Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Bab 1
Mengontrol pengiriman obat

Lebihmelihat
Dalam bab ini kita akan:
& membedakan sistem penghantaran obat menurut keadaan fisiknya membedakan
& sistem penghantaran obat menurut rute pemberiannya membedakan sistem
& penghantaran obat menurut jenis pelepasan obatnya mendiskusikan
& pengangkutan obat melintasi penghalang epitel.

pengantar KunciPoin
& Perkembangan lanjutan dalam
Farmakoterapi dapat didefinisikan sebagai pengobatan
bidang kimia, biologi molekuler
dan pencegahan penyakit dan penyakit melalui obat- dan genomik mendukung
obatan yang berasal dari bahan kimia atau biologis. Ini penemuan dan pengembangan
peringkat di antara metode perawatan medis yang obat baru dan target obat baru.
paling penting, bersama dengan pembedahan,
& Sistem penghantaran obat yang
perawatan fisik, radiasi dan psikoterapi. Ada banyak
digunakan dapat mengontrol
kisah sukses tentang penggunaan obat dan vaksin dalam
aksi farmakologis suatu obat,
pengobatan, pencegahan dan dalam beberapa kasus
mempengaruhi
bahkan pemberantasan penyakit (misalnya cacar, yang farmakokinetik dan
saat ini satu-satunya penyakit menular manusia terapi selanjutnya
sepenuhnya Profil.
diberantas). Meskipun hampir tidak mungkin untuk
memperkirakan secara pasti sejauh mana dampak
farmakoterapi pada kesehatan manusia, tidak ada keraguan
bahwa farmakoterapi, bersama dengan sanitasi yang lebih
baik, pola makan yang lebih baik, dan perumahan yang lebih
baik, telah meningkatkan kesehatan, harapan hidup, dan
kualitas hidup masyarakat. Tip
Unprecedented developments in genomics
Combinatorial chemistry is a way to
and molecular biology today offer a plethora of build a variety of structurally related
new drug targets. The use of modern chemical drug compounds rapidly and
synthetic methods (such as combinatorial systematically. These are assembled
chemistry) enables the syntheses of a large from a range of molecular entities
number of new drug candidates in shorter times which are put together in different
combinations. A ‘library’ of
than ever before. At the same time, a better
compounds of tens of thousands of
understanding of the immune system and rapid
different molecules is then screened to
progress in molecular biology, cell biology and identify compounds that bind to
microbiology allow the development of modern therapeutic targets.
vaccines against old and new challenges.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat 1

2 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

Namun, untuk semua kandidat obat dan vaksin baru yang menarik ini,
perlu untuk mengembangkan bentuk sediaan atau sistem penghantaran
obat yang sesuai untuk memungkinkan aplikasi senyawa bioaktif ini secara
efektif, aman dan andal kepada pasien. Penting untuk disadari bahwa
bahan aktif (terlepas dari apakah ini obat 'klasik' dengan berat molekul
kecil atau obat 'biofarmasi' modern seperti peptida terapeutik, protein atau
antigen) hanyalah satu bagian dari obat yang diberikan kepada pasien. dan
formulasi obat menjadi bentuk sediaan atau sistem penghantaran obat
yang menerjemahkan penemuan obat dan penelitian farmakologi ke dalam
praktik klinis.

Tip Memang sistem penghantaran obat yang

digunakan memainkan peran penting dalam
Biasanya konsentrasi obat dalam tubuh mengendalikan efek farmakologis obat karena
ditentukan dalam plasma. Hal ini
dapat mempengaruhi profil farmakokinetik obat,
dilakukan karena plasma relatif mudah
kecepatan pelepasan obat, tempat dan durasi
diakses dan obat-obatan
konsentrasi dapat diukur dengan kerja obat dan selanjutnya profil efek samping.
andal menggunakan teknik seperti Sistem penghantaran obat yang optimal
cairan kinerja tinggi memastikan bahwa obat aktif tersedia di tempat
kromatografi (HPLC). Namun, tempat kerja kerja untuk waktu dan durasi yang tepat.
yang diinginkan untuk sebagian besar Konsentrasi obat di tempat yang tepat harus di
obat bukanlah plasma dan pada prinsipnya
atas efektif minimal
akan lebih baik untuk menentukan
konsentrasi (MEC) dan di bawah konsentrasi toksik
konsentrasi obat di tempat kerja obat.
minimal (MTC). Interval konsentrasi ini dikenal
sebagai rentang terapeutik dan konsepnya
diilustrasikan pada Gambar 1.1, menunjukkan
kadar plasma obat setelah pemberian obat secara oral dari bentuk sediaan
pelepasan segera.
Mencapai konsentrasi obat yang diinginkan tergantung pada frekuensi
pemberian dosis, tingkat pembersihan obat, rute pemberian

Gambar 1.1plasma obat

tingkat setelah lisan
pemberian obat dari MTC
rilis segera
dosis dari. Itu
rentang terapeutik adalah
Konsentrasi plasma

interval konsentrasi
antara minimal
konsentrasi efektif
(MEC) dan toksik minimal
konsentrasi (MTC).DTadalah
selang waktu obat masuk
kisaran terapeutik.
MEK

Δ.T

Waktu

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 3

dan sistem penghantaran obat yang digunakan. Dalam buku ini istilah sistem
penghantaran obat, bentuk sediaan dan obat digunakan secara bergantian.
Namun istilah bentuk sediaan sering digunakan untuk merujuk pada
penampilan fisik obat sedangkan istilah sistem pengiriman sering digunakan
untuk merujuk pada cara obat melepaskan obat dan mengirimkannya ke tubuh
atau lebih khusus ke organ target, jaringan. , sel atau bahkan organel seluler.

Membedakan sistem pengiriman

menurut keadaan fisiknya
KunciPoin
& Bentuk sediaan dapat
diklasifikasikan menurut
Untuk bentuk sediaan biasanya dibedakan berbagai keadaan fisiknya.
jenis dengan mengklasifikasikannya menurut & Sebagian besar bentuk sediaan

keadaan fisiknya menjadi gas (misalnya anestesi), cair mengandung beberapa fase.

(misalnya larutan, emulsi, suspensi), semipadat & Sistem yang mengandung

(misalnya krim, salep, gel dan pasta) dan sediaan
padat. bentuk (misalnya bubuk, butiran, tablet dan
kapsul). Sebagian besar bentuk sediaan mengandung
beberapa fase.
Kadang-kadang fase suatu bentuk sediaan
memiliki keadaan yang sama, misalnya untuk
emulsi yang mengandung dua fase cair (minyak
tanah). Sementara kedua fase cair, mereka
berbeda dalam sifat fisiknya, misalnya kepadatan
dan konduktivitas listrik, dan dipisahkan satu
sama lain oleh antarmuka. Namun, lebih sering
bentuk sediaan mengandung fase keadaan yang
berbeda. Misalnya, suspensi mengandung fase
cair dan padat. Oleh karena itu klasifikasi ke dalam
bentuk sediaan gas, cair, semipadat atau padat
kadang-kadang tampak agak acak. Akhirnya,
dalam bentuk sediaan multifase ini biasanya satu
atau lebih fase terdispersi, sedangkan fase lainnya
kontinu. Dalam suspensi fase padat terdispersi
dan fase cair kontinu, dan dalam emulsi minyak
dalam air fase minyak terdispersi dan fase air
kontinu. Dalam beberapa bentuk sediaan,
penentuan jenis dan jumlah fase tidak mudah.
Misalnya, fase krim dapat sulit ditentukan, dengan
adanya fase air (atau minyak) terdispersi di
samping beberapa fase kontinu (minyak, air, dan
surfaktan). fase). Untuk dispersi liposom, keadaan
fosfolipid
fase terdispersi akan menimbulkan
masalah ketidakstabilan fisik.
& Semua sistem bergerak ke keadaan
energi bebas minimum.
Tip
Fase adalah elemen volume suatu
sistem (di sini bentuk sediaan),
dipisahkan dari elemen volume
lain dari sistem oleh batas fase
(antarmuka ke fase lain). Sifat fisik
dalam fase tidak bervariasi, yang
berarti bahwa fase secara fisik
homogen. Dari persyaratan
homogenitas dalam satu fase,
maka jumlah molekul dalam fase
lebih besar dibandingkan dengan
jumlah molekul yang membentuk
antarmuka antara fase dan fase
lain di sekitarnya.
Tip
Untuk memahami bentuk sediaan dari
perspektif fisik, cobalah untuk
mengidentifikasi jumlah fase dalam bentuk
sediaan, keadaannya dan apakah
terdispersi atau kontinu.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

4 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat
Tips
Berikut adalah beberapa contoh
bagaimana bentuk sediaan dalam istilah
yang paling sederhana dapat dibedakan
menurut keadaan dan dispersi fasenya:
& Larutan obat adalah sistem satu
fase karena obat terlarut tidak
memenuhi persyaratan untuk
fase. Dalam larutan
obat yang terdispersi secara molekuler tidak akan
terpisah menjadi bentuk yang lebih besar
partikel jika konsentrasi obat
tidak berubah (misalnya dengan
penguapan pelarut) dan kondisi
lingkungan
(misalnya suhu) adalah konstan.
& Suspensi adalah sistem dua fase
yang mengandung fase cair
kontinu dan fase padat
terdispersi.
& Emulsi adalah sistem dua fase
yang mengandung dua fase
cair, satu terdispersi dan satu
& kontinu. Salep umumnya gel
dua fase atau multifase, dengan
setidaknya dua fase kontinu
(biasanya fase surfaktan kristal
atau kristal cair dan fase lipid).
& Krim juga mengandung fase air yang
dapat terdispersi (krim air dalam
minyak) atau kontinu (krim minyak
dalam air). Tablet pada dasarnya
& adalah kekuatan terkompresi, dan
dengan demikian mungkin—
diklasifikasikan sebagai mengandung
fase kontinu padat dan gas. Tentu saja
sebuah tablet mengandung beberapa
fase padat, karena partikel obat
biasanya ada bersama fase padat
lainnya (misalnya partikel pengisi,
pengikat, penghancur, glidan dan
pelumas).
Membedakan sistem pengiriman menurut
rute pemberiannya
Cara lain untuk membedakan bentuk sediaan adalah menurut tempat atau
rute pemberiannya. Obat dapat diberikan langsung ke dalam
Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat
digunakan untuk membentuk liposom akan
menentukan apakah dispersi liposom adalah
suspensi (jika lipid berada dalam keadaan kristal)
atau emulsi (jika lipid berada dalam cairan, keadaan
kristal cair).
Penting untuk dicatat bahwa kehadiran fase
terdispersi akan menyebabkan ketidakstabilan fisik
dalam sistem. Misalnya, dalam emulsi minyak dalam air,
tetesan minyak yang terdispersi memiliki area
antarmuka yang lebih besar ke air daripada jika tetesan
itu bergabung menjadi satu fase kontinu yang besar.
Peningkatan luas antarmuka ini menyebabkan
peningkatan energi bebas antarmuka, sesuai dengan
hubungan:
GSaya¼.SEBUAHG
di manaGSayaadalah energi bebas antarmuka sistem,
SEBUAHadalah area antarmuka antara fase
terdispersi (di sini tetesan minyak) dan fase kontinu
(di sini fase air) danGadalah tegangan antarmuka
antara dua fase. Energi bebas antarmuka sistem (di
sini emulsi) dapat diminimalkan dengan
penggabungan tetesan menjadi tetesan yang lebih
besar dan akhirnya menjadi satu fase minyak
kontinu, karena ini secara maksimal mengurangi
total luas antarmuka. Hal ini tentu saja tidak
diinginkan dari sudut pandang formulasi.
Penggabungan tetesan dalam emulsi adalah
ketidakstabilan farmasi, tetapi dari
sudut pandang termodinamika sistem telah distabilkan,
karena energi bebas antarmuka telah berkurang. Dalam
istilah praktis, emulsi distabilkan secara farmasi dengan
menambahkan pengemulsi ke sistem, yang dapat
menurunkan tegangan antarmuka (catatan: jikaG
semakin kecil,GSayaakan menjadi lebih kecil), atau yang
bertindak sebagai penghalang fisik terhadap koalesensi.
Bagaimanapun juga, peningkatan luas antarmuka akan
tetap meningkatkan energi bebas permukaan.

tubuh, meskipun injeksi atau infus. Bentuk
pemberian obat ini disebut pemberian obat
parenteral. Tergantung pada tempat pemberian
ke dalam tubuh, seseorang dapat membedakan
antara intravena,
intramuskular, subkutan, intradermal dan
intraperitoneal. Biasanya larutan berair digunakan
untuk pemberian intravena, tetapi juga mungkin
bahwa bentuk sediaan mengandung fase
terdispersi (padat atau cair), asalkan partikel
terdispersi cukup kecil (misalnya lebih kecil dari
100-150 nm) untuk menghindari emboli. Untuk
rute pemberian parenteral lainnya, sistem
penghantaran dapat berupa cairan atau minyak
atau bahkan padat (bentuk sediaan yang terakhir
disebut implan).
Obat-obatan juga dapat diberikan pada kulit
untuk masuk ke dalam tubuh. Sebagian besar bentuk
sediaan semipadat digunakan untuk ini, termasuk
krim, salep, gel dan pasta. Namun, bentuk sediaan
cair, seperti emulsi, atau bentuk sediaan padat,
seperti sistem penghantaran obat yang dikendalikan
secara transdermal (patch), juga dapat digunakan.
Hal ini akan dibahas secara lebih mendalam pada
Bab 6. Namun, harus diperhatikan bahwa salah satu
fungsi utama kulit sebagai organ adalah mencegah
partikel atau senyawa masuk ke dalam tubuh,
daripada membiarkannya diserap. ke dalam tubuh.
Stratum korneum kulit membentuk penghalang yang
kuat terhadap penyerapan dan dengan demikian
pengiriman transdermal sulit dicapai. Peningkat
penetrasi sering harus ditambahkan ke sistem
pengiriman untuk meningkatkan pengiriman ke
dalam atau melalui kulit. Dalam obat yang
dikendalikan transdermal
sistem pengiriman idealnya bentuk sediaan
mengontrol penyerapan ke dalam kulit
(bukan serapan dikendalikan oleh stratum
korneum).
Rute pemberian obat yang paling penting ke
dalam tubuh adalah melalui membran mukosa.
Selaput lendir jauh lebih sedikit dari penghalang
untuk penyerapan daripada kulit dan beberapa
membran mukosa (seperti yang ada di usus kecil)
memang
Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat
Mengontrol pengiriman obat 5
KunciPoin
& Berbagai rute pemberian obat
ke dalam tubuh secara umum
dapat diklasifikasikan menjadi:
– langsung masuk ke dalam tubuh
– masuk ke dalam tubuh
dengan mengatasi kulit
– masuk ke dalam tubuh dengan
mengatasi membran mukosa.
& Rute teori seringkali merupakan rute
yang paling nyaman untuk
pengiriman obat; namun, obat yang
dikirim melalui rute ini dapat
dimetabolisme oleh efek lintas
pertama di hati.
Tips
Pemberian obat parenteral
Injeksi subkutan
Jarum dimasukkan ke dalam jaringan
lemak tepat di bawah kulit. Volume
harus kurang dari 2,5 ml per tempat
suntikan. Insulin biasanya diberikan
melalui rute ini.
Injeksi intramuskular Injeksi ke dalam
otot lebih disukai daripada rute
subkutan jika volume yang lebih besar
(biasanya hingga 5 ml di tempat yang
sesuai) harus diberikan.
Injeksi intravena
Jarum dimasukkan langsung ke dalam vena. Ini
adalah cara termudah untuk memberikan dosis
yang tepat dengan cepat. Volume kecil dapat
diberikan sebagai dosis tunggal sedangkan
volume yang lebih besar dapat diberikan melalui
infus.
Injeksi intradermal
Injeksi diberikan ke dalam kulit.
Bentuk pemberian parenteral ini
digunakan dalam tes alergi kulit.
Injeksi intraperitoneum Injeksi
melalui peritoneum (selaput tipis
transparan yang melapisi dinding
perut).
6 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

Tips situs khusus untuk penyerapan. Ada banyak

membran mukosa yang dapat digunakan untuk
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS pemberian obat. Yang paling penting adalah
(FDA) telah menyusun daftar lengkap
membran mukosa dari
berbagai bentuk sediaan dan rute
saluran pencernaan, memungkinkan pengiriman
pemberian yang berbeda. Daftar ini
dapat ditemukan di situs web FDA obat oral. Kesesuaian dan kenyamanan rute
Center for Drug Research: pengiriman ini membuat bentuk sediaan oral yang
& http://www.fda.gov/cder/dsm/ paling umum dari semua sistem pengiriman obat.
DRG/drg00201.htm Juga mukosa bukal, sublingual, rektal dan vagina
& http://www.fda.gov/cder/dsm/
serta membran mukosa paru dan hidung dapat
DRG/drg00301.htm
bertindak sebagai tempat absorpsi. Untuk semua
bentuk sediaan membran mukosa ini telah
dikembangkan, seperti bukal
dan tablet sublingual, supositoria, cincin vagina, inhaler dan semprotan hidung,
untuk beberapa nama.
Jika sistem penghantaran obat dirancang untuk memberikan efek obat lokal dan
bukan aktivitas sistemik, sistem tersebut dapat digambarkan sebagai sistem penghantaran
topikal. Ini adalah kasus untuk banyak bentuk sediaan kulit.

Pengiriman obat oral

Sebagaimana dinyatakan di atas, rute oral adalah rute paling populer untuk
memberikan obat. Namun, beberapa faktor harus dipertimbangkan ketika
ingin memberikan obat melalui rute ini. Khususnya waktu transit di saluran
pencernaan dapat sangat bervariasi:
& antara pasien dan dalam pasien yang sama, dengan waktu tinggal
lambung menjadi yang paling bervariasi
& dengan keadaan bentuk sediaan (bentuk sediaan cair dikosongkan dari
lambung lebih cepat daripada bentuk sediaan padat)
& dengan keadaan puasa atau makan pasien.
Kondisi pH di saluran pencernaan juga sangat bervariasi, dari pH rendah di lambung
(1,5-2 dalam keadaan puasa hingga sekitar 5 dalam keadaan makan) hingga pH yang
lebih tinggi di usus kecil dan besar. PH di usus kecil bervariasi dari 4 hingga 7,
dengan nilai rata-rata sekitar 6,5. Hal ini dapat mempengaruhi stabilitas dan akan
mempengaruhi derajat ionisasi obat yang dapat terionisasi yang pada gilirannya
akan mempengaruhi penyerapannya (obat bentuk tak terionisasi biasanya diserap
lebih baik daripada bentuk terionisasi dari obat yang sama) dan kelarutan (bentuk tak
terionisasi biasanya kurang larut dibandingkan bentuk terionisasi. dari obat yang
sama).

Metabolisme lintas pertama

Yang penting, obat yang diambil ke dalam tubuh melalui mukosa
gastrointestinal akan diangkut ke hati melalui vena portal sebelum masuk
ke sirkulasi umum. Karena hati adalah organ metabolisme utama tubuh,
jika obat tersebut rentan terhadap degradasi metabolik di hati, ini dapat
sangat mengurangi aktivitas

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 7

obat. Fenomena ini dikenal sebagai efek lintas

pertama hepatik. Rute rektal juga dapat
menunjukkan berbagai tingkat efek lintas
pertama, sedangkan untuk rute pemberian lain
(intravena, vagina, hidung, bukal dan sublingual)
obat didistribusikan ke dalam tubuh sebelum
mencapai hati, dan oleh karena itu untuk obat
tertentu ini mungkin merupakan rute pemberian
yang lebih disukai. Namun, sementara hati adalah
organ metabolisme utama tubuh, metabolisme
juga dapat terjadi di lumen gastrointestinal dan
bahkan di membran mukosa.
Tip
Setelah pemberian oral, metabolisme
lintas pertama dapat terjadi di hati dan
usus. Misalnya, gliseril trinitrat sebagian
besar dimetabolisme di hati dan oleh
karena itu sering diformulasikan untuk
pengiriman sublingual. Sebaliknya,
benzilpenisilin dan insulin terutama
dimetabolisme di lumen usus
sementara orlistat dimetabolisme di
dalam membran mukosa
gastrointestinal.

Membedakan sistem penghantaran

obat menurut mekanisme pelepasan
KunciPoin
obatnya & Bentuk sediaan dapat
mengontrol laju pelepasan obat
dan/atau lokasi pelepasan.
Sistematik lain yang dapat digunakan untuk & Mereka dapat diklasifikasikan
membedakan sistem penghantaran obat adalah menurut menjadi rilis segera dan
cara pelepasan obat. Secara garis besar dapat dibedakan bentuk sediaan pelepasan

sebagai berikut: termodifikasi.

& Pelepasan segera – obat dilepaskan segera
setelah pemberian. Pelepasan yang
& dimodifikasi – pelepasan obat hanya terjadi
beberapa saat setelah pemberian atau untuk
jangka waktu yang lama atau pada target
tertentu di dalam tubuh. Sistem rilis yang
dimodifikasi dapat lebih lanjut
tergolong sebagai:
– Pelepasan tertunda: obat dilepaskan hanya
pada beberapa titik setelah pemberian awal.
– Pelepasan diperpanjang: memperpanjang pelepasan untuk
mengurangi frekuensi pemberian dosis.
& Sistem rilis yang dimodifikasi dapat
dibagi lebih lanjut menjadi sistem
rilis tertunda, diperpanjang dan
ditargetkan. Sistem pelepasan yang
& diperpanjang dapat dibagi lagi
menjadi sistem pelepasan
berkelanjutan dan sistem pelepasan
terkontrol.
& Modifikasi dalam profil pelepasan
obat dapat digunakan untuk:
meningkatkan stabilitas,
keamanan, kemanjuran dan
profil terapeutik obat.

Istilah-istilah ini juga digunakan oleh farmakope

dan FDA. Sementara bentuk sediaan pelepasan
segera dirancang untuk memberikan onset
Tips
Berbagai bentuk pelepasan seperti yang
kerja obat yang cepat, modifikasi pelepasan
didefinisikan oleh FDA
obat seringkali diinginkan untuk meningkatkan
stabilitas, keamanan dan kemanjuran obat, Rilis segera
Memungkinkan obat untuk larut dalam
untuk meningkatkan hasil terapeutik obat.
isi gastrointestinal, tanpa maksud
untuk menunda atau memperpanjang
pengobatan dan/atau untuk pembubaran atau penyerapan obat.
meningkatkan kepatuhan pasien dan
kenyamanan pemberian.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

8 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat
Rilis yang dimodifikasi
Bentuk sediaan yang karakteristik
pelepasan obat dari perjalanan waktu dan/
atau lokasi dipilih untuk mencapai tujuan
terapeutik atau kenyamanan yang tidak
ditawarkan oleh bentuk sediaan
konvensional seperti larutan atau bentuk
sediaan pelepasan segera. Bentuk sediaan
oral padat lepas termodifikasi mencakup
produk obat lepas lambat dan lepas lama.
Rilis tertunda
Pelepasan obat (atau obat-obatan)
pada waktu selain segera setelah
pemberian oral.
Rilis diperpanjang
Produk pelepasan diperpanjang diformulasikan
untuk membuat obat tersedia selama periode
yang diperpanjang setelahnya
proses menelan. Hal ini memungkinkan pengurangan
frekuensi pemberian dosis dibandingkan dengan obat
yang disajikan sebagai bentuk sediaan konvensional
(misalnya sebagai larutan atau larutan).
bentuk sediaan pelepasan segera).
Tidak ada definisi untuk pelepasan terkontrol
atau pelepasan yang ditargetkan yang diberikan
oleh FDA atau farmakope.
KunciPoin
& Sistem pengiriman rilis segera
memberikan tindakan awal yang
cepat.
& Untuk tindakan terapeutik obat
harus dalam larutan, oleh karena
itu disintegrasi bentuk sediaan
dan pelarutan obat mungkin
harus terjadi terlebih dahulu
tergantung pada bentuk sediaan.
& Sistem pelepasan segera
biasanya melepaskan obat dalam
satu tindakan mengikuti profil
kinetika orde pertama.
& Waktu fraksi obat dibatasi
pada waktu konsentrasi
obat di atas MEC.
Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat
Rilis segera
Banyak bentuk sediaan dirancang untuk melepaskan
obat segera atau setidaknya secepat mungkin setelah
pemberian. Ini berguna jika tindakan cepat diperlukan
untuk alasan terapeutik. Misalnya, tablet yang
mengandung obat penghilang rasa sakit harus hancur
dengan cepat di saluran pencernaan untuk
memungkinkan penyerapan yang cepat ke dalam tubuh.
Penyetelan sangat cepat untuk injeksi dan
infus intravena dan
efek farmakologis dapat terlihat dalam beberapa
detik setelah pemberian. Alasan untuk ini ada dua:
1.Obat sudah dalam larutan, jadi sebenarnya
obat tidak harus dilepaskan dari bentuk
sediaan sama sekali.
2.Obat langsung diberikan ke dalam tubuh, jadi tidak
ada waktu yang terbuang karena obat
permeasi melalui kulit atau membran
mukosa, sebelum organ target dapat
dicapai.
Dalam larutan oral obat juga sudah dilepaskan
dan larutan hanya akan bercampur dengan cairan
gastrointestinal. Namun, bubuk dan butiran perlu
dilarutkan terlebih dahulu sebelum obat
dilepaskan dengan cara disolusi. Untuk tablet
awalnya perlu tablet hancur (jika dibentuk dari
butiran terkompresi ini awalnya akan terjadi pada
tingkat butiran, dari mana disintegrasi lebih lanjut
menjadi partikel bubuk dan akhirnya terjadi
pembubaran obat). Agar kapsul melepaskan
kandungan obatnya, bahan cangkang kapsul
(misalnya, gelatin atau hidroksipropilmetilselulosa
(HPMC)) harus terlebih dahulu hancur. Setelah itu
obat dapat larut dari bubuk atau butiran yang
biasanya padat dalam kasus gelatin keras atau
kapsul HPMC atau dapat didispersikan dari
biasanya cair, kandungan lipofilik kapsul gelatin
lunak. Jenis bentuk sediaan pelepasan segera ini
memiliki onset kerja dalam urutan menit hingga
jam.
Bentuk sediaan pelepasan segera biasanya melepaskan
(melarutkan atau membubarkan) obat dalam satu
 Mengontrol pengiriman obat 9

aksi mengikuti profil kinetika orde pertama. Ini

berarti obat awalnya dilepaskan dengan sangat cepat
Tips
dan kemudian melewati membran mukosa ke dalam kinetika orde pertama
Laju proses sebanding dengan
tubuh, mencapai tingkat plasma tertinggi (disebutC
konsentrasi salah satu reaktan,
maksimal) dalam waktu yang relatif singkat (disebutT
dalam kasus kami obat.
maksimal). Penyerapan melalui membran mukosa

mungkin karena difusi pasif atau oleh mekanisme fungsi bateman

transpor aktif yang diperantarai reseptor (lihat
bagian tentang pelepasan yang dimodifikasi). Setelah
diambil ke dalam tubuh obat didistribusikan ke
seluruh tubuh dan eliminasi obat dengan
metabolisme dan ekskresi terjadi. Proses eliminasi
juga biasanya mengikuti kinetika orde pertama. Oleh
karena itu kadar plasma yang diukur dari waktu ke
waktu setelah pemberian bentuk sediaan pelepasan
segera (kurva waktu konsentrasi plasma) pada
dasarnya adalah jumlah dari absorpsi orde pertama
dan proses eliminasi orde pertama. Fungsi yang
dihasilkan dikenal sebagai fungsi Bateman. Gambar
1.2 menunjukkan konsentrasi plasma ideal versus
profil waktu dari bentuk sediaan oral pelepasan
segera.
Fungsi ini awalnya digunakan untuk
menggambarkan konsentrasi bahan
radioaktifByang berasal dari peluruhan
orde pertama dari yang lain
bahan radioaktifSEBUAHdan dengan
sendirinya meluruh lebih jauh ke
materi lainC.Jika kedua proses
peluruhan (A ! BdanB ! C)mengikuti
kinetika orde pertama, hasil fungsi
yang sama persis seperti untuk kurva
waktu konsentrasi plasma obat dari
bentuk sediaan oral pelepasan
segera. ItuSEBUAH ! Bpeluruhan
setara dengan proses penyerapan
danB ! Cprosesnya sama dengan
proses eliminasi.

Gambar 1.2Konsentrasi
plasma ideal versus profil
waktu dari bentuk sediaan
oral pelepasan segera. Plasma
obat tertinggi
Konsentrasi plasma

Cmaksimal konsentrasi disebutCmaksimal.

Waktu di manaCmaksimal
tercapai disebutTmaksimal. Area
di bawah profil konsentrasi
plasma versus waktu disebut
UC
SEBUAH
AUC dan mencerminkan
jumlah total obat yang
diserap.

Waktu

Tmaksimal

Pertimbangan penting untuk bentuk sediaan lepas cepat adalah

bahwa waktu kerja obat terbatas pada waktu konsentrasi obat di atas
MEC. Jika obat memiliki waktu paruh biologis yang pendek, interval waktu
ini mungkin pendek, membutuhkan frekuensi yang sering

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

10 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

dosis dan berpotensi menyebabkan kepatuhan pasien rendah dan hasil

terapi suboptimal.
Waktu paruh biologis suatu obat didefinisikan sebagai waktu yang
diperlukan untuk mengurangi konsentrasi plasma sebesar 50% melalui
metabolisme atau ekskresi. Banyak penelitian menunjukkan bahwa sebagian
besar pasien tidak minum obat sesuai petunjuk (misalnya tiga kali sehari),
terutama jika penyakit (setidaknya pada awalnya) tidak disertai dengan gejala
yang kuat, misalnya dalam pengobatan tekanan darah tinggi atau glaukoma.
Untuk mengurangi frekuensi pemberian obat, seringkali tidak mungkin hanya
meningkatkan dosis bentuk sediaan pelepasan segera, konsentrasi plasma
puncak mungkin terlalu tinggi dan menyebabkan efek samping yang tidak
dapat diterima. Oleh karena itu konsentrasi obat dalam plasma harus di atas
MEC dan di bawah MTC, yaitu dalam kisaran terapeutik (Gambar 1.1).

KunciPoin Rilis yang dimodifikasi

& Sistem pelepasan yang dimodifikasi

dirancang untuk mempengaruhi
profil pelepasan obat dari sistem
penghantarannya.
& Sistem pelepasan tertunda oral
dapat menunda pelepasan sampai
daerah tertentu dari saluran
pencernaan tercapai.
& Pelepasan obat yang diperpanjang dapat
dicapai dengan menggunakan sistem
penghantaran obat pelepasan berkelanjutan
atau terkontrol.
& Sistem pelepasan terkontrol
bertujuan untuk mengontrol
konsentrasi plasma obat setelah
pemberian melalui berbagai
kemungkinan rute.
Tip
Sistem pengiriman oral pelepasan
segera juga dapat memiliki lapisan
polimer. Dalam hal ini polimer dapat
digunakan untuk menutupi rasa atau
bau yang tidak enak, untuk
memudahkan menelan obat atau untuk
meningkatkan identifikasi obat. Mantel
ini larut dengan cepat di perut dan
tidak menunda pelepasan obat.
Bentuk sediaan dapat dirancang untuk memodifikasi
pelepasan obat selama waktu tertentu atau setelah
bentuk sediaan mencapai lokasi yang diperlukan.
Rilis tertunda
Bentuk sediaan lepas lambat dapat didefinisikan
sebagai sistem yang diformulasikan untuk
melepaskan bahan aktif pada waktu selain:
segera setelah pemberian. Pelepasan tertunda dari
bentuk sediaan oral dapat mengontrol di mana obat
dilepaskan, misalnya ketika bentuk sediaan mencapai
usus kecil (bentuk sediaan salut enterik) atau usus
besar (bentuk sediaan khusus usus besar).
Sistem pelepasan tertunda dapat digunakan
untuk melindungi obat dari degradasi dalam
lingkungan pH rendah lambung atau untuk
melindungi lambung dari iritasi oleh obat. Dalam
kasus ini pelepasan obat harus ditunda sampai
bentuk sediaan telah mencapai usus kecil.
Seringkali polimer digunakan untuk mencapai
tujuan ini. Bentuk sediaan (misalnya, tablet atau
butiran sebelum pembuatan tablet) dapat dilapisi
dengan polimer yang sesuai. Polimer larut sebagai
fungsi pH, jadi ketika bentuk sediaan berpindah
dari lingkungan pH rendah di lambung ke
lingkungan pH tinggi di usus halus, lapisan
polimer larut dan obat dapat dilepaskan. Setelah
ini terjadi, pelepasan kembali segera dan plasma
yang dihasilkan

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 11

Kurva konsentrasi versus waktu mirip dengan kurva pelepasan segera.

Pengembangan obat dan bentuk sediaan khusus usus besar mungkin

bermanfaat untuk pengobatan penyakit lokal dan sistemik, termasuk kanker
kolorektal dan penyakit Crohn. Khusus untuk obat peptida dan protein, bentuk
pelepasan ini mungkin juga menguntungkan untuk pemberian sistemik
mengingat kondisi pH yang lebih baik di usus besar dibandingkan dengan
lambung dan aktivitas enzimatik yang umumnya lebih rendah dibandingkan
dengan usus kecil.
Gambar 1.3 menunjukkan konsentrasi plasma ideal versus profil waktu dari bentuk
sediaan oral pelepasan tertunda.Tmaksimal(tapi tidakCmaksimal) sangat tergantung pada waktu
pengosongan lambung yang, sebagaimana dinyatakan di atas, mungkin cukup bervariasi.

Gambar 1.3Konsentrasi plasma ideal versus profil waktu dari bentuk sediaan oral pelepasan tertunda
dibandingkan dengan bentuk sediaan pelepasan segera.TmaxIRadalah waktu untuk konsentrasi plasma
maksimum obat yang dilepaskan dari bentuk sediaan pelepasan segera danTmaxDRadalah waktu untuk
konsentrasi plasma maksimum obat yang dilepaskan dari bentuk sediaan lepas lambat.

Segera Terlambat
Cmaksimal melepaskan melepaskan
Konsentrasi plasma

Waktu
TmaksimalIR
TmaksimalDR

Rilis diperpanjang
Sistem pelepasan yang diperpanjang memungkinkan obat untuk dilepaskan dalam
jangka waktu yang lama. Dengan memperluas profil pelepasan obat, frekuensi
pemberian dosis dapat dikurangi. Untuk bentuk sediaan pelepasan segera, interval
waktu konsentrasi plasma dalam kisaran terapeutik obat bisa sangat singkat. Oleh
karena itu, dosis yang sering, dengan masalah kepatuhan yang terkait, diperlukan.
Ini terutama merupakan masalah pada penyakit kronis ketika pasien perlu minum
obat untuk jangka waktu yang lama, seringkali selama sisa hidup mereka. Pelepasan
yang diperpanjang dapat dicapai dengan menggunakan bentuk sediaan lepas lambat
atau lepas terkontrol.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

12 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

Rilis berkelanjutan
Sistem ini mempertahankan laju pelepasan obat selama periode yang berkelanjutan
(Gambar 1.4). Misalnya, jika pelepasan obat dari bentuk sediaan dipertahankan
sedemikian rupa sehingga pelepasan terjadi di seluruh saluran pencernaan,
seseorang dapat mengurangiCmaksimaldan memperpanjang interval waktu konsentrasi
obat dalam kisaran terapeutik. Hal ini pada gilirannya dapat mengurangi frekuensi
pemberian dosis, misalnya dari tiga kali sehari menjadi sekali sehari. Bentuk sediaan
lepas lambat mencapai ini sebagian besar dengan penggunaan polimer yang sesuai,
yang digunakan baik untuk melapisi granul atau tablet (sistem reservoir) atau untuk
membentuk matriks di mana obat dilarutkan atau didispersikan (sistem matriks).
Kinetika pelepasan obat dari sistem ini mungkin berbeda:

& Sistem reservoir sering mengikuti kinetika orde nol (pelepasan linier
sebagai fungsi waktu).
& Sistem matriks sering mengikuti pelepasan linier sebagai fungsi dari
akar kuadrat waktu.

Gambar 1.4Konsentrasi plasma ideal versus profil waktu dari bentuk sediaan oral lepas lambat
dibandingkan dengan bentuk sediaan lepas cepat.

MTC
Konsentrasi plasma

MEK

Δ.T

Waktu

Rilis-terkendali
Sistem pelepasan terkontrol juga menawarkan profil pelepasan berkelanjutan tetapi,
berbeda dengan bentuk pelepasan berkelanjutan, sistem pelepasan terkontrol
dirancang untuk menghasilkan konsentrasi plasma konstan yang dapat diprediksi,
terlepas dari lingkungan biologis situs aplikasi. Ini berarti bahwa mereka sebenarnya
mengendalikan konsentrasi obat dalam tubuh, bukan hanya pelepasan obat dari
bentuk sediaan, seperti yang terjadi pada sistem pelepasan berkelanjutan.
Perbedaan lain antara bentuk sediaan lepas lambat dan lepas terkendali adalah
bahwa yang pertama pada dasarnya dibatasi

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 13

untuk bentuk sediaan oral sementara sistem pelepasan terkontrol digunakan

dalam berbagai rute pemberian, termasuk pemberian transdermal, oral dan
vagina.
Pelepasan terkontrol obat dari bentuk sediaan dapat dicapai dengan
menggunakan apa yang disebut sistem terapeutik. Ini adalah sistem
penghantaran obat di mana obat dilepaskan dalam pola yang telah ditentukan
selama periode waktu tertentu. Kinetika pelepasan biasanya orde nol. Berbeda
dengan sistem pelepasan berkelanjutan, dosis dalam sistem terapeutik kurang
penting daripada laju pelepasan dari sistem terapeutik. Idealnya laju pelepasan
dari bentuk sediaan harus menjadi langkah penentu laju untuk penyerapan
obat dan bahkan untuk konsentrasi obat dalam plasma dan situs target.
Namun, sistem pelepasan terkontrol tidak perlu spesifik target, yang berarti
bahwa mereka tidak 'secara eksklusif' mengantarkan obat ke organ target. Hal
ini dapat dicapai dengan apa yang disebut sistem penghantaran bertarget yang
bertujuan untuk mengeksploitasi karakteristik pembawa obat dan target obat
untuk mengontrol biodistribusi obat. Gambar 1.5 menunjukkan konsentrasi
plasma ideal versus profil waktu dari bentuk sediaan lepas-terkontrol.

Gambar 1.5Diidealkan
konsentrasi plasma
versus profil waktu dari
rilis terkontrol
bentuk sediaan.
Konsentrasi plasma

Waktu

Profil rilis yang optimal

Dari pelepasan segera dan pelepasan tertunda hingga pelepasan berkelanjutan
dan pelepasan terkontrol, kita telah melihat bahwa kurva konsentrasi plasma
versus waktu yang dihasilkan menjadi semakin datar, memperpanjang waktu
obat dalam kisaran terapeutik setelah pemberian tunggal bentuk sediaan. Hal
ini menyebabkan slogan populer: 'Semakin rata semakin baik'. Namun, untuk
beberapa penyakit menguntungkan untuk memiliki pelepasan obat yang
bervariasi tergantung pada kebutuhan pasien atau ritme sirkadian dalam
tubuh. Misalnya, insulin dibutuhkan dalam konsentrasi yang lebih tinggi setelah
makan dan tekanan darah diketahui lebih tinggi di pagi hari

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

14 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

sore dan turun pada malam hari. Pasien dengan rheumatoid arthritis menderita
rasa sakit yang lebih kuat di pagi hari daripada di malam hari, sedangkan situasi
sebaliknya untuk pasien dengan osteoarthritis. Juga telah lama diketahui bahwa
kadar kortisol lebih tinggi di pagi hari dan menurun sepanjang hari. Hal ini
menyebabkan penelitian tentang apa yang disebut sistem penghantaran obat
yang diatur dengan umpan balik di mana konsentrasi obat (idealnya di lokasi
target obat) diukur melalui sensor dan, tergantung pada konsentrasi obat yang
ideal, pelepasannya ditingkatkan atau diperlambat. Mungkin juga bahwa alih-
alih konsentrasi obat yang sebenarnya, efek terapeutik diukur yang kemudian
bertindak sebagai umpan balik untuk pelepasan obat. Sistem ini,
bagaimanapun, belum memasuki pasar.

KunciPoin Bentuk sediaan pelepasan yang ditargetkan

Sementara mengendalikan laju pelepasan obat dari sistem
& Mengontrol laju pelepasan obat
penghantarannya dapat mengendalikan tingkat konsentrasi
tidak memastikan bahwa obat
obat dalam plasma, sekali dilepaskan seringkali hanya ada
mencapai situs target atau
dipertahankan di sana. Obat yang sedikit kendali atas distribusi obat di dalam tubuh. Sangat
& ditargetkan secara pasif sedikit obat yang mengikat secara eksklusif pada target
sistem pengiriman dapat terapi yang diinginkan dan dapat memberikan efek untuk
memanfaatkan mekanisme distribusi mengurangi kemanjuran dan meningkatkan toksisitas.
alami di dalam tubuh. Penargetan
Penargetan obat bertujuan untuk mengontrol
& aktif sistem pengiriman
distribusi obat di dalam tubuh sehingga sebagian besar
menggunakan kelompok penargetan
dosis berinteraksi secara selektif dengan jaringan target
seperti antibodi dan
ligan untuk mengarahkan sistem pada tingkat seluler atau subseluler. Dengan demikian,
ke target yang sesuai. adalah mungkin untuk meningkatkan aktivitas dan
spesifisitas obat dan untuk mengurangi toksisitas dan
efek sampingnya. Penargetan obat dapat
dicapai dengan merancang sistem yang secara pasif menargetkan situs dengan
memanfaatkan kondisi alami organ atau jaringan target untuk mengarahkan obat ke situs
target. Sebagai alternatif, obat-obatan dan sistem penghantaran tertentu dapat ditargetkan
secara aktif menggunakan kelompok penargetan seperti antibodi untuk mengikat reseptor
spesifik pada sel.
Pembedaan bentuk sediaan menurut pelepasan obat menekankan
pada penyampaian obat dan akan diikuti dalam buku ini.

KunciPoin Penyerapan obat

& Lapisan epitel menyajikan
penghalang untuk penyerapan
& obat. Epitel diklasifikasikan
berdasarkan bentuknya, jumlah
sel yang membentuk
penghalang epitel dan
spesialisasi.
&
Lendir yang disekresikan dari sel
goblet menyajikan penghalang
tambahan untuk penyerapan obat.
Dengan menggunakan berbagai strategi
penghantaran obat yang diuraikan di atas,
dimungkinkan untuk mempengaruhi distribusi
sistem penghantaran dan pelepasan obat dari sistem
penghantarannya. Namun, kita juga harus
mempertimbangkan proses penyerapan obat setelah
obat dilepaskan. Penyerapan obat tergantung pada
tempat penyerapan dan sifat obat. Hampir semua
permukaan tubuh internal dan eksternal,

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 15

dan karenanya kemungkinan rute absorpsi obat, dilapisi dengan jaringan

epitel. Misalnya, obat yang diberikan secara oral harus melewati epitel
saluran cerna sebelum dapat memasuki sirkulasi sistemik.

Hambatan penyerapan obat

Epitel adalah jaringan yang tersusun atas satu
Tips
atau lebih lapisan sel. Lapisan ini didukung oleh Contoh epitel antara lain:
& Pembuluh darah: epitel ini
membran basal yang terletak di atas jaringan ikat
melapisi sistem peredaran
pendukung. Fungsi sel epitel meliputi penyerapan,
darah dan terdiri dari satu
sekresi dan perlindungan dan tidak tergantung lapisan sel skuamosa.
pada lokasi mereka di dalam tubuh. Epitel & Oral: epitel ini terdiri dari satu
diklasifikasikan berdasarkan: lapisan sel kolumnar dan melapisi
lambung dan usus. Sel-sel usus
1.Membentuk halus memiliki vili dan mikrovili
untuk meningkatkan luas
sebuah.Skuamosa – sel-sel ini memiliki
permukaannya.
bentuk datar (terjepit). & Bukal: epitel ini terdiri dari sel
B.Kolom – ini adalah sel yang sempit dan tinggi. skuamosa berlapis yang mungkin
C.Cuboidal - sel-sel ini memiliki bentuk kubik, mengalami keratinisasi.
perantara antara skuamosa dan
berbentuk kolom.

2.Stratifikasi (jumlah lapisan sel)

sebuah.Sederhana – satu lapis sel, disebut epitel.
B.Bertingkat - banyak lapisan.

3.Spesialisasi – beberapa epitel akan memiliki fungsi khusus

sebuah.Sel-sel keratin mengandung protein keratin untuk meningkatkan kekuatan
penghalang.
B.Sel bersilia memiliki ekstensi membran apikal yang dapat meningkatkan area penyerapan
secara keseluruhan dan berdetak secara berirama untuk memindahkan lendir.

Lendir
Banyak lapisan epitel yang dianggap sebagai tempat penyerapan memiliki
lapisan lapisan lendir. Lendir disintesis dan disekresikan oleh sel goblet
yang merupakan tipe khusus dari sel epitel kolom. Lendir bersifat kental
dan terdiri dari peptida yang sangat terglikosilasi yang dikenal sebagai
musin dan garam anorganik dalam air. Peran utama lendir adalah untuk
melindungi dan melumasi lapisan epitel. Saluran pernapasan
mendukungnya dengan menjebak zat mukosiliar. Di saluran pencernaan,
lendir melindungi lambung dari kondisi asam di dalamnya dan membantu
melumasi perjalanan makanan.
Namun, dalam hal pengiriman obat, lendir berfungsi sebagai penghalang afisik
untuk penyerapan. Suatu zat harus terlebih dahulu berdifusi melintasi penghalang
lendir sebelum dapat mencapai epitel dan diserap. Oleh karena itu viskositas dan
ketebalan lapisan mukus dan interaksi apapun yang mungkin terjadi antara obat
dan/atau sistem penghantaran dengan mukus harus dipertimbangkan.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

16 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

KunciPoin Mekanisme penyerapan obat

& Obat dapat melewati epitel
melalui mekanisme transeluler
dan paraseluler.
& Mekanisme paraseluler
melibatkan difusi pasif
antar sel.
& Difusi transeluler melibatkan
pergerakan melalui sel dan
mungkin memerlukan energi.
& Rute transportasi
tergantung pada
sifat fisikokimia obat.
Kombinasi membran epitel dan (jika ada) lendir
membatasi penyerapan zat, termasuk obat-
obatan. Namun ada mekanisme
absorpsi melintasi sel-sel epitel yang
melibatkan:
& transpor transseluler melalui sel
& transpor paraseluler antar sel.
Mekanisme ini diringkas dalam
Gambar 1.6.

Gambar 1.6Proses transportasi melintasi penghalang epitel.

Transseluler Paraseluler

Pasif Pembawa- Endo- Penghabisan

ditengahi sitosis

Ketat
persimpangan jalan

Rute transeluler

Difusi pasif
Ini melibatkan difusi obat melintasi lapisan ganda lipid dari membran sel
dan didorong oleh gradien konsentrasi dengan obat bergerak

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 17

dari konsentrasi tinggi ke rendah. Laju difusi

diatur oleh hukum Fick. Obat dengan berat
Tips
molekul rendah diserap oleh difusi pasif dan Hukum pertama difusi Fick menyatakan
faktor-faktor yang mengendalikan laju difusi bahwa jumlah zat terlarut, misalnya
obat dalam larutan, melewati suatu
meliputi:
satuan luas, misalnya lapisan ganda
& konsentrasi obat
lipid dari penghalang epitel (fluks,J,
& koefisien partisi dari area obat satuan: kgm-2S-1), sebanding dengan
& dari jaringan serap. perbedaan konsentrasi di seluruh
Secara khusus lipofilisitas obat penting karena satuan luas ini (dC/Dx,satuan: kgm-4).
obat harus berdifusi melintasi membran sel dan Konstanta proporsional adalahD (
koefisien partisi optimum biasanya diamati untuk satuan: m2S-1) dan koefisien partisi obat
adalahK
proses difusi pasif.
J-DKDDC =DxTH
Transportasi yang dimediasi oleh operator
Bentuk transportasi ini melibatkan protein Tanda minus dalam persamaan ini
berasal dari fakta bahwa difusi terjadi
pembawa spesifik yang ada di membran sel.
sepanjang gradien konsentrasi, yaitu
Transpor yang dimediasi pembawa dapat bekerja
dari yang lebih tinggi
dengan gradien konsentrasi (difusi terfasilitasi) konsentrasi zat terlarut ke konsentrasi
atau melawan gradien konsentrasi (penyerapan yang lebih rendah. Persamaan ini
aktif). Untuk absorpsi aktif, karena transpor berlaku untuk kondisi tunak. Difusi
bekerja melawan gradien konsentrasi, diperlukan dibahas lebih mendalam di Bab 5.
energi.
Setiap molekul, termasuk molekul obat, yang
mirip dengan substrat alami protein pembawa
diangkut melintasi membran sel. Karena proses
Tips
Contoh transportasi obat yang
ini melibatkan protein pembawa, mekanismenya
dimediasi pembawa
jenuh pada konsentrasi tinggi dan penyerapan & Difusi terfasilitasi: riboflavin
melalui rute ini dapat dihambat oleh substrat dan vitamin B6diserap oleh
yang bersaing. difusi terfasilitasi
mengangkut.
& Penyerapan aktif: levodopa diserap
Endositosis oleh penyerapan aktif melalui
Proses ini melibatkan internalisasi zat dengan transporter asam amino.
menelan oleh membran sel yang membentuk
vesikel berbasis membran di dalam
sel yang disebut endosom. Ini memungkinkan molekul atau
partikel yang lebih besar masuk ke dalam sel. Ada beberapa jenis
endositosis:
& Endositosis yang dimediasi reseptor: zat berinteraksi dengan
reseptor permukaan spesifik. Karena ini melibatkan reseptor,
prosesnya menjadi jenuh. Obat mengikat reseptor pada permukaan
sel. Ini mendorong invaginasi dan pembentukan vesikel dalam sel.
Dalam vesikel ini, yang dikenal sebagai endosom, isinya mengalami
kondisi pH rendah dan enzim pencernaan yang dapat
mengakibatkan degradasi/inaktivasi obat.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

18 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

& Endositosis adsorptif: ini melibatkan interaksi non-spesifik dengan

reseptor permukaan sel dan oleh karena itu tidak jenuh. Pinositosis: ini
& melibatkan penyerapan zat terlarut dan molekul tunggal. Makromolekul
terlarut yang besar dapat diambil oleh proses ini. Ini adalah proses non-
spesifik yang berlangsung terus menerus di semua jenis sel.

& Fagositosis: dengan proses ini partikel yang lebih besar dapat
diambil. Hanya sel-sel khusus dari sistem retikuloendotelial (juga
dikenal sebagai sistem fagosit mononuklear) yang mampu
melakukan fagositosis. Ini termasuk sel-sel seperti monosit darah
dan makrofag.

Transportasi pori
Molekul yang sangat kecil juga dapat diambil melalui pori-pori berair yang ada
di beberapa membran sel. Ini berdiameter -0,4 nm sehingga mekanisme
transpor ini sangat terbatas. Hanya obat hidrofilik yang sangat kecil yang dapat
memasuki sel melalui jalur ini.

Rute paraseluler
Obat juga dapat melintasi epitel melalui celah (dikenal sebagai gap
junction) antar sel. Rute ini diatur oleh difusi pasif dan molekul hidrofilik
kecil dapat melewati gap junction ini. Transportasi melintasi epitel dapat
ditingkatkan dengan menggunakan peningkat penetrasi yang dapat
merusak gap junction; namun kemungkinan implikasi toksisitas harus
dipertimbangkan dengan metode tersebut.

Penghabisan

Zat juga dapat didorong keluar dari sel oleh sistem penghabisan yang
bergantung pada energi. Ada berbagai protein transmembran apikal yang
dapat mengangkut obat keluar dari sel. Obat yang mengalami proses efflux
antara lain obat sitotoksik seperti taxol, steroid,
imunosupresan dan antibiotik.

KunciPoin Efflux menjadi perhatian utama dalam

perkembangan resistensi antimikroba. Informasi genetik
& Peran sistem penghantaran obat untuk pompa penghabisan dapat terkandung dalam
adalah untuk memungkinkan
kromosom dan/atau plasmid. Hal ini memungkinkan gen
aplikasi obat yang efektif, aman,
pompa penghabisan untuk diteruskan ke berbagai
dan andal kepada pasien.
spesies bakteri. Ekspresi beberapa pompa penghabisan
& Untuk mencapai tujuan ini obat pada bakteri dapat menyebabkan resistensi multidrug.
harus mencapai situs targetnya.
& Sistem harus dapat diproduksi
dengan cara yang layak secara
teknis dan kualitas proses
Ringkasan
formulasi harus terjamin.
Tidak peduli bagaimana bentuk sediaan diklasifikasikan,
peran sistem penghantaran obat adalah untuk

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 19

memungkinkan aplikasi obat yang efektif, aman, dan andal

kepada pasien.
Untuk pengembangan bentuk sediaan, ilmuwan formulasi perlu
mengoptimalkan bioavailabilitas obat. Ini berarti sistem pengiriman harus
memungkinkan dan memfasilitasi obat untuk mencapai situs targetnya di
dalam tubuh. Misalnya, formulasi tablet yang mengandung obat
antihipertensi harus hancur di saluran pencernaan, obat harus larut dan
obat terlarut harus menembus membran mukosa saluran pencernaan ke
dalam tubuh.

Sementara beberapa obat dimaksudkan untuk bertindak secara lokal,

misalnya di rongga mulut, di saluran cerna, di

mata atau di kulit, namun peran utama sistem
penghantaran obat adalah memungkinkan
obat mencapai tempat targetnya.
Peran lain dari sistem pengiriman adalah untuk
memungkinkan aplikasi yang aman dari obat. Ini
termasuk bahwa obat dalam formulasi harus stabil
secara kimia, fisik dan mikrobiologi. Efek samping
obat dan interaksi obat harus dihindari atau
diminimalkan dengan penggunaan penghantaran
obat yang sesuai
sistem. Sistem pengiriman juga perlu meningkatkan
Tip
Jika suatu obat berada di saluran pencernaan, obat
itu masih berada di luar tubuh.
Tip
Beberapa kebingungan mungkin timbul dari
penggunaan ekspresi sistem penghantaran
obat yang ditargetkan. Dalam buku ini kami
mendefinisikan sistem penghantaran
bertarget sebagai sistem yang memungkinkan
penargetan selektif obat ke jaringan, organ,
atau sel tertentu di dalam tubuh untuk

kepatuhan pasien terhadap farmakoterapi dengan mencapai obat yang ditargetkan.tindakan.jika

melepaskanobat dari bentuk sediaan
mengembangkan aplikasi yang mudah digunakan.
ditargetkan ke organ tertentu, sistem ini
Misalnya, seseorang dapat meningkatkan kepatuhan
mungkin lebih baik disebut sistem pengiriman
pasien dengan mengembangkan bentuk sediaan oral di
topikal (walaupun beberapa penulis
mana sebelumnya mendefinisikan hanya aplikasi dermal dari
hanya aplikasi parenteral yang bentuk sediaan sebagai topikal).
mungkin.
Akhirnya, sistem penyampaian harus dapat diandalkan
dan perumusannya harus layak secara teknis. Ini berarti
kualitas farmasi dari sistem pengiriman perlu dipastikan,
pelepasan obat dari sistem perlu

agar dapat direproduksi dan pengaruh tubuh pada pelepasan obat

harus diminimalkan (misalnya, efek makanan setelah pemberian oral).
Namun, untuk setiap penerapan sistem penghantaran obat di pasaran,
bentuk sediaan perlu diproduksi dalam jumlah besar dan dengan biaya
rendah untuk membuat obat yang terjangkau tersedia. Oleh karena itu,
perlu juga untuk menyelidiki kelayakan sistem yang dikembangkan
untuk ditingkatkan dari
laboratorium hingga skala produksi. Gambar 1.7 merangkum atribut kunci
yang akan dioptimalkan untuk mengembangkan obat menjadi obat.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

20 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

Gambar 1.7Atribut utama

yang perlu dioptimalkan Ketersediaan hayati

untuk mengembangkan obat menjadi

obat.

Baru
Obat

Stabilitas Analitik

Kelayakan

Penilaian diri

Setelah membaca bab ini, Anda seharusnya dapat:

& membedakan bentuk sediaan menurut keadaan fisiknya dan memberikan
contoh untuk masing-masing kategori
& membedakan bentuk sediaan menurut rute pemberiannya dan membuat
daftar contoh untuk setiap kategori membedakan bentuk sediaan menurut
& pelepasan obatnya dan membuat daftar contoh untuk setiap kategori

& menggambarkan dan menjelaskan konsentrasi plasma versus profil waktu

dari bentuk sediaan oral pelepasan segera
& menggambarkan dan menjelaskan konsentrasi plasma versus profil waktu dari
bentuk sediaan oral pelepasan tertunda
& menggambarkan dan menjelaskan konsentrasi plasma versus profil waktu
dari bentuk sediaan oral lepas lambat
& menggambarkan dan menjelaskan konsentrasi plasma versus profil waktu
dari bentuk sediaan oral lepas-terkontrol
& membahas kisaran terapeutik obat dan bagaimana hal itu terkait dengan
konsentrasi plasma versus profil waktu bentuk sediaan oral membandingkan dan
& membedakan pelepasan obat yang ditargetkan dan yang tidak ditargetkan
& mengidentifikasi fitur penting dari penyerapan transseluler dan paraseluler melalui:

– difusi pasif
– transportasi yang dimediasi pembawa
– endositosis
– penyerapan paraseluler
– penghabisan

& membahas atribut kunci yang akan dioptimalkan untuk mengembangkan obat
menjadi obat.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 21

pertanyaan
1. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:
sebuah.Sistem penghantaran obat dapat memainkan peran penting dalam
mengendalikan efek farmakologis obat.
B.Sistem penghantaran obat dapat mempengaruhi profil farmakokinetik
obat, kecepatan pelepasan obat, lokasi dan durasi obat dan selanjutnya
profil efek samping.
C.Sistem penghantaran obat yang optimal memastikan bahwa obat
aktif tersedia di tempat kerja untuk waktu dan durasi yang tepat.

D.Konsentrasi obat di tempat yang tepat harus di bawah konsentrasi

efektif minimal (MEC).
e.Interval konsentrasi antara MEC dan konsentrasi toksik minimal (MTC)
dikenal sebagai rentang terapeutik.

2. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Emulsi sederhana mengandung dua fase cair (minyak dan air).
B.Dalam emulsi air dalam minyak, fase minyak terdispersi dan fase air
kontinu.
C.Suspensi sederhana mengandung fase cair dan fase padat.
D.Dalam suspensi fase padat terdispersi dan fase cair kontinu.

e.Pada sebagian besar bentuk sediaan multifase, satu atau lebih fase
terdispersi, sedangkan fase lainnya kontinu.

3. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Mendispersi satu fase ke fase lainnya akan menyebabkan luas antarmuka yang
lebih besar antara dua fase.
B.Area antarmuka yang lebih besar antara dua fase menyebabkan
peningkatan energi bebas antarmuka, sesuai dengan hubungan: GSaya¼.
SEBUAHG.
C.Dalam persamaanGSaya¼.SEBUAHG,GSayaadalah energi bebas antarmuka sistem.
D.pertidaksamaanGSaya¼.SEBUAHG,SEBUAHadalah luas permukaan antara fase
terdispersi dan fase kontinu.
e.Dalam persamaanGSaya¼.SEBUAHg, gadalah tegangan permukaan fase
kontinu.

4. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Rute pemberian obat yang paling penting ke dalam tubuh adalah
melalui membran mukosa.
B.Selaput lendir adalah penghalang yang lebih kuat untuk penyerapan obat daripada
kulit.
C.Membran mukosa usus halus adalah tempat khusus untuk penyerapan.

D.Ada banyak membran mukosa yang dapat digunakan untuk

pemberian obat.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

22 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

e.Penyerapan obat melalui membran mukosa saluran pencernaan

memungkinkan untuk pengiriman obat oral.

5. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui mukosa saluran cerna
akan diangkut ke hati melalui vena porta sebelum masuk ke sirkulasi
umum.
B.Jika obat rentan terhadap degradasi metabolik di hati, ini dapat sangat
meningkatkan aktivitas obat. Fenomena ini dikenal sebagai efek lintas
pertama hepatik.
C.Rute rektal juga dapat menunjukkan berbagai tingkat efek first-pass.
D.Dalam rute pemberian lain (intravena, vagina, hidung, bukal dan
sublingual) obat didistribusikan dalam tubuh sebelum mencapai hati.

e.Sementara hati adalah organ metabolisme utama tubuh, metabolisme

juga dapat terjadi di lumen gastrointestinal dan bahkan di membran
mukosa.

6. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Banyak bentuk sediaan dirancang untuk melepaskan obat segera
setelah pemberian. Ini berguna jika tindakan cepat diperlukan untuk
alasan terapeutik.
B.Onset kerja sangat cepat untuk injeksi dan infus intravena dan efek
farmakologis dapat terlihat dalam hitungan detik setelah pemberian.

C.Onset kerjanya cepat untuk pemberian oral bentuk sediaan lepas cepat,
seperti tablet sederhana, dan efek farmakologis dapat terlihat dalam
hitungan menit hingga jam.
D.Jika obat memiliki waktu paruh biologis yang panjang, interval waktu antara
pemberian mungkin pendek, membutuhkan dosis yang sering dan berpotensi
menyebabkan kepatuhan pasien yang rendah dan hasil terapi yang suboptimal.

e.Penyerapan obat melalui membran mukosa mungkin karena difusi

pasif atau oleh mekanisme transpor aktif yang diperantarai
reseptor.

7. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Bentuk sediaan pelepasan tertunda dapat didefinisikan sebagai sistem yang
diformulasikan untuk melepaskan bahan aktif pada waktu selain segera setelah
pemberian.
B.Bentuk sediaan khusus usus besar dikembangkan untuk pengobatan penyakit
lokal dan sistemik di usus besar, termasuk kanker kolorektal dan penyakit
Crohn.
C.Dalam konsentrasi plasma versus profil waktu dari bentuk sediaan oral
pelepasan tertundaCmaksimal(tapi tidakTmaksimal) sangat tergantung pada
waktu pengosongan lambung.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

 Mengontrol pengiriman obat 23

D.Sistem pelepasan tertunda dapat digunakan untuk melindungi

obat dari degradasi dalam lingkungan pH rendah lambung.
e.Sistem pelepasan tertunda dapat digunakan untuk melindungi lambung
dari iritasi oleh obat.

8. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Kinetika pelepasan obat dari sistem matriks pelepasan
berkelanjutan sering mengikuti kinetika orde pertama.
B.Kinetika pelepasan obat dari sistem reservoir lepas lambat sering
mengikuti kinetika orde nol.
C.Jika pelepasan obat dari bentuk sediaan dipertahankan sedemikian rupa
sehingga pelepasan terjadi di seluruh saluran pencernaan, seseorang dapat
mengurangiCmaksimaldan memperpanjang interval waktu konsentrasi obat
dalam kisaran terapeutik.
D.Penggunaan bentuk sediaan lepas lambat dapat mengurangi frekuensi
pemberian dosis, misalnya dari tiga kali sehari menjadi sekali sehari.
e.Bentuk sediaan lepas-berkelanjutan dapat mencapai karakteristik
pelepasannya dengan menggunakan polimer yang sesuai.

9. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Berbeda dengan bentuk pelepasan berkelanjutan, sistem pelepasan
terkontrol dirancang untuk menghasilkan konsentrasi plasma yang dapat
diprediksi dan konstan, terlepas dari lingkungan biologis situs aplikasi.

B.Sistem pelepasan terkontrol mengontrol konsentrasi obat dalam tubuh,

bukan hanya pelepasan obat dari bentuk sediaan.
C.Sistem pelepasan terkontrol digunakan dalam berbagai rute
pemberian, termasuk pemberian transdermal, oral dan vagina.

D.Berbeda dengan bentuk pelepasan berkelanjutan, dalam sistem pelepasan

terkontrol, dosisnya kurang penting daripada laju pelepasan dari sistem
terapeutik.
e.Sistem pelepasan terkontrol adalah spesifik target, yang berarti mereka
'secara eksklusif' mengantarkan obat ke organ target di dalam tubuh.

10. Tunjukkan mana dari pernyataan berikut yang tidak benar:

sebuah.Dalam penyerapan obat, difusi pasif melibatkan difusi obat
melintasi membran sel dan didorong oleh gradien konsentrasi, dengan
obat bergerak dari konsentrasi tinggi ke rendah.
B.Transpor yang dimediasi pembawa melibatkan protein pembawa spesifik
yang ada dalam membran sel dan dapat bertindak baik dengan gradien
konsentrasi (difusi terfasilitasi) atau melawan gradien konsentrasi
(penyerapan aktif).
C.Endositosis melibatkan internalisasi zat dengan menelan oleh membran
sel yang membentuk vesikel berbasis membran di dalam sel, yang
dikenal sebagai liposom.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

24 Farmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat

D.Beberapa obat dapat melintasi epitel melalui celah antar sel. Rute ini
diatur oleh difusi pasif dan molekul hidrofilik kecil dapat melewati gap
junction ini.
e.Obat yang mengalami proses efflux antara lain obat sitotoksik seperti
taxol, steroid, imunosupresan dan antibiotik.

Bacaan lebih lanjut

Bentuk sediaan farmasi

Aulton ME (2007)Aulton's Pharmaceutics – Desain dan Pembuatan
Obat.Edinburgh: Churchill Livingstone.
Florence AT, Attwood D (2008)FASTtrack: Prinsip Fisikokimia dari
Farmasi.London: Pers Farmasi.
Jones D (2008)FASTtrack: Farmasi: Bentuk dan Desain Dosis.London:
Pers Farmasi.

Farmakokinetik
Tozer TN, Rowland M (2006)Pengenalan Farmakokinetik dan
Farmakodinamik: Dasar Kuantitatif Terapi Obat.Baltimore, MD: Lippincott
Williams & Wilkins.

Contoh bab dariFarmasi: Pengiriman dan Penargetan Obat