FARMAKOKINETIK NONLINIER

Ratih Aryani, M.Farm., Apt

Pendahuluan
Model farmakokinetika linier :
• Parameter farmakokinetik tidak berubah dengan
peningkatan dosis atau pada pemberian berulang.

Model farmakokinetika non linier :

• Perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat
perubahan enzimatis pada proses absorpsi, distribusi, atau
eliminasi obat, yang menyebabkan terbentuknya sistem
jenuh (penjenuhan)
• Umumnya farmakokinetik non linier terjadi pada
peningkatan dosis, atau pemakaian secara kronis.
Faktor Penyebab Farmakokinetik Nonlinier
• Proses penjenuhan :
• Transport membran terfasilitasi
• Reaksi enzimatis/ metabolisme berkapasitas terbatas.

• Perubahan patologik dalam proses absorpsi, distribusi dan

eliminasi  farmakokinetik non linier
• ES obat : Co. Aminoglikosida  Nefrotoksik
Contoh Obat : Dengan Farmakokinetika Nonlinier
Karakteristik obat dgn Farmakokinetik Nonlinier

Kinetika eliminasi nonlinier

T1/2 eliminasi >> jika dosis >>

AUC tidak sebanding dengan

jumlah obat sistemik

Penjenuhan dipengaruhi oleh

kompetisi antar obat

Komposisi metabolit dipengaruhi

perubahan dosis
Farmakokinetik tergantung dosis
Penyimpangan kinetika

• Pada dosis obat yang

rendah (Kurva B, perubahan
konsentrasi dalam tubuh
mengikuti model
farmakokinetika linier,
namun jika
• Dosis ditingkatkan pada
AUC vs Dosis
sampai sekian kali lipat
perubahan tidak lagi
mengikuti model
farmakokinetika linier (kurva
C)  melainkan menjadi
non linier (kurva A).
Proses Eliminasi Enzimatis
Kinetika Michaelis-Menten

Terjadi penjenuhan
enzim  harga km Terjadi pada 0,5 Vmaks
diabaikan
 𝑑 𝐶
=− 𝑘𝐶
𝑑𝑡
Orde 0
Orde 1
A = A0 – K0t
lnC = LnC0 - Kt

 𝑑𝐴
=− 𝐾𝑜
𝑑𝑡
Contoh Soal
• Jika diketahui nilai Km= 0,1µg/ml dan Vmaks = 0,5
µg/ml jam.
• Berapa lama waktu yang diperlukan untuk
menurunkan kadar obat dalam darah dari 20 µg/ml
menjadi 12 µg/ml. (16 Jam)
• Berapa lama waktu yang diperlukan untuk
menurunkan kadar obat dalam darah dari 0,05 µg/ml
menjadi 0,005 µg/ml.
A=Ao – Kot
12=20-0.5.t
T = 16 Jam
 Model Kompartemen 1 Injeksi IV Bolus

Jika Suatu injeksi IV bolus tunggal obat (Do), diberikan pada t=0,
konsentrasi Cp dalam plasma :

 𝐷𝑜 − 𝐷𝑡 𝐾𝑚 𝐷𝑜
=𝑉𝑚𝑎𝑘𝑠− 𝑙𝑛 9.5
𝑡 𝑡 𝐷𝑡

  )
9.6
Contoh Soal
• Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan
farmakokinetika kapasitas terbatas mempunyai
Km=100 mg/ml, Vmaks=50 mg/jam.
• Jika 400 mg obat diberikan kepada seseorang pasien
melalui injeksi IV bolus, hitung waktu yang diperlukan
untuk eliminasi obat 50%. (5,39 jam)
• Jika dosis 320 mg obat diberikan melalui injeksi IV
bolus, hitung waktu yang diperlukan untuk eliminasi
obat 50%. (4,59 Jam)
• Jelaskan mengapa ada suatu perbedaan waktu ?
Contoh Soal
• Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan
farmakokinetika kapasitas terbatas mempunyai
Km=100mg/ml, Vmaks=50mg/jam.
• Jika 10 mg obat diberikan kepada seseorang pasien
melalui injeksi IV bolus, hitung waktu yang diperlukan
untuk eliminasi obat 50%. (1,49 jam)
• Jika dosis 5 mg obat diberikan melalui injeksi IV
bolus, hitung waktu yang diperlukan untuk eliminasi
obat 50%. (1,44 jam)
• Jelaskan mengapa ada suatu perbedaan waktu ?
Penjelasan :
Untuk eliminasi kapasitas terbatas,
• Waktu paruh eliminasi bergantung dosis karena
proses eliminasi obat jenuh sebagian. Oleh
karena itu perubahan dosis yang kecil akan
menghasilkan perbedaan yang besar dalam waktu
yang diperlukan untuk eliminasi 50%. Parameter Km
dan Vmaks menentukan kapan dosis jenuh.

• Pada dosis 10 dan 5 mg jumlah obat dalam tubuh

kecil dari pada Km 100 mg. waktu yang diperlukan
menurun kurang lebih sama. Oleh karena itu jumlah
obat dalam tubuh di bawah penjenuhan proses
eliminasi dan obat menurun pada laju order ke satu.
Pengaruh Km dan Vm pada eliminasi Obat

K M 76 mg/L .

K M 38 mg/L

Dengan peningkatan Vm 100200, Pada Vm yang sama peningkatan

untuk menurunkan konsentrasi Km dari 38 mg menjadi 76 mg 
diperlukan waktu yang lebih singkat akan menaikkan waktu yang
diperlukan untuk eliminasi obat dari
tubuh
Penentuan Km dan Vm pada Penderita
• Asumsi :
• Dianalogikan tubuh sebagai satu tabung, seperti pada
kondisi invitro  tubuh dianggap sebagai satu
kompartemen tunggal dengan obat terlarut didalamnya
• Laju metabolisme pada masing-masing individu
tergantung :
• Cp, Km dan Vm individual

• Percobaan :
• Pasien diberikan dua dosis; diberikan pada waktu
berbeda sampai keadaan tunak (Css) tercapai.
• Asumsi : Pada Css laju metabolisme obat (V) dianggap
sama dengan laju masuknya R (dosis/hari)
• Dalam percobaan diperoleh data :
• R dan Css
Penentuan Km dan Vmaks pada Pasien
Cp
V
  𝑉𝑚𝑎𝑘𝑠 𝑥 𝐶𝑠𝑠
𝑅= 9.11
𝐾𝑚+𝐶𝑠𝑠

R= laju masukan obat (dosis/hari)

Css= konsentrasi tunak obat dalam tubuh
Tentukan bagaimana mengatur ulang persamaan
9.11 menjadi persamaan-persamaan ini

R = dosis/hari (laju
pemberian dosis)

Css = Konsentrasi
tunak

Km = tetapan
michaelis - menten

Plot grafik apa yang harus dibuat??

Contoh Soal
• Obat fenitoin diberikan kepada pasien dengan laju
pemberian dosis 150 mg/hari dan 300 mg/hari.
Konsentrasi tunak plasma berturut-turut didapat
8,6mg/L dan 25,1 mg/L. Hitung Km dan Vmaks dari
pasien ini. Berapakah dosis yang diperlukan untuk
mencapai suatu konsentrasi tunak 11,3 mg/L
 R Css Css/R
150 8.6 0.057
Gambar : Css (y) versus Css/R (x) 300 25.1 0.084
Vmaks = Slop
Km = Intersep Y = 611x-26

Gambar : R (y) vs R/Css (X) R Css R/Css

Vmaks = Intersep 150 8.6 17.45
Km = Slop 300 25.1 11.95

Y = -27.324x + 626,57
 
R1 =  𝐾𝑀 = 300 −150
150 300
=27.3 𝑚𝑔 / 𝐿
( )
8.6
−(
25.1
)

 
R2 =  
𝑅=
𝑉𝑚𝑎𝑘𝑠 𝑥 𝐶𝑠𝑠
𝐾𝑚+𝐶𝑠𝑠

   
Km =
Vmaks = 626 mg/hari
Untuk Obat yang mengikuti Farmakokinetika non
linier :

• T1/2 eliminasi dan Cl obat  berubah pada

perubahan dosis dan konsentrasi obat.

• T1/2 eliminasi : menjadi lebih panjang

• Cl obat : menjadi lebih kecil
• AUC : menjadi lebih besar (tidak proporsional
dengan peningkatan dosis)