FARMAKOKINETIKA

NON LINIER

BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
Medan
 Tujuan Mata Kuliah

- Memahami perbedaan kinetika linier (dose-

independent) dan non-linier (dose-dependent).
- Apa penyebab terjadi kinetika non linier ?
- Bagaimana karakteristik farmakokinetik berdasarkan
persamaan Michelis Menten?
- Menganalisis efek perubahan parameter
farmakokinetik pd saat steady state setelah
penghantaran obat secara single atau multiple dose.
Apa beda Farmakokinetik Linear
&
Farmakokinetika Non-Linear
???
 ?????????
• Linier kinetik =
Jika dosis meningkat, konsentrasi obat pada plasma
darah dan nilai AUC akan meningkat secara
proporsional.

• Tapi, Utk beberapa obat:

1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari
menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa
meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???
2.Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik
berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi
cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau
pengobatan jangka panjang.
• Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut
mixed order kinetics. Dikenal juga dengan nonlinear
kinetics atau dose dependent kinetics.
• Contoh: vitamin C, riboflavin
Perbedaan linier (dose-independent) dan non-
linier (dose-dependent kinetic)

DOSIS (mg) KADAR LINEAR (A) KADAR LINEAR- KADAR NON

(mcg/mL) NONLINEAR (B) LINEAR (C)
(mcg/mL) (mcg/mL)

100 25 25 25

200 50 50 75

300 75 100 150

400 100 200 300

500 125 400 500

• Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara
linier dan non linier
Farmakokinetik Linear Farmakokinetik
Non Linear
Parameter farmakokinetik Parameter farmakokinetik
tdk akan berubah dgn dapat berubah dgn
perubahan dosis perubahan dosis
(Tidak tergantung dosis / (Tergantung dosis / Dose
Dose independent kinetic) dependent kinetic)

Kinetika reaksi orde Disebut juga orde reaksi

pertama campuran,( mixed order
kinetics)
Sering juga disebut
Saturated kinetic
 Obat yg menunjukkan kinetika non-
linear akan menunjukkan karakteristik:

1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama –

eliminasinya tdk linear.

2. Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan

dosis.

Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena

kejenuhan sistem enzim,

tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn

terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi
pada hati seperti pada carbamazepine.
3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn
peningkatan dosis yg diberikan secara single dose.
4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak
proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan
dosis berganda.

5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn

perubahan dosis.
 Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear

• Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan

kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada
konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses :
 Absorpsi
 Distribusi
 Metabolisme
 Eliminasi
 1. Kejenuhan pada proses absorbsi

• Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran

mengalami kejenuhan.
• cth:
absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan
dosis.
-Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg
peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan
hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland &
Tozer, 1995)
 Contoh obat yg menunjukkan
kinetika non-linear
Penyebab Obat

Absorpsi Saluran pencernaan

1. Saturasi Transporter Amoksisilin,gabapentin,ribofla
vin, sefatrizin
2 Metabolisme Usus Nikardipin, Propranolol,
salisilamid
3. Kelarutan rendah pada Chorothiazide, griseofulvin.
dosis besar
 2. Pada proses distribusi
Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi
perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd
plasma.

Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma

K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti
albumin
P : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)
 Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan
pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun
dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total
peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang
proporsional dgn peningkatan dosis.
 Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat
steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat
proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat
akan meningkat tdk proporsional.
 Distribution

Penjenuhan dgn ikatan Phenylbutazone, lidocaine,

protein plasma salicylic acid, ceftriaxone,
diazoxide, phenytoin,
warfarin, disopyramide
Penjenuhan transport ke Methotrexate (obat cancer)
dalam atau keluar jaringan
• Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik
(tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati
senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat),
Sehingga fraksi obat bebas makin besar.
 Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan
patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008)
Perubahan Albumin Alfa Acid Lipoprotein
Glikoprotein
Berkurang Usia (bayi, Manula) Janin Hipertiroid
AIDS Sirosis hepatik Luka
Luka bakar Kontrasepsi oral trauma
Sirosis hepatik
Lepra
Kehamilan
Gagal ginjal
Pembedahan
trauma
Meningkat Tumor tidak ganas Usia lanjut Diabetes
Olah raga Inflamasi
schizoprenia Luka
Stres
Trauma
Leukemia
Stroke
3. KEJENUHAN PADA PROSES METABOLISME

• Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan

dosis akan menyebabkan penjenuhan dlm metabolime oleh
enzim, sehingga menurunkan klirens.

 Konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara

tdk proporsional dengan dosis yg diberikan.

Contoh : alprenolol
Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten.
Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum
metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,
BERDASAR GAMBAR:

 [ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obat

Jika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara
proporsional.
 tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding
laju metabolisme menjadi tidak proporsional.
 saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga
peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju
metabolisme. (V maks telah tercapai)
• Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika
Michaelis-Menten

Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h)

Km : Kostanta Michaelis-Menten
C : Konsentrasi obat
 C p >> K m Cp=Km C p << K m

• terjadi kejenuhan •Laju eliminasi= •Laju eliminasi

pada enzim setengah dari laju menjadi : Orde reaksi
•Nilai K M dapat maksimumnya pertama
diabaikan.
•Laju eliminasi
konstan • -dc/dt = Vmax/2
 Metabolisme
Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid,
theophylline

keterbatasan enzim Acetaminophen, alkohol

Induksi enzim Carbamazepine
Perubahan tekanan darah ke Propranolol, verapamil
hati
Penghambatan metabolit Diazepam
1. Fenitoin
Menunjukkan terjadinya penjenuhan pada konsentrasi
terapetik range (10 mg-20 mg/L). Shg peningkatan sedikit
dosis akan meningkatkan konsentrasi saat steady state.
Contoh:
Km ; 5 mg/L, dan V maks 450 mg/hari.
Konsentrasi steady state pd dosis 300, 360 dan 400 mg/hari
akan menjadi 10- 20 mg/hari.

Karena klirens menurun, shg waktu paruh akan meningkat

dari 12 jam pd [ ] rendah menjadi 1 minggu / lebih pd [ ]
tinggi.
 Hubungan V maks, Km dgn enzim

1. Nilai V maks bergantung pada jumlah enzim yg

terlibat dlm proses metabolisme. Induksi enzim
akan meningkatkan jumlah ketersediaan enzim
sehingga akan meningkatkan V maks.

Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat utk

bereaksi dgn enzim shg tdk mempengaruhi nilai
Km.
 V maks berubah

Induksi enzim menyebabkan peningkatan Vmaks tanpa mempengaruhi km

2. Adanya inhibitor kompetitif thdp enzim
menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih
lambat shg peningkatan [ ] obat akan mempengaruhi
nilai Km tapi tanpa mempengaruhi nilai V maks.

• Km merupakan karakteristik bagaimana enzim

berinteraksi dgn obat & tdk tergantung pd
konsentrasi enzim.
 V maks tetap

Inhibisi kompetitif thdp enzim akan meningkatkan Km tanpa mempengaruhi V maks

4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal

Renal Klirens = filtrasi + sekresi – reabsorpi

Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat

filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan
menimbulkan efek kinetika non linear.
 Eliminasi pada renal

Active secretion Mezlocillin, para-

aminohippuric acid

Tubular reabsorption Riboflavin, ascorbic acid,

cephapirin

Change in urine pH Salicylic acid,

dextroamphetamine
 Penentuan parameter
farmakokinetik berdasarkan
kinetika Non-linear
1. Klirens total

Cl total = V maks / Km + Cp

Klirens total sangat dipengaruhi [ ] obat, jika [ ] obat

meningkat, klirens total akan menurun.
2. Waktu paruh

Waktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi. Peningkatan

konsentrasi akan memperlama waktu paruh
Penentuan nilai K M and
V max
 Jumlah C V (M/mL 1/v 1/c
sampel (M/mL) per min)
1 1 0.500 2.000 1.000
C ( (mL/
V
1/V
1/C (mL per min/

2 6 1.636 0.611 0.166

3 11 2.062 0.484 0.090
4 16 2.285 0.437 0.062
5 21 2.423 0.412 0.047
6 26 2.516 0.397 0.038
7 31 2.583 0.337 0.032
8 36 2.504 0.379 0.027
9 41 2.673 0.373 0.024
10 46 2.705 0.369 0.021
 1) Lineweaver–Burke plot:

• y-intercept =1/V max

the slope = K M/V max.

Kerugian:
Titik2 terlalu menumpuk.
 2) Plot of C /v versus C

• Didapat garis lurus

• slope = 1/V max
• Intercept = K M/V max
 3) Plot of v Vs v/C

• slope = –K M

• intercept = V max
 4) BERDASARKAN DIRECT LINIER PLOT/
PLOT LINIER LANGSUNG

Saat steady state

• Laju metabolisme obat (v) = laju obat
yg diberikan R (dose/hari).
 Plot R versus C SS

1. Tandai pada poin Mark points

for R of 300 mg/day dan C SS of
25.1 mg/L seperti di gambar.
Tarik menjadi garis lurus.
2. Tandai pd point utk R pada 150
mg/hari dan C SS = 8.6 mg/L
seperti gambar. Hubungkan
menjadi garis lurus.
3. Titik perpotongan kedua titik
disebut point A.
4. Dari titik A, dibaca nilai Vmax
pada bagian y axis dan K M pada
x axis.
Contoh:

• Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dgn berat 75 kg

diberikan 200 mg fenitoin setiap hari. Karena rata2 konsentrasi
fenitoin hanya 6mg/L, dosis ditingkatkan menjadi 350 mg/hari dan
konsentrasi rata2 saat steady state adalah 21mg/L. (jika Vd = 0.75
L/kg dan F = 1), tentukan:
• Dengan direct linear plot, tentukan V maks dan Km ?
• Hitung dosis yg diperlukan utk mencapai [ ] steady state 15 mg/L
• Hitunglah waktu paruh saat steady state ketika pasien diberikan
dosis 350 mg/ hari
• karena kejang kurang terkontrol, fenobarbital ditambahkan. Setelah
beberapa minggu, [ ] plasma fenitoin menjadi 14 mg/L ketika
diberikan fenitoin 360 mg/hari. Kenapa terjadi pengurangan [ ]
fenitoin?
Penentuan V maks dan km berdasarkan direct linear plot
1. Dari gambar diatas,
v maks = 500 mg/hari
km = 9 mg/L
2. Dosis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara:
- Berdasarkan grafik = 315 mg/hari
- secara perhitungan =
R = Vmaks. Css / Km + Css
= 500 mg/hari . 15 mg/L / 9 mg/L + 15 mg/L
= 312.5 mg/ hari
3. Saat dosis 350 mg/hari, [ ] plasma = 21 mg/l

4. Fenobarbital bersifat penginduksi enzim sehingga dapat

meningkatkan laju metabolisme fenitoin, shg V maks
meningkat, & [ ] saat steady state akan menurun.
 5) METODE LANGSUNG
• Digunakan jika ada 2 dosis

• Kombinasi 2 persamaan:

C 1 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 1,

C 2 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 2,
R 1 = laju dosis pertama,
R 2 = laju dosis kedua.
 6. METODE TRANSFORMASI LINEAR

Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn dosis
yg diberikan (R),

LAJU METABOLISME (V) = LAJU DOSIS YG DIBERIKAN R

(DOSIS/HARI)

Sehingga:

V=
• Karena dianggap linear, maka :

• Jika Km dan dosis yg diberikan diketahui, Css dapat

ditentukan dgn persamaan:
Contoh:
Konsentrasi fenitoin saat steady state pada pemberian 300 mg
obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis
ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css’ didapatkan setelah 35
hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada
pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1.
Jawab:
1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis

R, mg/hari Css,mg/L R/Css, mg/L

300 7.9 38

450 30 15
2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu
tentukan nilai intersep dan nilai slope
 Menentukan R dan Css dari parameter MM
• Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika diketahui
konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?
• Jawab
• Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan,
mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari, maka Css:

Sehingga:
 Menentukan waktu mencapai steady state

Waktu untuk mencapai 90% saat steady state untuk obat yg

mengikuti persamaan MM yaitu:

Maka, waktu yg dibutuhkan untuk mencapai 90% fenitoin yg

diberikan dosis 400 mg/ hari adalah
Drug Elimination by Capacity-Limited
Pharmacokinetics: One-Compartment
Model, IV Bolus Injection
• Untuk pemberian secara IV bolus, waktu yang diperlukan
sehingga obat tereliminasi ialah:

• Do = Dosis awal yg diberikan

• Dt = Dosis akhir yg diinginkan
Contoh 2:
Suatu obat dieliminasikan berdasarkan farmakokinetik dgn
kapasitas terbatas dgn Km 100 mg/L dan V maks 50 mg/jam.
Tentukan waktu dimana obat sdh 50% tereliminasi, jika???
a. Dosis 400 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus
injection
b. Dosis 320 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus
injection
 Untuk dosis 400 mg

jam

Untuk dosis 320 mg

jam

Sedikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan waktu yg besar

untuk tereliminasi menjadi 50%, hal ini krn telah terjadi proses
penjenuhan
 Untuk dosis 10 mg

jam

Untuk dosis 5 mg

jam

• Jumlah obat dlm tubuh masih tdk terpengaruh

proses saturasi sehingga proses eliminasi mengikuti
kinetika reaksi orde 1.
References
• Rowlan & Tozer TN (1995) Clinical
Pharmacokinetics : Concept and application,
3rd Ed, Lippicott William & Wilkins,
Philadelphia.
Soal 2. Data efek konsentrasi obat pada laju eliminasi obat
Konsentrasi Obat Laju eliminasi Laju eliminasi/
(ug/mL) (ug/mL per jam) konsentrasi (hr-1 )
0.4 0.400 1.000
0.8 0.444 0.556
1.2 0.462 0.385
1.6 0.472 0.294
2.0 0.476 0.238
2.4 0.480 0.200
2.8 0.483 0.172
3.2 0.485 0.152
10 0.495 0.0495
10.4 0.495 0.0476
10.8 0.495 0.0459
11.2 0.495 0.0442
11.6 0.496 0.0427
Dik: km = 0.1 ug/mL, V maks= 0.5 ug/mL per jam
• Soal 1
Menggunakan data pada tabel, tentukan waktu yang
dibutuhkan sehingga konsentrasi obat dalam plasma turun
dari 20 menjadi 12 ug/mL ?
Konsentrasi Obat Laju eliminasi Laju eliminasi/
(ug/mL) (ug/mL per jam) konsentrasi (hr-1 )
0.4 0.400 1.000
0.8 0.444 0.556
1.2 0.462 0.385
1.6 0.472 0.294
2.0 0.476 0.238
2.4 0.480 0.200
2.8 0.483 0.172
3.2 0.485 0.152
10 0.495 0.0495
10.4 0.495 0.0476
10.8 0.495 0.0459
11.2 0.495 0.0442
11.6 0.496 0.0427

Terjadi saturasi
• Jawab:
karena 12 ug/mL sudah diatas level terjadi
saturasi, sehingga waktu yang diperlukan
adalah:
20 – 12 µg = 16 jam
0,5 µg/ jam
1. Seorang pasien laki2 berusia 28 thn (78 kg), mendapatkan
pengobatan fenitoin utk mengatasi kejangnya. Ketika diberikan
dosis 250 mg perhari, didapati [ ] saat steady state 7.2 mg/L.
karena masih di bawah range dosis terapi, dosis ditingkatkan
menjadi 450 mg sehingga Css = 30 mg/L. (Jika F = 1, dan volume
distribusi fenitoin 50 L , Vmaks = 590 mg/hari dan Km = 9,8
mg/L).
Tentukan:
a. Hitunglah waktu paruh fenitoin saat steady state ketika
diberikan fenitoin 450 mg/ hari.
b. Berapa [ ] saat steady state yg dicapai ketika diberikan dosis
300 mg/ hari?
c. Berapa dosis obat yg diberikan utk mencapai [ ] plasma saat
steady state 20 mg/L
• t ½ = 0.693.Vd / V maks ( Km + Cp)
= 0.693 . 50 L / 590 mg/hari (9.8 + 30)
= 34.65 / 590 (39.8)
= 2.33 hari

Waktu paruh obat pada dosis 450 mg/hari

adalah 2.33 hari
Konsentrasi saat steady state pada pemberian obat
dosis 300 mg/hari

C ss = 9.8 . 300 / 590 – 300

= 2940 / 290
= 10.14 mg/L

Sehingga dengan dosis 300mg/hari , konsentrasi

obatnya menjadi 10.14 mg/L.
• Dosis yang direkomendasikan sehingga konsentrasi
plasma menjadi 20 mg/L:
R = V = Vmaks . C / km + C
= 590 mg/ hari . 20 mg/L / 9.8 mg/L + 20 mg/L
= 11800 / 29.8
= 395.97 mg/hari
 Soal
• Seorang pasien, 70 kg, 39 thn, menerima pengobatan fenitoin utk
mengobati kejangnya. Keika mengkonsumsi dosis harian sebesar
350 mg/hari, konsentrasi steady statenya 4,6 mg/L. karena masih
dibawah range terapi, dosis ditingkatkan menjadi 600 mg/hari
dan konsentrasi saat steady state menjadi 18 mg/L. Jika
bioavaibilitas oral fenitoin 100% dan Vd 0,7 L/kg.
• Tentukan nilai V maks dan Km dari pasien.
• Walaupun dalam range terapi, namun kejang masih belum
terkontrol. Kombinasi fenobarbital ditambahkan, karena
fenobarbital dapat menginduksi enzim sehingga konsentrasi
fenitoin menjadi 15 mg/L. hitunglah nilai parameter
farmakokinetik baru untuk pengurangan konsentrasi fenitoin
dalam plasma (Vm dan Km)
• Rekomendasikan berapa dosis yang diperlukan untuk
mendapatkan konsentrasi saat steady state 20 mg/L.
 = 5.8 mg/L

R1 = Vmaks . C 1/ Km + C1
Vmaks = R1 (Km +C1) / C1
= 350 (5.8 + 4.6) / 4.6
= 791.30 mg/hari
b. Karena terdapat penginduksi, sehingga terjadi
perubahan nilai V maks, tetapi nilai km akan tetap
Km = 5.8 mg/L…
MAKA nilai Vmaks menjadi=
R3 = Vmaks . C3 / km + C3
V maks = R3 (km + C3) / C3
= 600 mg/hari (5.8 mg/L + 15 mg/L) / 15 mg/L
= 832 mg/hari
• Dosis yang direkomendasikan sehingga
konsentrasi plasma menjadi 20 mg/L:
• R = V = Vmaks . C / km + C
= 832 mg/ hari . 20 mg/L / 5.8 mg/L + 20 mg/L
= 16640 / 25.8
= 644.96 mg/hari
 quiz
1. Bagaimana pengaruh terhadap absorpsi
(penyerapan suatu obat) :
a. Ukuran partikel
b. waktu tinggal obat dalam lambung
c. tegangan permukaan
2. Bagaimana pengaruh kejenuhan pada proses
distribusi dan eksresi terhadap konsentrasi
obat dalam plasma ?
3. . . . . . . . .?