Penentuan

dosis rejimen
efektif pada
oral ganda
Husnul Azhimah
Izza Aulia Rizqika Nasution
 Pengaturan
dosis ganda
Tujuan pemberian dosis ganda/
berulang  untuk mempertahankan
efek terapi dengan mempertahankan
jumlah obat di dalam tubuh, termasuk
kadar obat dalam plasma agar tetap
berada pada rentang yang konstan
pada daerah terapetik.
• Gambar merupakan kurva simulasi konsentrasi obat dalam plasma-waktu
setelah infuse IV dan dosis oral ganda dari suatu obat dengan waktu paruh
eliminasi 4 jam dan 10 L. infuse IV diberikan pada laju 25 mg/jam, dosis oral
ganda 200 mg setiap 8 jam, 300 mg setiap 12 jam, dan 600 mg setiap 24 jam.
KURVA PEMBERIAN DOSIS GANDA
ORAL
 PEMBERIAN DOSIS GANDA

• SYARAT:
• Pada pemberian dosis ganda, dosis berikutnya tidak mempengaruhi FARMAKOKINETIK dosis
sebelumnya
• PRINSIP PUPERPOSISI Terjadi overlay pada Cp, atau superimpose pada dosis ke-2, ke-3, ke-4 dst 2.
• FAKTOR YANG BERPENGARUH:
• a. Adanya perubahan pathofisiologis penderita
• b. Terjadi penjenuhan carrier obat/enzim
• c. Ada induksi enzim
• d. Ada inhibisi enzim
 Dimana;

Pengaturan dosis • n = jumlah dosis

oral ganda • jarak dosis

• F = fraksi dosis terabsorpsi

• t = waktu pemberian setelah n dosis

• Dengan menganggap suatu model Rerata kadar tunak plasma, dapat ditentukan dengan metode yang sama dengan yang digunakan untuk
injeksi IV berulang. Persamaan berikut dapat digunakan untuk mendapatkan untuk berbagai rute pemberian:
kompartemen-satu, dan dosis serta
jarak dosis konstan, konsentrasi
dalam plasma pada setiap waktu
selama pemberian dosis ganda
dapat ditentukan sebagai berikut:
Karena evaluasi yang tepat dari F dan Vd memerlukan data IV, maka untuk mendapatkan persamaan
berikut, AUC dari suatu jarak waktu pemberian dosis pada keadaan tunak dapat di substitusikan dalam
persamaan 8.17
 • tidak memberi informasi mengenai fluktuasinya konsentrasi plasma yakni
cmaks dan cmin. Dalam pengaturan dosis ganda Cp pada setiap waktu dapat
diperoleh dengan persamaan 8.34, dimana n= dosis ke-n. pada keadaan tunak
konsentrasi obat dapat ditentukan dengan memisalkan n sama dengan tak
terhingga. Oleh karena itu, e-nkt menjadi kurang lebih sama dengan nol dan
persamaan 8.22 menjadi:

• Dari persamaan 8.17 dapat dilihat bahwa besarnya berbanding

langsung dengan ukuran dosis dan jumlah obat terabsorpsi. Lebih
lanjut, bila jarak waktu pemberian dosis (t) diperpendek, maka • Konsentrasi maksimum dan minimum obat cmaks dan cmin dapat diperoleh
harga akan meningkat.
dengan persamaan berikut:
• dapat diperkirakan akan lebih tinggi untuk obat-obat yang
terdistribusi dalam Vd kecil (misal, cairan plasma) atau
mempunyai waktu paruh eliminasi yang Panjang dibandingkan
obat-obat yang terdistribusi dalam Vd besar (missal: cairan tubuh
total) atau yang mempunyai waktu paruh eliminasi sangat
pendek. Karena klirens tubuh (cl)t sama dengan kVd. Substitusi
dalam persamaan 8.17 menghasilkan:

Jadi jika menurun, akan meningkat

• Waktu tercapainya konsentrasi maksimum dalam plasma
(puncak) (atau tmaks) setelah dosis oral tunggal adalah:
• Sedangkan konsentrasi plasma puncak Cp setelah dosis
ganda ditunjukkan dengan persamaan 8.37.
• Fluktuasi antara dan yang besar dapat
berbahaya, terutama pada obat-obat yang
mempunyai indeks terapeutik yang sempit.
Makin besar jumlah dosis terbagi makin
kecil fluktuasi konsentrasi plasma.
• Sebagai contoh suatu obat dosis 500 mg
diberikan setiap 6 jam akan menghasilkan
harga yang sama bila dosis 250 mg dari
obat yang sama di berikan setiap 3 jam,
sedangkan fluktuasi dan untuk dosis 250
mg akan turun separuh.
• Pada obat-obat yang mempunyai indeks
teraputik yang sempit, jarak pemberian
dosis hendaknya tidak lebih panjang
dari pada waktu paruh eliminasi.
 AKUMULASI OBAT
• 1. Untuk perkiraan Cp pada pemberian dosis ganda, parameter farmakokinetik yang diperoleh dari percobaan dosis
tunggal dapat digunakan.
• 2. Faktor yang berpengaruh:
• a. Takaran ( Do )
• b. Jarak pemberiaN
• c. t 1/2 el atau
• 3. Jika berlaku overlay maka Cp dari dosis ke-2, ke-3 ke-n akan terjadi superimpose kadar obat dalam plasma, dengan
dasar: Obat dieliminasi melalui kinetika orde ke-1 dan farmakokinetika obat tidak berubah pada pemberian
berikutnya.
• 4. Cp = kadar total obat hasil penjumlahan kadar residual obat dari tiap pemberian Cp akan naik kemudian plateau
• 5. Bila ‫ד‬interval lebih pendek dari waktu eliminasi akan terjadi akumulasi, sebaliknya jika lebih panjang akumulasi
tidak akan terjadi.
PENJADWALAN PENGATURAN DOSIS
ORAL GANDA

a. Menentukan Css dari therapeutic plasma level

b. Menghitung Do/‫ ד‬terutama untuk obat-obat yang memiliki jendela terapetik
sempit
c. Menentukan harga ‫ ד‬, untuk obat-obatyang memiliki jendela terapetik sempit
harga jangan lebih panjang dari t1/2el.
d. Menghitung dosis Do ke 2. Sering kali obat hanya diberikan pada jam-jam
tidak tidur. Untuk obat-obat yang memiliki jendela terapetik sempit supaya
dihindari.
PENETAPAN LAJU ABSORPSI DARI DATA ABSORPSI ORAL

• METODE RESIDUAL
Dengan menganggap ka >> k menjadi kecil tidak bermakna terhadap
waktu yaitu (e-kt = 0),oleh karena itu dapat dihilangkan. Pada keadaan
tersebut,absorpsi obat telah sempurna
Cp= FkaD0 e-kt
Vd (ka-k)
METODE RESIDUAL
METODE RESIDUAL

A= FkaD0
Vd (ka-k)
A adalah suatu tetapan, sehingga persamaan :
Cp= Ae-kt
Persamaan ini mengikuti orde ke 1,dengan slop= k/2,3 dapat
diperoleh dengan metode residual/teknik feathering.
LAG TIME

• Merupakan penundaan waktu absorpsi sebelum permulaan absorpsi obat orde ke 1

• Hal ini dipengaruhi faktor pada beberapa individu dengan faktor fisiologis seperti
waktu pengosongan lambung dan pergerakan usus.
Cp= FkaD0 (e-k(t-t0)-(e-k(t-t0)
Vd (ka-k)
FkaD0 adalah harga y pada titik perpotongan garis residual
Vd (ka-k)
LAG TIME
FLIP FLOP ka dan k

• Terjadi jika k lebih besar dari ka dengan metode residual

• Obat-obat dengan k yang besar biasanya dianggap tidak sesuai
untuk produk oral,karena dengan tetapan laju eliminasi yang besar
waktu paruh eliminasi sangat pendek.
• Produk obat dengan pelepasan diperpanjang (extended release) yang
dapat memperlambat absorpsi suatu obat,ka lebih kecil dan k dan
menghasilkan flip flop
FLIP FLOP
Contoh Soal

Seorang pasien pria dewasa (46 tahun, 81 kg) diberi secara oral 250 mg tetrasiklin hidroklorida, setiap 8
jam selama 2 minggu. Dari kepustakaan, tetrasiklin hidroklorida kira-kira 75% dapat berada dalam
sistemik dan mempunyai volume distribusi 1.5 L/kg. waktu paruh eliminasi kira-kira 10 jam. Tetapan laju
absorpsi 0.9 . Dari informasi ini, hitung
1. setelah dosis pertama
2. setelas dosis pertama
3. konsentrasi obat dalam plasma pada 4 jam setelah dosis ketujuh
4. konsentrasi tunak obat dalam plasma
5. konsentrasi tunak minimum obat dalam plasma
6. konsentrasi tunak rata-rata obat dalam plasma
Penyelesaian:

1. Cmaks setelah dosis pertama. Cmaks terjadi pada tmaks. Oleh karena itu, dengan
menggunakan persamaan 8.40,
• tmaks = log  tmaks = 3,07 jam
• Kemudian substitusikan tmaks dalam persamaan untuk dosis tunggal oral (model
kopartemen satu) berikut untuk mendapatkan Cmaks.
• Cmaks =
• Cmaks =
• Cmaks = 1,28 mg/L
Penyelesaian:

2. Cmin setelah dosis pertama terjadi tepat sebelum pemberian dosis obat berikutnya.
Oleh karena itu, buat t = 8 jam, dan hitung Cmin.
• Cmin =
• Cmin = 0,95 mg/L
3. Cp pada 4 jam setelah dosis ketujuh dapat dihitung dengan persamaan 8.34 untuk
n=7, t=4, dan buat substitusi yang sesuai.
Cp=
Cp =2,86 mg/L
 Penyelesaian:

4. pada keadaan tunak: tp pada keadaan tunak diperoleh dari:

• tp =
• tp= 2,05 jam
• Kemudian diperoleh dengan menggunakan persamaan berikut:
Penyelesaian:

5. pada keadaan tunak dihitung dengan persamaan berikut:

6. pada keadaan tunak dihitung dengan persamaan berikut:

 The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen
and paracetamol
TUJUAN PENELITIAN

• MEMBANDINGKAN PROFIL FARMAKOKINETIK MONOTERAPI

PARACETAMOL/IBUPROFEN DENGAN KOMBINASI
PARACETAMOL DAN IBUPROFEN
• MELIHAT PROFIL FARMAKOKINETIK KOMBINASI PARACETAMOL
DAN IBUPROFEN DALAM KEADAAN PUASA ATAU INTERVENSI
MAKANAN
• MEMBANDINGKAN PROFIL FARMAKOKINETIK MONOTERAPI
DAN KOMBINASI DENGAN INTERVAL 2X SEHARI ATAU 3X SEHARI
MEKANISME KERJA DAN EFEK TERAPI

• Parasetamol dan ibuprofen memiliki mekanisme kerja berbeda dan

menghasilkan efek terapi yang mirip yaitu efek analgesik,antipiretik dan
antiinflamasi.
• Parasetamol bekerja menghambat sistesis prostaglandin (COX yang
menstimulus SSP
• Ibuprofen (AINS Non selektif )bekerja mengikat COX1 dan COX 2
berfungsi menghambat konversi asam arakidonat menjadi PG,tromboksan
dan prostasiklin (antiinflamasi)
METODE PENELITIAN

DILAKUKAN PADA PASIEN SEHAT SECARA ACAK,CROSSOVER, WASHOUT DIRANCANG SESUAI

KOMITE PRODUK KEPEMILIKAN OBAT DAN PEDOMAN BIOEKUIVALENSI OBAT KOMBINASI TETAP

• STUDI 1
DILAKUKAN PADA PASIEN SEHAT SECARA ACAK(4 WAYS CROSSOVER)
OBAT MONOTERAPI DAN OBAT KOMBINASI TETAP PARASETAMOL 500 MG DAN IBUPROFEN 200 MG
• TUJUAN
MENENTUKAN PERBANDINGAN PROFIL FARMAKOKINETIKA DOSIS TETAP KOMBINASI DAN
MONOTERAPI
MELIHAT EFEK ASUPAN MAKANAN TERHADAP FARMAKOKINETIK DOSIS KOMBINASI
METODE PENELITIAN

• STUDI 2
DILAKUKAN PADA PASIEN SEHAT SECARA ACAK (2 WAYS CROSSOVER) OBAT
KOMBINASI IBUPROFEN DOSIS 200 MG DAN PARASETAMOL 500 MG DOSIS
BERULANG : 2XSEHARI DAN 3X SEHARI
• TUJUAN
1. MEMBANDINGKAN FARMAKOKINETIK DOSIS TETAP KOMBINASI DENGAN
MONOTERAPI
2. MELIHAT EFEK ASUPAN MAKANAN TERHADAP FARMAKOKINETIK DOSIS
TUNGGAL DAN KOMBINASI
PEMBERIAN OBAT
STUDI PARASETAMOL IBUPROFEN Dosis kombinasi (200 KETERANGAN
IBU + 500 PCT)
I 1000 mg 400 mg 2 tablet 1X Pemberian
setelah makan dan
puasa

II 1000 mg 400 mg 2 tablet 2x pemberian

1000mg 400 mg 2 tablet 3x pemberian
PROFIL FARMAKOKINETIK
IBUPROFEN TUNGGAL DAN KOMBINASI
PROFIL FARMAKOKINETIK
PARASETAMOL TUNGGAL DAN KOMBINASI
PARAMETER FARMAKOKINETIK IBUPROFEN
PARASETAMOL MONOTERAPI DAN KOMBINASI
 PROFIL FARMAKOKINETIK IBUPROFEN DAN
PARASETAMOL SAAT PUASA DAN PEMBERIAN MAKAN
PARAMETER FARMAKOKINETIK PUASA DAN PEMBERIAN MAKAN
PERBANDINGAN PEMBERIAN DOSIS
PERTAMA DENGAN INTERVAL 2X SEHARI
PERBANDINGAN PEMBERIAN DOSIS PERTAMA
DENGAN INTERVAL 3X SEHARI
PARAMETER FARMAKOKINETIK DOSIS
TUNGGAL INTERVAL 2X DAN 3X SEHARI
PARAMETER FARMAKOKINETIK DOSIS KOMBINASI
INTERVAL 2X 3X SELAMA 3 HARI
KESIMPULAN jurnal

• KOMBINASI DOSIS TETAP IBUPROFEN DAN PARASETAMOL TIDAK

MENYEBABKAN PERUBAHAN SECARA SIGNIFIKAN PROFIL
FARMAKOKINETIK DARI KEDUA OBAT TERSEBUT
• PEMBERIAN SETELAH MAKAN ATAUPUN PUASA TIDAK
MEMPENGARUHI KONSENTASI OBAT PARASETAMOL DAN
IBUPOFEN SECARA SIGNIFIKAN
• FARMAKOKINETIK MULTI DOSIS KOMBINASI TETAP SEBANDING
DENGAN FARMAKOKINETIK DOSIS TUNGGAL
DAFTAR PUSTAKA

Aarons, L. (1981). Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, Leon Shargel and Andrew B. C. Yu. Journal of
Clinical Pharmacy and Therapeutics, 6(4), 287–288.
Frost, C., Wang, J., Schuster, A., Byon, W., Boyd, R. A., Yu, Z., Shenker, A., Barrett, Y. C., Mosqueda-garcia, R., &
Lacreta, F. (2013). Safety , pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple oral doses of apixaban , a factor Xa
inhibitor , in healthy subjects. https://doi.org/10.1111/bcp.12106
Tanner, T., Aspley, S., Munn, A., & Thomas, T. (2010). The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination
tablet of ibuprofen and paracetamol.
THANK
YOU.