FARMAKOKINETIK

FIRMAN GUSTAMAN, M.Farm.,Apt

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN
BAKTI TUNAS HUSADA TASIKMALAYA
2018
18/05/2018 1
 MODEL 1-KOMPARTEMEN TERBUKA
Pemberian Tunggal

Pemberian Intravaskular : Data Urin

18/05/2018 2
 Jalur Pemberian Obat

Pemberian Pemberian
Intravaskular Ekstravaskuler

Metode Kecepatan Metode Kecepatan

Ekskresi Urin ekskresi urin
(Rate method) (Rate method)

Metode Ekskresi Urin Metode ekskresi urin

Kumulatif kumulatif
(Sigma-Minus Method) (Sigma-Minus Method)

18/05/2018 3
 • Selain darah, urin dapat digunakan untuk sampel, obat
didalam darah akan terdistribusi ke dalam ginja.
• Data urin merupakan representasi dari data farmakokinetik
obat dalam darah.
• Jumlah obat yang diekskresi urin dapat memberikan informasi
apakh suatu obat, khususnya antibiotik, berpeluang
mengobati infeksi saluran genito-urinaria.
• Pengambilan sampel urin tidak menyakitkan dibandingkan
dengan pengambilan sampel darah.

18/05/2018 4
 1 Metode Kecepatan Ekskresi Urin (Rate method)

• Tetapan kecepatan eliminasi orde-pertama (k) dapat

dihitung menggunakan data urin setelah obat
diberikan secara intravaskular dosis tunggal, yang
farmakokinetiknya diterangkan dengan model 1-
kompartemen terbuka.

18/05/2018 5
 Maka jumlah obat yang di ekskresi ke dalam urin
setiap saat diterangkan dengan :

•   dDu/dt = . Db 1.1

Karena Db = . , maka persamaan 1.1 menjadi :

 
dDu/dt = . . 1.2

Kalau kedua sisi persamaan dikaliakn Log, maka :

 
Log dDu/dt = Log . - . t 1.3

18/05/2018 6
•  
Keterangan :
– = Jumlah obat yang di ekskresi kedalam urin,
– = Tetapan kecepatan ekskresi renal
– = Jumlah yang berada dalam tubuh pada waktu t,

• Jika Persamaan 1.3 dibuat kurva antara Log dDu/dt terhadap

waktu t, maka akan terjadi garis lurus (kurva monofase) yang
menerangkan farmakokinetik obat setelah pemberian
intravaskular dosis tunggal (Gambar 1.1).

18/05/2018 7
•   Log dDu/dt   Log .

-k/2,303

Waktu t
0 ∞
 
Gambar 1.1 Kurva menerangkan jumlah obat yang diekskresi kedalam urin
setiap saat terhadap waktu t berbentuk monofase (pada kertas
semilogaritmik), dengan slope kurva = -k/2,303, intersep pada sumbu y = Log .

18/05/2018 8
•• Pada
  pemberian intravena bolus, Db = Div, sehingga dapat
dihitung dari intersep.
• Waktu t pada persamaan1.3 adalah waktu tengah (mid-point)
setiap interval pengumpulan urin. Dari perhitungan akan
diperoleh nilai k dan , maka tetapan kecepatan nonrenal (),
yaitu tetapan kecepatan eliminasi obat selain melalui ginjal,
dapat dihitung :

 
K= + 1.4

18/05/2018 9
•  
Jalur Eliminasi Obat

Metabolisme Ekskresi

• Eliminasi obat melalui jalur lain sangat kecil (keringat, air susu,
air liur, air mata, empedu dan paru) jika dibandingkan dengan
metabolisme di hati dan ekskresi melalui ginjal, maka pada
persamaan 1.4 dapat digunakan untuk memperkirakan
tetapan kecepatan metabolisme obat. Persamaan 1.4 diubah
menjadi
 
K= + 1.5

18/05/2018 10
• Fraksi dosis yang bioavailable yang diekskresi kedalam urin () dapat
•  dihitung dengan :
 
= 1.6

• Nilai k dan ke dapat ditentukan dengan regresi linier tanpa harus

menunggu semua obat telah diekskresi kedalam urin ().
• Nilai () dapat diperkirakan dengan persaamaan berikut :

 
= Div. 1.7

• Untuk mendapatkan harga klirens renal diperlukan AUC yang diperoleh

dari data darah setelah pemberian intravena :
 
CLr =
• Klirens renal didefinisikan sebagai volume darah.

18/05/2018 11
Menghitung Nilai Parameter
Setelah Pemberian Obat Secara Intravena

Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika diberikan kepada

seorang wanita dengan berat 50 kg dengan dosis 20 mg/kg.
Sampel urine dan darah diambil secara berkala dan ditentukan
kadar obat induk. Didapat data sebagai berikut :

Waktu (Jam) Ct (ug/ml) Du (mg)

0,25 4,2 160
0,5 3,5 140
1 2,5 200
2 1,25 250
4 0,31 188
6 0,08 46

18/05/2018 12
Penghitungan nilai parameter farmakokinetik obat
menggunakan data darah dan urin

Waktu-tengah
Waktu (Jam) Ct* (g/ml) Du (mg) du/t Du/t
a
mg/jam jam
0,25 4,2 160 160/ 640
0,5 3,5 140 140/ 560
1 2,5 200 200/0,5 400 0,75
2 1,25 250 250/1 250 1,5
4 0,31 188 188/2 94 3
6 0,08 46 46/2 23 5
Ct * = Kadar obat di dalam darah
ta = Interval waktu pengumpulan urin
b = 0,25 diperoleh dari t = 0 sampai 0,25
c = 0,25 dari t = 0,25 sampai 0,5
d = 0,125 didapat dari waktu 0 + 0,25 dibagi 2
e = 0,375 dari waktu 0,25 + 0,5 dibagi 2
18/05/2018 13
•• Dari
  Log Ct terhadap t diperoleh kurva monofase dengan
slope k = -0,69 dan intersep pada sumbu y () = 5 .
• Kurva monofase dari Log Du/t terhadap waktu tengah
diperoleh slope k = -0,68 dan intersep pada sumbu y = 698
mg/jam.

18/05/2018 14
• Buat persamaan Du/t vs t*
• Dibuat regresi linear nya t* vs ln Du/dt (termasuk
orde 1)
• Persamaan y = bx + a
• y = -0,6797x + 6,5479
• Ln Du/dt = Ln Ke. Dbo-kt*
• Sehingga,
Nilai k = b= 0,6797/ jam
t ½ =0,693/K
= 0,693/0,6797
= 1,01 jam
18/05/2018 15
• Perhitungan ke orde ke 1
• T ½ = 0,693/k
Sehingga
• Ke = 0,693/ t ½
= 0, 693/ 1,01
= 0,68/jam

18/05/2018 16
• Dari data ini bahwa nilai tetapan kecepatan
eliminasi orde pertama (k) yang diperoleh dari
data darah dan urin sangat mirip,
• Karena k dan ke nilainya sama, maka dapat
dikatakan bahwa obat tersebut tereliminasi
100 % melalui urin, dan tidak mengalami
metabolisme atau tidak diekskresi melalui
jalur lain.

18/05/2018 17
Dalam menggunakan metode kecepatan ekskresi urin, ada
beberapa hal yang perlu diperhatikan (Martin, 1967) :
1. Tidak memerlukan pengumpulan urine sampai waktu tak
terhingga, cukup 3-4 kali T1/2 eliminasi obat.
2. Kehilangan satu interval pengumpulan urine tidak
mengganggu pengumpulan data
3. Pengumpulan urine dapat dihentikan atau ditunda semalam,
dan diteruskan hari berikutnya.
4. Fluktuasi pada kecepatan eliminasi obat dan kesalahan
eksperimental dapat menyebabkan kurva tidak linier.

18/05/2018 18
5. Jika proses eliminasi obat merupakan gabungan antara orde
pertama dan orde nol (menjadi nonlinier),
6. Interval waktu pengumpulan urine sebaiknya lebih pendek,
atau maksimum sama dengan waktu paro eliminasi obat.
7. Jika suatu obat terikat kuat oleh protein darah atau plasma,
metode ini lebih mencerminkan ekskresi obat yang tak terikat
protein
8. Metode ini lebih peka terhadap perubahan elminasi obat,

18/05/2018 19
 Metode Ekskresi Urin Kumulatif
(Sigma-Minus Method)

18/05/2018 20
•• Untuk
  menentukan tetapan kecepatan eliminasi k dari data
ekskresi urin ialah metode Sigma minus (Martin, 1967; Gibaldi
& Perrier, 2007).
• Jumlah obat yang diekskresi ke dalam urin sebagai fungsi
waktu dapat dinyatakan dengan persamaan :
 
) 2.1

Keterangan :
• Du = Jumlah kumulatif obat yang diekskresi ke dalam urin pada
tiap periode pengumpulan urin.
• Jumlah kumulatif obat yang diekskresi kedalam urin sampai
waktu tak terhingga, Du , dapat ditentukan ketika waktu t = ,
nilai = 0,
18/05/2018 21
•• Persamaan
  2.1 menjadi :
  ∞.÷ ¿
Du =ke ¿ 2.2
k

• Pengertian waktu = adalah sama dengan 7 – 10 x waktu- paro

eliminasi obat.
• Jika komponen ke.Div/k diganti dengan , maka persamaan 2.2
menjadi :
 
2.3

• = jumlah obat yang akan diekskresikan dalam tubuh.

18/05/2018 22
•• Jika
  persamaan 2.3 dari kedua sisi dikalikan Log, menjadi :
 
t 2.4

• Plot antara terhadap t merupakan garis lurus monofase

dengan slope = dan intersep pada sumbu y =
• Apabila persamaan 1.6 digabung dengan persamaan 2.2,
maka fraksi yang bioavailable yang diekskresi ke dalam urin ()
dapat dihitung dengan :

 
2.5

 
= 2.6

18/05/2018 23
Cara perhitungan k dari data ekskresi urin dengan metode Sigma-
Minus

•  Waktu (Jam) Du (mg) Du kumulatifa (mg) - Dub

0,25 160 160 824
0,5 140 300 684
1 200 500 484
2 250 750 234
4 188 938 46
6 46 984 0
• Keterangan :
• (a) Du kumulatif diperoleh dengan menjumlahkan nilai Du pada tiap-tiap
waktu interval pengumpulan urin,
• (b) - Dub didapat dengan menganggap Du∞ = 984 mg, kemudian
dikurangi nilai Du pada tiap-tiap interval waktu

18/05/2018 24
• y = -0,7686x + 6,9329
• Sehingga,
Nilai k = b= -0,7686/ jam
t ½ =0,693/K
= 0,693/0,7686
= 0,90 jam

18/05/2018 25
• Perhitungan ke orde ke 1
• T ½ = 0,693/k
Sehingga
• Ke = 0,693/ t ½
= 0, 693/ 0,90
= -0,77/jam

18/05/2018 26
 Pemberian Ekstravaskular : Data Urin

18/05/2018 27
• Pemberian Ekstravaskuler :
1. Metode Kecepatan ekskresi urin (Rate method)
2. Metode ekskresi urin kumulatif (Sigma-Minus
Method)

18/05/2018 28
 Metode Kecepatan ekskresi urin (Rate methode)

• Suatu obat/ sediaan obat diberikan secara ekstravaskular dosis tunggal dan
kinetik obat mengikuti model 1 kompartemen terbuka dengan proses
absorpsi dan eliminasi menurut proses orde-pertama, maka kecepatan
ekskresi obat setiap saat diterangkan menurut bioeksponensial sebagai
berikut : Persamaan 1
 ) 3.1

• dDu/dt = kecepatan ekskresi obat setiap saat kedalam urin

• F = Ketersediaan hayati
• Dev = Dosis obat yang diberikan secara ekstravaskular
• Ka = kecepatan absorpsi
• K = kecepatan eliminasi
• Ke = kecepatan ekskresi

18/05/2018 29
• Apabila dibuat grafik Log dDu/dt terhadap t pada kertas semilogaritmik,
grafik tersebut akan berbentuk kurva bifase.

• Kurva bifase yang menerangkan kecepatan ekskresi obat (dDu/dt)

terhadap waktu t setelah obat diberikan secara ekstravaskular dosis
tunggal, yang mana farmakokinetik obat mengikuti model 1-
kompartemen terbuka dengan kecepatan absorpsi dan eliminasi
mengikuti proses orde-pertama.
18/05/2018 30
• Setelah sekian lama sejak pemberian obat, yaitu 7-kali T1/2 absorpsi,
•  maka proses absorpsi mendekati sempurna, sehingga eksponen
mendekati nol. Karenanya persamaan 3.1 dapat disederhanakan menjadi :

 )
3.2
• Kalau kedua sisi persamaan dikalikan Ln, maka persamaan 3.2 akan
berubah menjadi satu persamaan garis lurus dengan slope fase termal =
-k, sebagai berkut :

 ) – k.t 3.3

18/05/2018 31
• Persamaan 3.4 memiliki intersep I pada sumbu y :
•  
  𝐹 . 𝐷𝑒𝑣 . 𝑘𝑒 . 𝑘𝑎
I= 3.4
𝑘𝑎 −𝑘
• Apabila 3.1 diintegralkan, akan diperoleh :

 - ) +
3.5
• Sewaktu semua obat telah diekskresi, yaitu pada waktu tak terhingga, mka
karena = 0 sehingga persamaan 3.5 dapat disederhanakan menjadi :

  F . Dev .ka
∞
Du = 3.6
k

18/05/2018 32
yang dapat digunakan untuk menghitung tetapan kecepatan ekskresi ke :
  D ∞ . ka
ke = 3.7
F . Dev

Untuk mendapatkan tetapan absorpsi Ka, inersep I 3.4 digabung dengan

persamaan 3.7, sehingga diperoleh :

  I . (𝑘𝑎 − 𝑘 )
ka= 3.8
Du ∞ − k

Dari ulasan diatas, dengan menggunakan data ekskresi urin (rate

method), tetapan kecepatan absorpsi (ka), eliminasi (k) dan
ekskresi (ke) obat sesudah pemberian ekstravaskular dosis
tunggal dapat dihitung.

18/05/2018 33
 Metode Ekskresi Urin Kumulatif
(Sigma-Minus Methode)

• Tetapan kecepatan orde pertama (ka, k dan ke) dapat

ditentukan dari data ekskresi urin kumulatif dengan
memanfaatkan konsep metode residual
• Agar penerapan metode residual menghasilkan nilai-nilai
tetapan yang benar sesudah suatu obat diberikan secara
ekstravaskular, diperlukan dua syarat :
1. Kecepatan absorpsi obat harus lebih besar dari eliminasinya.
Dalam bahasa farmakokinetiknya, ka >> k. Nilai ka berkisar 3-
5 kali atau lebih, dibanding nilai k.
2. Sampel urin harus diambil seawal mungkin setelah
pemberian ekstravaskular, sehingga plot antara Log (Du∞-
Du) terhadap waktu t berbentuk bifase.

18/05/2018 34
•• Setelah
  obat diberikan secara EV dosis tunggal, ekskresi obat
kedalam urin diterangkan menurut persamaan :

(-Du)=(.-k.) (4.1)

• Obat yang diekskresi sampai waktu tak terhingga ( adalah

jumlah obat yang berhasil masuk kedalam tubuh
(bioavailable; F.Dev) dikalikan tetapan kecepatan ekskresi ke
dalam urin :

= F.Dev. (4.2)

18/05/2018 35
•• Ketika
  proses absorpsi obat hampir selesai, yaitu selama 7 kali
t ½ absorpsi, maka pada saat itu terma k. masih memiliki nilai
tertentu, sehingga persamaan 1 berubah menjadi :
( () (4.3)

Pengalian kedua sisi persamaan dengan logaritmik natural(Ln)

menjadikan persamaan garis regresi linier, jika Ln ( diplotkan
terhadap waktu t :
Ln( -k.t (4.4)

Persamaan 4 memiliki slope = -k, dan intersep pada sumbu y

= Ln (4.5)

18/05/2018 36
•• Berdasarkan
  persamaan 2, intersep ini dapat pula ditulis
dengan mengganti Du :

Intersep = Ln (4.6)

• Untuk mendapatkan harga selektivitas, sensitivitas serta

akurasi metode analisis kadar harus dapat dipercaya, tidak
boleh ada periode pengumpulan urin yang terlewatkan atau
hilang,

18/05/2018 37
• Contoh penerapan metode residual pada data
ekskresi urin kumulatif yang dianalisis dengan
metode Sigma-Minus, sesudah pemberian obat
secara ekstravaskular dosis tunggal mengikuti
kinetika model 1 kompartemen dengan kecepatan
absorpsi dan eliminasi orde-pertama.

18/05/2018 38
•   Waktu
(jam) Du (mg) - Du (mg) - Du (mg) Ekstrapolasi - Du (mg) Residual

1 0,36 49,64 63,25 13,61

2 1,32 48,68 59,11 10,43

3 2,7 47,3 55,24 7,94

4 4,37 45,63 51,62 5,99

6 8,23 41,77 45,09 3,32

8 12,35 37,65 39,38 1,73

12 20,24 29,76    
18 29,82 20,18    
24 36,55 13,45    
36 44,11 5,89    
50      

• Kolom 3(- Du (mg) diperoleh dari t yaitu Du 50 dikurang Du pada waktu 1-

36.

18/05/2018 39
•  
1. Kolom 3(- Du (mg) diperoleh dari t yaitu Du 50 dikurang Du
pada waktu 1-36.
2. Penetapan harga k. Buatlah persamaan regresi pertama
antara Ln (- Du) terhadap waktu fase eliminasi, mulai dari t =
12 jam sampai t = 36.
3. Ke dalam persamaan regresi tersebut, berturut-turut
dimasukan unsur waktu dari t = 1 sampai t sama dengan t =
8 sehingga ditemukan (- Du) ekstrapolasi pada tiap-tiap
waktu (kolom 4)
4. Harga (- Du) ekstrapolasi dikurangi harga (- Du) pada tiap-
tiap waktu, sehingga diperoleh harga (- Du) residual (kolom
5)
5. Penetapan harga . Buatlah persamaan regresi kedua, yaitu
antara Ln (- Du) residual terhadap waktu pada fase absorpsi,
mulai dari t = 1 sampai dengan t = 4.

18/05/2018 40
 Efek Lintas Pertama dan Ketersediaan Hayati

18/05/2018 41
• Efek lintas pertama = first-pass effect, first
pass elimination, first-pass metabolism dan
pre-systemic effect
• Suatu obat dapat mengalami metabolisme
antara tempat pemberiannya dan tempat
sampel diambil.
• Suatu obat yang diberikan secara oral
mengalami metabolisme di usus halus,
hati, paru-paru, atau darah sampai obat
mencapai tempat pencuplikan.

18/05/2018 42
• Setelah obat terdistribusi ke seluruh tubuh,
ia akan kembali lagi ke hati dan
termetabolisme lagi untuk ke-2, ke-3 dst
sampai semua obat dikeluarkan dari tubuh,
baik dalam bentuk utuh (belum
termetabolisme) plus metabolitnya atau
keseluruhannya dalam bentuk metabolit,
tergantung sifat fisiko kimia obat.
• Untuk pro drug , efek lintas pertama justru
mengubah menjadi metabolit aktif.

18/05/2018 43
• Adanya efek lintas pertama akan mengurangi
jumlah obat utuh yang berkhasiat, maka adanya
efek lintas pertama akan mengurangi jumlah obat
utuh yang masuk kedalam sirkulasi sistemik
sehingga mengurangi kadar obat dalam darah,
jaringan, dan pada gilirannya yang mencapai
reseptor untuk menimbulkan efek farmakologi/
antimikroba.

18/05/2018 44
• Efek lintas pertama dipengaruhi oleh faktor-faktor internal :
1. Usia
2. Jenis kelamin
3. Genetik
4. Ras/ sub ras
5. Penyakit hati

Efek lintas pertama dipengaruhi oleh faktor-faktor eksternal :

6. Interaksi obat

18/05/2018 45
18/05/2018 46
•• Jika
  absorpsi suatu obat sempurna, maka efek
lintas pertama (first-pass effect, FPE) total dapat
dihitung dengan persamaan :

FPE = 1- (1)

• Studi in vitro dapat diketahui dimana tempat

metabolisme obat terjadi, misalnya menggunakan
organ terisolasi, jaringan, darah atau enzim.
• Studi in vivo pada hewan uji dapat membedakan
efek lintas pertama (usus halus dan atau hati),
dengan membandingkan nilai AUC setelah
pemberian obat secara Intravena, peroral dan
intraperitoneal.

18/05/2018 47
• Efek lintas pertama berkurang apabila Obat
diberikan secara :
– sublingual
– Intranasal
– Seleb (seleb nitrogliserin)
– Per rektal

 Paru- paru dapat memetabolisme sejumlah obat,

terutama yang bersifat basa lemah, dengan
menyerapnya kedalam jaringan lipid, berfungsi
sebagai alat penyaring partikel halus setelah
sediaan injeksi diberikan ke dalam pembuluh vena.

18/05/2018 48
Bagaimana obat melintasi membran?
• Terdapat rute pemberian obat yang bermanfaat,
tetapi hampir semua rute “mengharuskan” obat
melintasi membran biologis untuk mencapai
tempat kerja obat tersebut.
• Obat melintasi membran dengan cara difusi pasif
dan transpor aktif.
• Difusi pasif memerlukan suatu gradien konsentrasi
ketika melintasi membran.
• Obat-obat yang larut dalam air dapat menembus
membran sel melalui saluran akuosa.
• Obat-obat yang lebih larut dalam lemak bergerak
begitu saja melalui membran. Berpegang kepada
prinsip “like dissolve like”

18/05/2018 49
Efek Lintas Pertama Non-linier
• Ketersediaan hayati dari beberapa obat berubah
akibat perubahan dosis diantaranya :
– Vitamin B2
– Vitamin B12
– Propanolol
• Ketersediaan hayati dari Vitamni B2 dan B12
berkurang jika dosisnya dinaikan karena terjadi
saturasi pada sistem transpor selama proses
absorpsi.
• Ketersediaan hatyati propanolol meningkat
dengan kenaikan dosis, atau oleh adanya
makanan, karena terjadi saturasi sistem enzim
metabolisme.

18/05/2018 50
Ketersediaan Hayati

• Lazimnya ketersediaan hayati (F) obat yang

diberikan intravena, nilainya sama dengan satu
• Jika setelah pemberian intravena obat mengalami
metabolisme di paru-paru, lengan, darah atau
endotelium vaskular, maka harga F obat kurang
dari satu.
• F absolut tidak akurat jika obat mengalami
metabolisme signifikan di dalam organ-organ
tersebut.

18/05/2018 51
•• Apabila
  hati merupakan satu-satunya organ
metabolisme obat, dan proses metabolisme
mengikuti orde pertama, maka F setelah
pemberian peroral (Fpo) :
Fpo = 1- = 1 -

Keterangan : = Rasio ekskresi hepatik

: = Klirens Hepatik
: = Kecepatan aliran darah hepatik

= x
Eh adalah fraksi dosis obat yang masuk kedalam hati
dan mengalami metabolisme.

18/05/2018 52
• Contoh :
– Nilai Klirens hepatik profoksipen = 990
ml/menit
– Kecepatan aliran darah hepatik = 1,5 L/menit
Berapa ketersediaan hayati per oral yang
diperoleh?

• Penurunan ketersediaan hayati merupakan

pengaruh faal (enzim metabolisme dan kecepatan
aliran darah hepatik)

18/05/2018 53
 Ikatan Obat Protein

18/05/2018 54
• Merupakan Ikatan obat dengan protein plasma,
jaringan, atau makromolekul lain seperti melanin
atau DNA membentuk suatu kompleks obat –
makromolekul
• Ikatan Obat Protein tdd ikatan reversibel &
irreversibel
– Irreversibel: karsinogenik-kimia, contoh :
hepatotoksisitas dari asetaminofen dosis tinggi
yang disebabkan pembentukan metabolit antara
yg reaktif ysng berinteraksi dengan protein hati.
– Reversibel (sebagian besar): obat mengikat
protein dengan ikatan kimia yang lebih lemah,
seperti ikatan hidrogen / Van der Waals.

18/05/2018 55
• Protein utama yang berikatan dengan obat
meliputi : Albumin (BM 65.000-69.000 Da), α1-
asam glikoprotein (BM 44.000 Da), lipoprotein
(200.000 s/d 3.400.000 Da), eritrosit.
• Albumin
– Protein BM 69.000
– Disintesa oleh hati
– Didistribusikan diplasma & jaringan
– Waktu paruh eliminasi 17-18 hari
– Kadar albumin plasma 3,5-4,5% (b/v)
– Mengikat kuat obat-obat asam lemah

18/05/2018 56
Ikatan Obat Protein
• Membentuk kompleks yg besar
• Menghambat obat melintasi membran sel
• Distribusi obat terbatas
• Tidak aktif secara farmakologi
• Kinetika ikatan obat protein  informasi
kegunaan terapetik, kemungkinan interaksi
obat

18/05/2018 57
• Ikatan Obat Protein dipengaruhi oleh
sejumlah faktor;
1. Obat (sifat fisikokimia, konsentrasi total
obat dalam tubuh)
2. Protein
• Jumlah protein yang tersedia untuk
ikatan obat-protein,
• Sifat fisikokimia protein yang
disintesa)
3. Afinitas antara obat dan protein meliputi
besarnya tetapan disosiasi

18/05/2018 58
4. Interaksi Obat
• Kompetisi obat dengan zat lain pada
tempat ikatan protein,
• Perubahan protein oleh sunstansi
yang memodifikasi afinitas obat
terhadap protein, contoh : aspirin
mengasetilasi residu lisin dari
albumin).
5. Kondisi patofisiologi penderita
• Contoh : ikatan obat protein dapat
menurun pada penderita uremia &
penyakit hepatik)

18/05/2018 59
• Jumlah dari semua volume dalam tubuh dimana
obat terdistribusi, atau
• Obat terdistribusi antara volume darah
(intraseluler) dan volume jaringan
(ekstravaskular).
• Volume distribusi dipengaruhi oleh perubahan
fraksi obat terikat dengan protein plasma.
• Kenaikan fraksi obat tak terikat (bebas) akan
mengakibatkan kenaikan volume distribusi.

18/05/2018 60
 Pengaruh Ikatan Obat Protein pada Vd

Vapp = Vol. distribusi total fu= fraksi obat bebas dlm darah
Vp = Vol plasma/darah fut = dalam jaringan
Vt = Vol. jaringan
18/05/2018 61
• Obat A dan Obat B berturut-turut mempunyai
Vapp 20 dan 100 L. Kedua obat mempunyai Vp 4 L
dan Vt 10 L, dan ikatan protein plasma 60%.
Berapa fraksi ikatan jaringan dari kedua obat ?
Dianggap Vp 4 L dan Vt 10 L.

• Pergunakan Pers 10.12

18/05/2018 62
 • Obat A
Karena obat A terikat 60%, obat bebas 40%=fu=0,4.

• Obat B

18/05/2018 63
 FARMAKOKINETIK NONLINIER

18/05/2018 64
 Model farmakokinetika linier :
• Parameter farmakokinetik tidak berubah dengan
peningkatan dosis atau pada pemberian berulang.

Model farmakokinetika non linier :

• Perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat
perubahan enzimatis pada proses absorpsi, distribusi,
atau eliminasi obat, yang menyebabkan terbentuknya
sistem jenuh (penjenuhan)
• Umumnya farmakokinetik non linier terjadi pada
peningkatan dosis, atau pemakaian secara kronis.
• Perilaku farmakokinetik nonlinier disebut juga
farmakokinetik yang tergantung dosis.

18/05/2018 65
 Farmakokinetik tergantung dosis
Penyimpangan kinetika

• Pada dosis obat yang rendah

(Kurva B, perubahan konsentrasi
dalam tubuh mengikuti model
farmakokinetika linier, namun
jika
• Dosis ditingkatkan pada sampai
sekian kali lipat perubahan tidak
AUC vs Dosis
lagi mengikuti model
farmakokinetika linier (kurva C)
 melainkan menjadi non linier
(kurva A).

18/05/2018 66
• Faktor Penyebab Farmakokinetik Nonlinier
• Proses penjenuhan :
– Transport membran terfasilitasi
– Reaksi enzimatis/ metabolisme berkapasitas terbatas.

• Perubahan patologik dalam proses absorpsi, distribusi dan

eliminasi  farmakokinetik non linier
• ES obat : Co. Aminoglikosida dapat menyebabkan toksisitas
pada nefron ginjal dengan demikian mengubah ekskresi obat
lewat ginjal.

18/05/2018 67
 Beberapa penyebab dari obat yang menunjukan
kinetika yang bergantung dosis dan waktu
PENYEBAB OBAT
Absorpsi Riboflavin
Kejenuhan transport dalam dinding usus

Obat secara komparatif tidak larut Griseopulvin

Kejenuhan “first pass” metabolisme pada dinding Propanolol,

usus atau hepatik salisilamida

Efek farmakologi pada motilitas saluran cerna Metoklopramida

Klorokuin

Kejenuhan dalam lambung atau saluran cerna Beberapa penisilin

18/05/2018 68
 Penyebab
PENYEBAB OBAT
Distribusi
Kejenuhan ikatan protein plasma Fenilbutazon
Salisilat

Kejenuhan ikatan jaringan -

Kejenuhan transpor masuk dan keluar jaringan Metotreksat

18/05/2018 69
 Penyebab
PENYEBAB OBAT
Eliminasi ginjal
Sekresi aktif Penisilin G

Reabsorpsi aktif Asam askorbat

Perubahan pH urin Asam salisilat

Kejenuhan ikatan protein plasma Asam salisilat

Efek nefrotoksis pada dosis yang lebih tinggi Aminoglikosida

Efek diuretik Teofilin, alkohol

18/05/2018 70
 Penyebab
PENYEBAB OBAT
Eliminasi selain ginjal
Metabolisme kapasitas terbatas, penjenuhan enzim Fenitoin, teofillin, asam
atau keterbatasan ko-faktor salisilat, alkohol

Kejenuhan ekskresi bilier -

Induksi enzim Karbamazepin

Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi Asetaminofen

Kejenuhan ikatan protein plasma Fenilbutazon

Perubahan aliran darah hepatik Propanolol

Penghambat metabolit Diazepam

18/05/2018 71
• Obat-obatan yang menunjukan kinetika penejnuhan biasanya
menunjukan karakteristik berikut :
1. Eliminasi obat tidak mengikuti order kesatu, tetapi mengikuti
kinetika eliminasi nonlinier
2. Waktu paruh eliminasi > bila dosis dinaikan
3. AUC tidak sebanding dengan jumlah bat yang berada dalam
sistemik
4. Penjenuhan dipengaruhi oleh kompetisi antar obat
5. Komposisi metabolit suatu obat dpengaruhi oleh perubahan
dosis.

18/05/2018 72
 Proses Eliminasi Enzimatik Yang Dapat Jenuh

•   proses enzim nonlinier.

Suatu
• Laju eliminasi = =
• Vm = laju eliminasi maksimum
• Km = tetapan Michaelis
• Harga Km dan Vm bergantung pada sifat obat dan proses
enzimatik yang terlibat.

Reaksi orde nol

• =-
• A=-t

18/05/2018 73
 Contoh Soal
• Jika diketahui nilai Km= 0,1µg/ml dan Vmaks = 0,5 µg/ml
jam.
• Berapa lama waktu yang diperlukan untuk menurunkan
kadar obat dalam darah dari 20 µg/ml menjadi 12 µg/ml.
• Berapa lama waktu yang diperlukan untuk menurunkan
kadar obat dalam darah dari 0,05 µg/ml menjadi 0,005
µg/ml.

18/05/2018 74
•Cp  = c
Log Cp = Log C -
t = 2,3
K=

18/05/2018 75
18/05/2018 76
18/05/2018 77
• Penyebab dari farmakokinetik non linear dapat
disimpulkan yaitu :
– Sifat kimia dari obat
– Perubahan fisiologis tubuh
– Patofisiologis

18/05/2018 78
 Model Kompartemen 1 Injeksi IV Bolus

Jika Suatu injeksi IV bolus tunggal obat (Do), diberikan pada t=0,
konsentrasi Cp dalam plasma :

 𝐷𝑜 − 𝐷𝑡 𝐾𝑚 𝐷𝑜
=𝑉𝑚𝑎𝑘𝑠− 𝑙𝑛 9.5
𝑡 𝑡 𝐷𝑡

  )
9.6

18/05/2018 79
 Contoh Soal
• Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan farmakokinetika
kapasitas terbatas mempunyai Km=100 mg/ml, Vmaks=50
mg/jam.
• Jika 400 mg obat diberikan kepada seseorang pasien
melalui injeksi IV bolus, hitung waktu yang diperlukan
untuk eliminasi obat 50%. (5,39 jam)
• Jika dosis 320 mg obat diberikan melalui injeksi IV bolus,
hitung waktu yang diperlukan untuk eliminasi obat 50%.
(4,59 Jam)
• Jelaskan mengapa ada suatu perbedaan waktu ?

18/05/2018 80
 Contoh Soal
• Suatu obat dieliminasi dari tubuh dengan
farmakokinetika kapasitas terbatas mempunyai
Km=100mg/ml, Vmaks=50mg/jam.
• Jika 10 mg obat diberikan kepada seseorang pasien
melalui injeksi IV bolus, hitung waktu yang diperlukan
untuk eliminasi obat 50%. (1,49 jam)
• Jika dosis 5 mg obat diberikan melalui injeksi IV bolus,
hitung waktu yang diperlukan untuk eliminasi obat 50%.
(1,44 jam)
• Jelaskan mengapa ada suatu perbedaan waktu ?

18/05/2018 81
 Penjelasan :
Untuk eliminasi kapasitas terbatas,
• Waktu paruh eliminasi bergantung dosis karena proses
eliminasi obat jenuh sebagian. Oleh karena itu perubahan
dosis yang kecil akan menghasilkan perbedaan yang besar
dalam waktu yang diperlukan untuk eliminasi 50%. Parameter
Km dan Vmaks menentukan kapan dosis jenuh.

• Pada dosis 10 dan 5 mg jumlah obat dalam tubuh kecil dari

pada Km 100 mg. waktu yang diperlukan menurun kurang
lebih sama. Oleh karena itu jumlah obat dalam tubuh di
bawah penjenuhan proses eliminasi dan obat menurun pada
laju order ke satu.

18/05/2018 82
 Pengaruh Km dan Vm pada eliminasi Obat

K M 76 mg/L .

K M 38 mg/L

Dengan peningkatan Vm 100200, untuk Pada Vm yang sama peningkatan Km dari

menurunkan konsentrasi diperlukan waktu 38 mg menjadi 76 mg 
yang lebih singkat akan menaikkan waktu yang diperlukan
untuk eliminasi obat dari tubuh
18/05/2018 83
 Penentuan Km dan Vm pada
• Asumsi : Penderita
• Dianalogikan tubuh sebagai satu tabung, seperti pada kondisi
invitro  tubuh dianggap sebagai satu kompartemen tunggal
dengan obat terlarut didalamnya
• Laju metabolisme pada masing-masing individu tergantung :
• Cp, Km dan Vm individual

• Percobaan :
• Pasien diberikan dua dosis; diberikan pada waktu berbeda
sampai keadaan tunak (Css) tercapai.
• Asumsi : Pada Css laju metabolisme obat (V) dianggap sama
dengan laju masuknya R (dosis/hari)
• Dalam percobaan diperoleh data :
• R dan Css
18/05/2018 84
 Penentuan Km dan Vmaks pada Pasien
Cp
V
  𝑉𝑚𝑎𝑘𝑠 𝑥 𝐶𝑠𝑠
𝑅= 9.11
𝐾𝑚+𝐶𝑠𝑠

R= laju masukan obat (dosis/hari)

Css= konsentrasi tunak obat dalam tubuh
Dosis Ganda !!!

18/05/2018 85
Tentukan bagaimana mengatur ulang persamaan
9.11 menjadi persamaan-persamaan ini

R = dosis/hari (laju
pemberian dosis)

Css = Konsentrasi tunak

Km = tetapan michaelis
- menten

Plot grafik apa yang harus dibuat??

18/05/2018 86
 Contoh Soal
• Obat fenitoin diberikan kepada pasien dengan laju
pemberian dosis 150 mg/hari dan 300 mg/hari.
Konsentrasi tunak plasma berturut-turut didapat
8,6mg/L dan 25,1 mg/L. Hitung Km dan Vmaks dari
pasien ini. Berapakah dosis yang diperlukan untuk
mencapai suatu konsentrasi tunak 11,3 mg/L

18/05/2018 87
 R Css Css/R
150 8.6 0.057
Gambar : Css (y) versus Css/R (x) 300 25.1 0.084
Vmaks = Slop
Km = Intersep Y = 611x-26

Gambar : R (y) vs R/Css (X) R Css R/Css

Vmaks = Intersep 150 8.6 17.45
Km = Slop 300 25.1 11.95

Y = -27.324x + 626,57

18/05/2018 88
  
R1 =  𝐾𝑀 = 300 −150
150 300
=27.3 𝑚𝑔 / 𝐿
( )
8.6
−(
25.1
)

 
R2 =  
𝑅=
𝑉𝑚𝑎𝑘𝑠 𝑥 𝐶𝑠𝑠
𝐾𝑚+𝐶𝑠𝑠

 
Km =
 

Vmaks = 626 mg/hari

18/05/2018 89
 PENGATURAN
DOSIS GANDA

18/05/2018 90
 Pendahuluan
• Pemberian obat dosis ganda  memperpanjang aktivitas
terapetik
• Ex; Antibakteri, kardiotonika, antikonvulsan, dan
hormon
• Parameter untuk mengembangkan aturan dosis adalah ;
– Ukuran dosis obat
– Frekuensi pemberian obat (jarak waktu antar dosis)

18/05/2018 91
 Akumulasi Obat
• Parameter farmakokinetik  kurva kadar plasma vs
waktu (pemberian tunggal)

• Untuk menghitung pengaturan dosis ganda, perlu

menetapkan apakah dosis obat yang berikutnya
berpengaruh pada dosis sebelumnya.

• Prinsip superposisi menganggap bahwa dosis obat

sebelumnya tidak berpengaruh thd dosis berikutnya 
dasar anggapan : obat dieliminasi melalui kinetika order ke
satu dan farmakokinetika obat yang didapat setelah pemberian
suatu dosis tunggal tidak berubah setelah pemakaian dosis
ganda.
18/05/2018 92
 Grafik Over lay dlm pemberian berulang

18/05/2018 93
 Pengukuran Akumulasi Obat

R dipengaruhi oleh K dan jarak

waktu pemberian dosis

18/05/2018 94
 Akumulasi Obat
Cmin dan Cmax
harus berada pada
jendela terapi

Waktu yang
diperlukan
untuk
mencapai
tunak sama,

tetapi kadar
plasma
keadaan tunak
berubah.

18/05/2018 95
Kurva Atas : 6 jam sekali; Kurva bawah: 8 jam sekali
 Waktu Paruh Akumulasi

Untuk pemberian IV
Ka>>>K; sehingga persamaan diatas menjadi

Log 1 = 0  T1/2 akumulasi = T1/2 eliminasi

18/05/2018 96
 Injeksi Intravena Berulang

•• Jumlah
  obat maksimum dalam tubuh setelah injeksi intravena
sama dengan dosis obat.
• obat akan dieliminasi menurut kinetika order kesatu.
D=
jika sama dengan jarak waktu pemberian dosis (yakni, waktu
antara dosis pertama dan berikutnya), maka jumlah obat yang
tinggal dalam tubuh setelah beberapa jam dapat ditentukan
dengan :
D=

18/05/2018 97
•  
f = = ( Persamaan 1)
• f = Fraksi dosis yang tinggal dalam tubuh
• K = Tetapan eliminasi
• D = jumlah obat yang tinggal dalam tubuh
• = jarak pemberian dosis

18/05/2018 98
 Contoh soal
• Seorang penderita setiap 6 jam melalui injeksi IV berulang
menerima 1000 mg antibiotik yang mempunyai waktu paruh
eliminasi 3 jam. Dianggap obat mengikuti model 1
kompatemen dan Vd = 20L.
Tentukan jumlah obat maksimum dan minimum dalam tubuh,
dan tentukan konsentrasi maks dan minimum obat dalam
plasma.

18/05/2018 99
•K = 
K = ........
Jarak waktu, sama dengan 6 jam.
f=
f = .........

18/05/2018 100
Pada saat akhir dari jarak pemberian dosis (yakni, sebelum dosis berikutnya)
jumlah obat yang tinggal dalam tubuh adalah 25% jumlah obat yang ada dari
dosis sebelumnya, karena f= 0,25

Jika harga f diketahui, suatu tabel yang mengaitkan fraksi dosis dalam tubuh
sebelum dan sesudah injeksi IV cepat

Nomor Dosis JUMLAH OBAT DALAM TUBUH

Sebelum Dosis Setelah Dosis
1 0 1000
2 250 1250
3 312 1312
4 328 1328
5 332 1332
6 333 1333
∞ 333 1333

18/05/2018 101
•  - =
.................. - ................= .............
• dapat dihitung secara langsung :
=
= ............................
• =-
= ................................

18/05/2018 102
• Jumlah
  rata-rata obat dalam tubuh pada keadaan
tunak, D dapat diperoleh dengan persamaan sebagai
berikut (F adalah Fraksi Dosis terabsorpsi. Untuk
Injeksi IV harga F sama dengan 1,0) :
D = (persamaan 2)
D = (persamaan 3)

18/05/2018 103
 •• Untuk
  menentukan konsentrasi obat dalam tubuh setelah
pemberian dosis ganda, bagilah jumlah obat didalam tubuh
dengan volume dimana obat terlarut.
• Konsentrasi maksimum, minimum dan konsntrasi tunak obat
dalam plasma diperoleh melalui persamaan berikut :
 C= (Persamaan 4 )
 C= (Persamaan 5)
 C= (Persamaan 6)

18/05/2018 104
•• Untuk
  mengetahui konsentrasi obat dalam plasma pada setiap
waktu setelah pemberian n dosis obat. Untuk perhitungan
konsentrasi obat dalam plasma adalah :

• n = Setelah Dosis
• t = waktu setelah dosis ke n
• Pada keadaan tunak mendekati nol menjadi :

• C = konsentrasi tunak obat pada waktu t setelah pemberian dosis

18/05/2018 105
• Dengan
  soal yg sama seperti diatas tentukan
– Kadar obat dalam plasma Cp pada 3 jam
setelah dosis kedua
– Kadar tunak dalam plasma C pada 3 jam
setelah dosis terakhir

18/05/2018 106
 Pengaturan Dosis Oral Ganda

•   Untuk mencari harus diketahui dulu nilai .yaitu sebagai

1.
berikut =
= Log

Setelah diketahui nilai baru menghitung nilai , yaitu:

= (-)

2. Untuk mencari nilai yaitu :

= (-)

18/05/2018 107
•   Untuk mencari konsentrasi obat dalam plasma yaitu :
3.
=))]
4. Untuk Mencari nilai C pada keadaan tunak harus dicari dulu
nilai pada keadaan tunak, yaitu :

 
= Ln [)
baru nilai C sebagai berikut :

 
C = (p

18/05/2018 108
•   Untuk mencari C yaitu ;
5.

 
C = (

6. Untuk mendapatkan nilai C yaitu :

 
C =

18/05/2018 109
 Contoh Soal
• Seorang penderita pria dewasa (46 thn, 81 kg) diberi secara
oral 250 mg tetrasiklinHCl, setiap 8 jam selama 2 minggu. Dari
data pustaka, Tetrasiklin HCl kira-kira 75% berada dalam
sistemik, mempunyai Vd 1,5 L/kg, T1/2 eliminasi 10 jam, Ka
0,9/jam. Dari informasi diatas hitung ;
– Cmaks dan Cmin setelah dosis pertama
– Cp 4 jam setelah dosis ke tujuh
– Konsentrasi tunak maksimum dan minimum obat dalam
plasma
– Konsentrasi tunak rata-rata

18/05/2018 110
•  = Log
= 3,07 jam

• = (-)
= 1,28 mg/L

• =( - )
= 0,95 mg/L

18/05/2018 111
•
•  =) ) ]
= 2,86 mg/L
• Untuk mencari C yaitu;

• = Ln [)
= 2,05 jam

C = (

= 3,12 mg/L

18/05/2018 112
•• Untuk
  mencari C yaitu;

C = (

= 2,23 mg/L

• Untuk mencari nilai C

C =

= 2,76 mg/L

18/05/2018 113