlahan karena
adanya cairan gastrointestinal dan volumenya meningkat
secara signifikan. Hasilnya adalah struktur polimer yang
sangat kental yang secara terus menerus melepaskan
bahan aktif yang tertanam melalui difusi. Durasi dan laju
pelepasan bahan aktif dapat dikontrol melalui jenis
matriks polimer yang digunakan. Erosi terkendali adalah
prinsip lain yang menggunakan jenis matriks berbeda.
Cairan gastrointestinal terus menerus mengikis
permukaan sistem dan dengan demikian melepaskan
bahan aktif. Berbeda dengan jenis lain yang telah dibahas
sebelumnya, sistem ini menggunakan polimer yang
dapat larut sebagian atau seluruhnya.
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
Sistem multipartikulat:Ini terdiri dari lebih dari satu unit
terpisah dalam satu unit dosis. Bahan-bahannya
termasuk spheroid berlapis yang diisi ke dalam cangkang
kapsul gelatin keras atau, yang lebih jarang, dikompres
menjadi tablet. Sistem monolitik membentuk satu unit
fungsional diskrit. Sebaliknya, prinsip fungsional sistem
Multipartikulat dibagi menjadi beberapa unit fungsional.
Pelet biasanya termasuk dalam bentuk penghantaran
obat Multipartikulat.
Sesuai definisi, pelet adalah partikel bulat kecil,
mengalir bebas, yang dapat diperoleh melalui
pengumpulan bubuk halus atau butiran bahan
aktif dan eksipien dengan menggunakan
peralatan teknis yang sesuai.
Ada perbedaan antara pelet berlapis dan pelet matriks.
Pelet berlapis dibuat dengan melapisi partikel starter
melalui pelapisan suspensi/larutan dalam unggun
terfluidisasi. Pelet matriks diproduksi dengan ekstrusi/
spheronisasi, pelet langsung, atau ekstrusi leleh.
Pelepasan obat dari bentuk sediaan ini dapat ditentukan
berdasarkan formulasi tablet dan pelet. Pendekatan
dalam pembuatan obat yang mengandung sistem
beberapa unit meliputi: Penggunaan bola gula inert
(nonpereil) yang dilapisi terlebih dahulu dengan obat dan
kemudian dengan membran pengontrol pelepasan dan
formulasi bola kecil berisi obat menggunakan proses
ekstrusi/spheronisasi.
Formulasi khas untuk massa basah untuk ekstrusi/
spheronisasi dapat terdiri dari bahan-bahan berikut
dengan bagian-bagian beratnya masing-masing dalam
tanda kurung di sebelahnya: Obat aktif (1-20), laktosa
(60), selulosa mikrokristalin (40), bahan pengikat ( 2-4)
dan air (40). Setelah spheronisasi, bahan dikeringkan
sebelum dilapisi. Sistem multipartikulat memiliki
beberapa keunggulan. Dengan sistem multi-unit, transit
gastrointestinal menjadi lebih konsisten dan
memungkinkan mekanisme pelepasan dioptimalkan
untuk masing-masing obat dalam sistem yang
menghasilkan dua atau lebih komponen aktif.17.
KESIMPULAN:'Formulasi pelepasan termodifikasi dilakukan
dengan modifikasi agar mempunyai pengaruh yang
menguntungkan pada pelepasan/pelepasan obat dari bentuk
sediaan dengan cara tertentu. Produk obat pelepasan
termodifikasi telah berhasil dipasarkan selama bertahun-tahun.
Konsep Formulasi Rilis yang Dimodifikasi muncul
2385
 Mithilesh K.Jha, IJPSR, 2012; Jil. 3(8): 2376-2386
dengan tujuan untuk meningkatkan kepatuhan pasien.
Biasanya hal ini dilakukan untuk memperlambat
pelepasan obat dan menjaga kadar obat dalam aliran
darah tetap stabil sehingga obat tidak harus diminum
terlalu sering sehingga meningkatkan kepatuhan.
Teknologi tersedia untuk formulasi, pengembangan
dan produksi tablet MR dan multipartikulat seperti
pelet dan butiran yang mengandung obat, tablet mini
dan kristal obat.
Selama dekade terakhir, pendekatan terhadap sistem
penghantaran obat pelepasan termodifikasi telah berubah
dari strategi perluasan lini menjadi pendekatan yang unggul
secara klinis untuk obat-obatan yang dipasarkan serta untuk
entitas kimia baru. Keuntungan yang ditawarkan oleh sistem
MR mencakup pengurangan frekuensi pemberian dosis
dengan peningkatan kepatuhan pasien, efek klinis yang
lebih baik dan lebih seragam dengan insiden efek samping
yang lebih rendah dan kemungkinan peningkatan
bioavailabilitas. Desain sistem MR yang rasional, dimana
pertimbangan biologis, fisikokimia dan fisikomekanis telah
diperhitungkan selama formulasi bentuk sediaan MR telah
mengurangi risiko 'dosis dumping'.secara alami.
Bentuk sediaan pelepasan yang dimodifikasi sering kali
dirancang untuk memaksimalkan efek terapeutik atau
meminimalkan efek samping untuk mencapai Profil Produk
Sasaran Mutu (QTPP). Desain dan pengembangan bentuk
sediaan ini difokuskan untuk memenuhi target kinerja produk
pada pasien, dan oleh karena itu bentuk sediaan ini sangat
sesuai dengan pendekatan ilmiah dan berbasis risiko di bawah
paradigma Quality by Design.
REFERENSI:
1. Chein, YW Sistem Pengiriman dan Pengiriman Obat Lisan. Dalam, Sistem
penghantaran obat baru, Vol. 50, Marcel Dekker, Inc., New York;
1992.50:139-177.
2. Aulton ME, Farmasi Aulton – Desain dan Pembuatan Obat.
Edinburgh: Churchill Livingstone; 2007.
Tersedia online di www.ijpsr.com
ISSN: 0975-8232
3. Florence AT, Attwood D, FASTtrack: Prinsip Fisikokimia
Farmasi. London: Pers Farmasi; 2009.
4. Jones D, FASTtrack: Farmasi: Bentuk dan Desain Dosis.
London: Pers Farmasi; 2008.
5. Tozer TN, Rowland M, Pengenalan Farmakokinetik dan
Farmakodinamik: Dasar Kuantitatif Terapi Obat. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
6. Nandita G. Das dan Sudip K. Das, Bentuk Dosis Oral Pelepasan
Terkendali. Formulasi, Isi & Selesai; 2003, 10-16.
7. Vazquez, MJ, Gomez-Amoza, JL, Martinez-Pacheco, R., Souto,
C., Concheiro, A., “Hubungan antara profil disolusi obat dan
viskositas zat pembentuk gel dalam tablet yang dibuat dengan
campuran hidroksipropil metil selulosa (HPMC) dan natrium
karboksimetil selulosa (NaCMC),”Pengembang Obat.
Ind.Pharm. 1995, 21, 1859-74.
8. Amidon, GL dan R. Löbenberg “Sistem Klasifikasi
Bioavailabilitas, Bioekivalensi dan Biofarmasi Modern.
Pendekatan Ilmiah Baru terhadap Standar Peraturan
Internasional.”euro. J.Pharm. Biofarmasi. 2000, 50, 3–12.
9. Brahma N Singh, Kwon H. Kim, Pengiriman obat: Rute oral,
Ensiklopedia Teknologi Farmasi, no 1, 2007 Inferma health
care USA, Inc, 1242-1261.
10. Farmakope Inggris 1999. London: HMSO
11. British Pharmaceutical Codex, Prinsip dan Praktek Farmasi
1994, Edisi ke-12. London: Pers Farmasi
12. Edgren, D., Leeper, H., Nichols, K. dan Wright, J. Teknologi
Pelepasan Terkendali, Farmasi. Ensiklopedia Teknologi
Kimia Kirk-Othmer; 2000.
13. G Kadhe dan RE Arasan, “Kemajuan dalam pemberian obat agen
hipoglikemik oral, ilmu pengetahuan terkini”; Des 2002, vol-83,
No.12, 25, 1540-1541,.
14. Muller, R; Keck, C. "Tantangan dan solusi untuk pengiriman
obat bioteknologi – tinjauan teknologi nanokristal obat dan
nanopartikel lipid".Jurnal Bioteknologi2004; 113 (1–3): 151–
170.
15. Gliklazid (4448); Indeks Merck, edisi ke-12, hal 754.
16. Bhatt, Padmanabh, Sistem pengiriman osmotik untuk obat yang sukar
larut, Laporan Perusahaan pengiriman obat Musim Gugur/Musim
Dingin 2004 ©PharmaVentures Ltd 2004
17. Collet dan Moreton. Bentuk sediaan pelepasan yang dimodifikasi.
Dalam: AULTON, SAYA. (Ed). Farmasi: Ilmu tentang bentuk
sediaan. Churchill Livingston. London; 2002.289-305.
Cara mengutip artikel ini:
Jha MK. Formulasi Pelepasan yang Dimodifikasi untuk mencapai
Profil Produk Sasaran Mutu (QTPP).Int J Pharm Sci Res, 2012;
Jil. 3(8): 2376-2386 .
2386